引用本文： 曹建偉, 耿明飛, 朱東山, 黃曉宇, 周福有, 胡崇明, 李劍, 付東宏. 納米碳混懸液在食管癌根治術中的應用. 華西醫學, 2014, 29(12): 2291-2293. doi: 10.7507/1002-0179.20140693 復制
食管癌發病率在所有腫瘤中位于第5位，而致死率卻位列第4位，其中淋巴結轉移是影響治療效果的重要因素。據報道，食管癌根治切除術患者中，伴淋巴結轉移者可高達44.5%，而實際淋巴結轉移率應高于此[1]。鑒于此，手術中規范、系統地清掃淋巴結對食管癌分期、判斷預后、指導術后治療等顯得尤為重要。以往認為轉移淋巴結直徑多＞1 cm，但實際微小淋巴結（直徑＜5 mm）轉移率同樣很高[2]，且肉眼難以辨認。為提高淋巴結清除率，我們在術中應用納米碳混懸液注射到腫瘤周圍，標記食管周圍淋巴結，尤其是微小淋巴結，提高淋巴結清掃率。本研究通過對比分析80例患者手術資料，以探討納米碳混懸液標記的實際應用價值。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2012年7月－2013年5月在我科行食管癌手術患者80例，所有患者均接受左側開胸＋左頸部切口的食管癌根治術。采用隨機數表法隨機分為納米碳組和對照組，每組各40例。納米碳組男29例，女11例；年齡（59.00 ± 11.46）歲，其中＞70歲者9例；病理分期Ⅰ期3例，Ⅱ期24例，Ⅲ期13例；病灶位于胸上段5例，胸中段25例，胸下段10例。對照組男27例，女13例；年齡（62.07 ± 15.56）歲，其中＞70歲者8例；病理分期Ⅰ期4例，Ⅱ期20例，Ⅲ期16例；病變部位位于胸上段4例，胸中段23例，胸下段13例。兩組患者性別、年齡、病理分期及病變部位等術前資料差異均無統計學意義（P＞0.05）。
1.2 操作方法
開胸暴露病灶后，在距癌灶周圍0.5～1.0 cm處選擇4～5點，用頭皮針穿刺，在肌層下潛行一段距離后推注納米碳混懸液，每點注射0.15～0.25 mL，推注速度宜慢，注藥后紗布輕壓穿刺點防止藥物外漏，數分鐘后待引流區域淋巴結黑染后，再行根治性切除術，常規清掃各站淋巴結，而對照組不應用納米碳混懸液，僅行常規食管癌根治術。
1.3 記錄淋巴結及術后臨床資料
逐個記錄切除淋巴結部位，標記黑染淋巴結及未黑染淋巴結數目，病理檢驗所有淋巴結轉移情況，記錄術后并發癥等臨床資料。
1.4 統計學方法
用SPSS 17.0軟件行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 淋巴結清除數量
納米碳組共清除淋巴結715枚，平均每例清除（17.9 ± 5.8）枚，黑染淋巴結370枚，黑染率51.7%。對照組共清除淋巴結563枚，平均每例清除（14.1 ± 5.3）枚。納米碳組淋巴結清除數明顯高于對照組（t=3.041，P=0.003）。
2.2 轉移淋巴結比例
納米碳組共清除轉移淋巴結65枚，淋巴結轉移率為9.1%，其中黑染的轉移淋巴結48枚，占轉移淋巴結的73.8%（48/65），黑染淋巴結轉移率為13.0%（48/370）；對照組共清除轉移淋巴結為41個，淋巴結轉移率為7.3%。兩組總的淋巴結轉移率差異無統計學意義（χ2=1.354，P=0.262），但納米碳組黑染淋巴結轉移率明顯高于對照組淋巴結轉移率（χ2=8.379，P=0.004）。
