引用本文： 繩百龍, 張曉華. 英夫利昔單抗治療難治性潰瘍性結腸炎療效觀察. 華西醫學, 2014, 29(12): 2283-2285. doi: 10.7507/1002-0179.20140690 復制
潰瘍性結腸炎是一種病因尚不十分清楚的直腸和結腸慢性非特異性炎癥性疾病。病變主要限于大腸黏膜與黏膜下層。臨床表現為腹瀉、黏液膿血便、腹痛。病情輕重不等，多呈反復發作的慢性病程[1]。在潰瘍性結腸炎的內科治療中，應用氨基水楊酸制劑、糖皮質激素是常用的方法，但在臨床實踐中發現大約16%～34%的患者存在激素抵抗[2]，一旦上述治療措施無效或效果不佳或糖皮質激素依賴，往往求助于免疫抑制劑或手術治療。英夫利昔單抗作為促炎性細胞因子的拮抗劑被用于類風濕關節炎、對傳統治療無效的克羅恩病等，后加州大學圣迭戈分校的胃腸病學家把英夫利昔單抗用于重度急性激素難治性潰瘍性結腸炎的治療，且證實其效果確切。本研究選取了我院2010年2月－2012年5月收治的難治性潰瘍性結腸炎患者70例，其中35例采用英夫利昔單抗治療，取得滿意效果，現將結果報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2010年2月－2012年5月我院消化內科收治的70例潰瘍性結腸炎患者，其診斷均符合《對我國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見》（2007年，濟南）的診斷標準[3]，均經氨基水楊酸制劑、糖皮質激素治療無效或效果不佳或糖皮質激素依賴。排除標準：① 妊娠或哺乳期婦女；② 有嚴重心、肝、肺、腎疾病；③ 過去使用過硫唑嘌呤、英夫利昔單抗治療的患者；④ 對硫唑嘌呤、英夫利昔單抗過敏的患者；⑤ 其他部位感染的患者，粒細胞減少的患者。將患者隨機分為治療組與對照組，每組各35例。治療組男18例，女17例；年齡20～50歲，平均29.4歲；平均病程3.5年；直腸炎12例，左半結腸炎18例，全結腸炎5例。對照組男19例，女16例；年齡20～50歲，平均28.7歲；平均病程3.4年；直腸炎10例，左半結腸炎19例，全結腸炎6例。治療組與對照組均無失訪病例、均完成整個治療過程。兩組患者在性別、年齡、病情及病程方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究治療方案經醫院倫理委員會批準，所有入選者對研究方案知情同意。
1.2 治療方法
兩組均給予常規治療，即復方谷氨酰胺0.6 g、3次/d口服，雙歧桿菌三聯活菌（商品名：培菲康）2粒、3次/d口服，潑尼松1 mg/（kg·d）、1次/d口服等治療。對照組在常規治療基礎上給予硫唑嘌呤，按照1.5～2.0 mg/（kg·d）的標準1次/d口服[4]；治療組在常規治療基礎上給予英夫利昔單抗（商品名：類克），以5 mg/（kg·d）加入生理鹽水100 mL于2 h內滴完，于治療起始、第2周、第6周應用，隨后每隔8周給予相同劑量以維持緩解[5]，療程為1年。所有患者治療過程中定時監測病情和藥物不良反應。
1.3 效果觀察
治療前及治療期間每周檢查紅細胞沉降率、C反應蛋白、肝功能（白蛋白），并監測患者體溫變化；同時注意患者腹痛、大便顏色與性狀、大便次數等變化；每月復查1次結腸鏡以觀察腸黏膜變化情況。療效判斷：臨床緩解：指患者臨床癥狀緩解，包括大便次數≤3次/d，無血便及里急后重感[6]；有效：指經過治療后Mayo評分較前下降30%，且便血減輕、內鏡下評分改善[7]；無效：指經過治療達不到上述標準[8]。
1.4 統計學方法