2.3 微小淋巴結情況
納米碳組共清除直徑＜5 mm轉移淋巴結12枚，占轉移淋巴結總數的18.5%，其中黑染淋巴結9枚；對照組共清除直徑＜5 mm轉移淋巴結2枚，占轉移淋巴結總數的4.9%，納米碳組轉移微小淋巴結占轉移淋巴結總數的比例明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.047，P=0.044）。
2.4 兩組術后并發癥情況
兩組術后均無患者死亡。納米碳組共4例患者發生并發癥，其中切口感染/液化2例，吻合口瘺1例，肺部感染1例；對照組共4例患者發生發癥，發生切口感染/液化1例，出血1例，吻合口瘺1例，肺部感染1例。兩組患者并發癥發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。
3 討論
淋巴結轉移是影響食管癌患者遠期生存率的重要因素，胸內食管鱗癌最常見淋巴轉移部位是食管旁、胃周圍，其次為喉返神經旁、胸內氣管旁淋巴結，因此將原發灶和存在癌轉移區域的淋巴結完全切除是外科治療惡性腫瘤獲得更好預后的常用方法。標準的頸、胸、腹三野清掃雖可提高遠期生存率，降低局部淋巴轉移率，但手術時間長、創傷大，且術后并發癥發生率偏高，對于一些微小淋巴結轉移往往也無濟于事。很多研究顯示淋巴示蹤劑的應用可提高陽性淋巴結檢出率從而提高轉移淋巴結的切除率，避免遺漏微小淋巴結，并可避免一些無謂的過度清掃，且對提高術后病理分期準確率具有重要意義[3-5]。
納米碳混懸液是第3代淋巴結示蹤劑，具有高度的淋巴趨向性，且不進入血管，可將區域淋巴結黑染，便于術中區分，是目前較為理想的淋巴結示蹤劑。很多研究均顯示納米碳混懸液對機體是無害的。Van Tongeren等[6]通過對小鼠的動物實驗發現，納米碳的原料碳黑無致突變性及致癌性。Magrez等[7]實驗顯示活性碳對動物的中樞神經系統、心血管系統及呼吸系統無明顯影響。Ito等[8]認為納米碳材料對淋巴組織有較高的趨向性，且幾乎不會進入血液循環或誘發全身過敏反應。本研究顯示兩組術后并發癥無明顯差別，也說明了納米碳混懸液的短期安全性，但其長期安全性有待進一步隨訪研究。
食管癌診療規范建議淋巴結清掃數目＞12枚[9]，本研究結果顯示：① 納米碳組平均每例患者清掃淋巴結數目為17.9枚，明顯高于對照組，說明納米碳可以示蹤淋巴結，提高淋巴結清除率。② 納米碳組微小淋巴結檢出數目明顯高于對照組，微小淋巴結占轉移淋巴結總數的18.5%。Rodriquez-Bigas等[2]通過研究發現，轉移的淋巴結大部分為直徑＜5 mm的小淋巴結。納米碳在結直腸癌根治術中的研究也表明微小淋巴結的重要性[5-8, 10]。以往很多醫生認為微小淋巴結意義不大，此次研究結果顯示出了微小淋巴結清掃的重要性。但由于微小淋巴結在病理科容易被漏檢，因此其實際數量應該更多。③ 黑染淋巴結轉移率高于總轉移率，分析考慮可能是納米碳應用于腫瘤局部，而淋巴結的轉移往往局部的轉移率高于遠處的轉移率，李佰營等[11]的研究也充分證實了這一點。上述研究結果顯示納米碳混懸液可以通過淋巴示蹤提高淋巴結清除率，進而使病理分期更加準確，從而指導術后輔助治療。但食管癌所涉及淋巴結范圍較廣，距離較遠的淋巴結無法示蹤，因此注射方法是否需要食管上、中、下多部位應用有待于進一步研究。
納米碳混懸液操作簡單，淋巴結黑染迅速，對手術時間無明顯影響。通過快速、準確地定位淋巴結，提高了淋巴結清除率，為臨床提供更準確的病理分期，為以后的治療奠定了良好的基礎，在食管癌的手術治療中有一定的應用價值。
食管癌發病率在所有腫瘤中位于第5位，而致死率卻位列第4位，其中淋巴結轉移是影響治療效果的重要因素。據報道，食管癌根治切除術患者中，伴淋巴結轉移者可高達44.5%，而實際淋巴結轉移率應高于此[1]。鑒于此，手術中規范、系統地清掃淋巴結對食管癌分期、判斷預后、指導術后治療等顯得尤為重要。以往認為轉移淋巴結直徑多＞1 cm，但實際微小淋巴結（直徑＜5 mm）轉移率同樣很高[2]，且肉眼難以辨認。為提高淋巴結清除率，我們在術中應用納米碳混懸液注射到腫瘤周圍，標記食管周圍淋巴結，尤其是微小淋巴結，提高淋巴結清掃率。本研究通過對比分析80例患者手術資料，以探討納米碳混懸液標記的實際應用價值。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2012年7月－2013年5月在我科行食管癌手術患者80例，所有患者均接受左側開胸＋左頸部切口的食管癌根治術。采用隨機數表法隨機分為納米碳組和對照組，每組各40例。納米碳組男29例，女11例；年齡（59.00 ± 11.46）歲，其中＞70歲者9例；病理分期Ⅰ期3例，Ⅱ期24例，Ⅲ期13例；病灶位于胸上段5例，胸中段25例，胸下段10例。對照組男27例，女13例；年齡（62.07 ± 15.56）歲，其中＞70歲者8例；病理分期Ⅰ期4例，Ⅱ期20例，Ⅲ期16例；病變部位位于胸上段4例，胸中段23例，胸下段13例。兩組患者性別、年齡、病理分期及病變部位等術前資料差異均無統計學意義（P＞0.05）。
1.2 操作方法
開胸暴露病灶后，在距癌灶周圍0.5～1.0 cm處選擇4～5點，用頭皮針穿刺，在肌層下潛行一段距離后推注納米碳混懸液，每點注射0.15～0.25 mL，推注速度宜慢，注藥后紗布輕壓穿刺點防止藥物外漏，數分鐘后待引流區域淋巴結黑染后，再行根治性切除術，常規清掃各站淋巴結，而對照組不應用納米碳混懸液，僅行常規食管癌根治術。
1.3 記錄淋巴結及術后臨床資料
逐個記錄切除淋巴結部位，標記黑染淋巴結及未黑染淋巴結數目，病理檢驗所有淋巴結轉移情況，記錄術后并發癥等臨床資料。
1.4 統計學方法
用SPSS 17.0軟件行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 淋巴結清除數量
納米碳組共清除淋巴結715枚，平均每例清除（17.9 ± 5.8）枚，黑染淋巴結370枚，黑染率51.7%。對照組共清除淋巴結563枚，平均每例清除（14.1 ± 5.3）枚。納米碳組淋巴結清除數明顯高于對照組（t=3.041，P=0.003）。
2.2 轉移淋巴結比例
納米碳組共清除轉移淋巴結65枚，淋巴結轉移率為9.1%，其中黑染的轉移淋巴結48枚，占轉移淋巴結的73.8%（48/65），黑染淋巴結轉移率為13.0%（48/370）；對照組共清除轉移淋巴結為41個，淋巴結轉移率為7.3%。兩組總的淋巴結轉移率差異無統計學意義（χ2=1.354，P=0.262），但納米碳組黑染淋巴結轉移率明顯高于對照組淋巴結轉移率（χ2=8.379，P=0.004）。
2.3 微小淋巴結情況