應用SPSS 13.0統計軟件進行處理。計數資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組治療效果
治療組臨床緩解28例，有效5例，無效2例，總有效率94.2%；對照組臨床緩解18例，有效4例，無效13例，總有效率62.8%。兩組總有效率比較，差異有統計學意義（χ2=10.267，P=0.001）。
2.2 不良反應
治療組發生發生不良反應5例（14.2%），包括過敏反應2例，肺部感染1例，高血壓2例；對照組發生不良反應9例（25.7%），包括輕微消化道反應5例，粒細胞減少3例，肝損害1例。均經對癥治療后改善，無需停藥。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=1.429，P=0.232）。
3 討論
潰瘍性結腸炎又稱非特異性潰瘍性結腸炎，系炎癥性腸病類型之一，是一種病因尚不十分清楚的直腸和結腸黏膜和黏膜下炎癥，發病可能與感染、免疫和遺傳有關[9]。臨床表現取決于病程的長短、病變的范圍和嚴重度。合理的診療可以控制發作，維持緩解，防止復發。過去一直應用氨基水楊酸制劑、糖皮質激素等藥物治療，無效或效果差或糖皮質激素依賴，要么加用免疫抑制劑、要么借助手術，而后者帶來的復發一直是難以解決的難題。
2005年Rutgeerts等[10]ACT1和ACT2多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的臨床研究，提示英夫利昔單抗組較安慰劑達到治療有效及臨床緩解的比例明顯增高，另外英夫利昔單抗組患者在達到臨床緩解后停用激素的比例也較安慰劑組明顯增高。在常規治療的基礎上，我們應用英夫利昔單抗治療對于應用氨基水楊酸制劑、糖皮質激素等藥物治療無效或效果差或糖皮質激素依賴的患者，總有效率達94.2%，效果滿意。
英夫利昔單抗作為抗腫瘤壞死因子（TNF）-α單克隆抗體為促炎性細胞因子的拮抗劑，其通過識別、結合并阻斷患者體內TNF-α，降低TNF-α引起的炎癥反應，緩解疾病癥狀。TNF-α是一種炎性細胞因子，可誘導細胞因子，如白細胞介素（IL）-1和IL-6；增加內皮層通透性和內皮細胞及白細胞表達黏附分子以增強白細胞遷移；活化中性粒細胞和嗜酸粒細胞的功能活性；誘生急性期反應物和其他肝臟蛋白質及誘導滑膜細胞和（或）軟骨細胞產生組織降解酶。
英夫利昔單抗治療潰瘍性結腸炎的機制[11]：本藥為抗TNF-α的人鼠嵌合單克隆抗體，能與TNF-α的可溶形式及跨膜形式高度結合，抑制TNF-α與p55/p75受體的結合，從而使TNF-α失去活性，但不抑制TNF-β（淋巴毒素α）的活性。在潰瘍性結腸炎患者的相關組織和體液中可測出高濃度的TNF-α[12]，患者經本藥治療后，血清中IL-6和C反應蛋白的水平降低。治療劑量為5 mg/kg時的藥物代謝動力學研究結果顯示，本藥半衰期為8.0～9.5 d。每次治療中，在本藥首劑給藥后的第2周和第6周重復輸注，可得到預期的藥-時曲線。繼續重復給藥，未出現全身蓄積。未發現清除率和分布容積在年齡或體質量分組中有明顯差異。英夫利昔單抗屬于生物制劑，它的應用為潰瘍性結腸炎的治療開辟了一條新途徑，從理論基礎上這類藥物是針對免疫炎癥發病途徑上的靶向治療，其已被證實對于傳統藥物治療無效的潰瘍性結腸炎無論緩解和維持治療均有療效，從而為潰瘍性結腸炎治療提供了新的治療手段。作為生物制劑，其免疫原性、治療反應的預測因素、長期療效和安全性，以及能否改變潰瘍性結腸炎的自然病程是臨床應用中有待解決的問題。英夫利昔單抗藥物不良反應包括感染、輸注反應、血清病樣反應、自身抗體及藥物性紅斑狼瘡、淋巴瘤或惡性腫瘤的危險性增加等；其缺點是太昂貴，尚不推薦作為治療潰瘍性結腸炎的一線用藥。