納米碳組共清除直徑＜5 mm轉移淋巴結12枚，占轉移淋巴結總數的18.5%，其中黑染淋巴結9枚；對照組共清除直徑＜5 mm轉移淋巴結2枚，占轉移淋巴結總數的4.9%，納米碳組轉移微小淋巴結占轉移淋巴結總數的比例明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.047，P=0.044）。
2.4 兩組術后并發癥情況
兩組術后均無患者死亡。納米碳組共4例患者發生并發癥，其中切口感染/液化2例，吻合口瘺1例，肺部感染1例；對照組共4例患者發生發癥，發生切口感染/液化1例，出血1例，吻合口瘺1例，肺部感染1例。兩組患者并發癥發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。
3 討論
淋巴結轉移是影響食管癌患者遠期生存率的重要因素，胸內食管鱗癌最常見淋巴轉移部位是食管旁、胃周圍，其次為喉返神經旁、胸內氣管旁淋巴結，因此將原發灶和存在癌轉移區域的淋巴結完全切除是外科治療惡性腫瘤獲得更好預后的常用方法。標準的頸、胸、腹三野清掃雖可提高遠期生存率，降低局部淋巴轉移率，但手術時間長、創傷大，且術后并發癥發生率偏高，對于一些微小淋巴結轉移往往也無濟于事。很多研究顯示淋巴示蹤劑的應用可提高陽性淋巴結檢出率從而提高轉移淋巴結的切除率，避免遺漏微小淋巴結，并可避免一些無謂的過度清掃，且對提高術后病理分期準確率具有重要意義[3-5]。
納米碳混懸液是第3代淋巴結示蹤劑，具有高度的淋巴趨向性，且不進入血管，可將區域淋巴結黑染，便于術中區分，是目前較為理想的淋巴結示蹤劑。很多研究均顯示納米碳混懸液對機體是無害的。Van Tongeren等[6]通過對小鼠的動物實驗發現，納米碳的原料碳黑無致突變性及致癌性。Magrez等[7]實驗顯示活性碳對動物的中樞神經系統、心血管系統及呼吸系統無明顯影響。Ito等[8]認為納米碳材料對淋巴組織有較高的趨向性，且幾乎不會進入血液循環或誘發全身過敏反應。本研究顯示兩組術后并發癥無明顯差別，也說明了納米碳混懸液的短期安全性，但其長期安全性有待進一步隨訪研究。
食管癌診療規范建議淋巴結清掃數目＞12枚[9]，本研究結果顯示：① 納米碳組平均每例患者清掃淋巴結數目為17.9枚，明顯高于對照組，說明納米碳可以示蹤淋巴結，提高淋巴結清除率。② 納米碳組微小淋巴結檢出數目明顯高于對照組，微小淋巴結占轉移淋巴結總數的18.5%。Rodriquez-Bigas等[2]通過研究發現，轉移的淋巴結大部分為直徑＜5 mm的小淋巴結。納米碳在結直腸癌根治術中的研究也表明微小淋巴結的重要性[5-8, 10]。以往很多醫生認為微小淋巴結意義不大，此次研究結果顯示出了微小淋巴結清掃的重要性。但由于微小淋巴結在病理科容易被漏檢，因此其實際數量應該更多。③ 黑染淋巴結轉移率高于總轉移率，分析考慮可能是納米碳應用于腫瘤局部，而淋巴結的轉移往往局部的轉移率高于遠處的轉移率，李佰營等[11]的研究也充分證實了這一點。上述研究結果顯示納米碳混懸液可以通過淋巴示蹤提高淋巴結清除率，進而使病理分期更加準確，從而指導術后輔助治療。但食管癌所涉及淋巴結范圍較廣，距離較遠的淋巴結無法示蹤，因此注射方法是否需要食管上、中、下多部位應用有待于進一步研究。
納米碳混懸液操作簡單，淋巴結黑染迅速，對手術時間無明顯影響。通過快速、準確地定位淋巴結，提高了淋巴結清除率，為臨床提供更準確的病理分期，為以后的治療奠定了良好的基礎，在食管癌的手術治療中有一定的應用價值。