本研究中，治療組使用英夫利昔單抗治療后除2例無效外，均成功停用糖皮質激素，均口服復方谷氨酰胺0.6 g，3次/d；雙歧桿菌三聯活菌2粒，3次/d口服維持及每隔8周給予英夫利昔單抗5 mg/（kg·d）靜脈滴注。截止目前有8例患者應用1年后成功撤掉英夫利昔單抗而未復發；10例患者逐漸拉長給藥間期且無復發傾向；3例患者每延長給藥間期病情有所反復；2例患者在嚴格給藥規律的過程中病情反復。對照組除去13例無效者外，有13例成功撤掉糖皮質激素，其中5例口服硫唑嘌呤2年后停藥且至今未復發；7例能將糖皮質激素逐漸減量而病情無明顯變化；2例每將糖皮質激素減量病情即反復。
作為生物制劑的英夫利昔單抗是潰瘍性結腸炎治療的新機遇，同時其也面臨挑戰。綜合潰瘍性結腸炎治療現狀、英夫利昔單抗作用機制及我們的分組研究分析，可見英夫利昔單抗治療難治性潰瘍性結腸炎能夠提高療效，還可作為重度急性激素難治性潰瘍性結腸炎的最佳補救治療，但目前尚缺乏大樣本的研究與驗證，同時我們的分組研究歷時較短，亦缺少長時間的臨床觀察，有特進一步收集病例繼續研究。
潰瘍性結腸炎是一種病因尚不十分清楚的直腸和結腸慢性非特異性炎癥性疾病。病變主要限于大腸黏膜與黏膜下層。臨床表現為腹瀉、黏液膿血便、腹痛。病情輕重不等，多呈反復發作的慢性病程[1]。在潰瘍性結腸炎的內科治療中，應用氨基水楊酸制劑、糖皮質激素是常用的方法，但在臨床實踐中發現大約16%～34%的患者存在激素抵抗[2]，一旦上述治療措施無效或效果不佳或糖皮質激素依賴，往往求助于免疫抑制劑或手術治療。英夫利昔單抗作為促炎性細胞因子的拮抗劑被用于類風濕關節炎、對傳統治療無效的克羅恩病等，后加州大學圣迭戈分校的胃腸病學家把英夫利昔單抗用于重度急性激素難治性潰瘍性結腸炎的治療，且證實其效果確切。本研究選取了我院2010年2月－2012年5月收治的難治性潰瘍性結腸炎患者70例，其中35例采用英夫利昔單抗治療，取得滿意效果，現將結果報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2010年2月－2012年5月我院消化內科收治的70例潰瘍性結腸炎患者，其診斷均符合《對我國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見》（2007年，濟南）的診斷標準[3]，均經氨基水楊酸制劑、糖皮質激素治療無效或效果不佳或糖皮質激素依賴。排除標準：① 妊娠或哺乳期婦女；② 有嚴重心、肝、肺、腎疾病；③ 過去使用過硫唑嘌呤、英夫利昔單抗治療的患者；④ 對硫唑嘌呤、英夫利昔單抗過敏的患者；⑤ 其他部位感染的患者，粒細胞減少的患者。將患者隨機分為治療組與對照組，每組各35例。治療組男18例，女17例；年齡20～50歲，平均29.4歲；平均病程3.5年；直腸炎12例，左半結腸炎18例，全結腸炎5例。對照組男19例，女16例；年齡20～50歲，平均28.7歲；平均病程3.4年；直腸炎10例，左半結腸炎19例，全結腸炎6例。治療組與對照組均無失訪病例、均完成整個治療過程。兩組患者在性別、年齡、病情及病程方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究治療方案經醫院倫理委員會批準，所有入選者對研究方案知情同意。
1.2 治療方法
兩組均給予常規治療，即復方谷氨酰胺0.6 g、3次/d口服，雙歧桿菌三聯活菌（商品名：培菲康）2粒、3次/d口服，潑尼松1 mg/（kg·d）、1次/d口服等治療。對照組在常規治療基礎上給予硫唑嘌呤，按照1.5～2.0 mg/（kg·d）的標準1次/d口服[4]；治療組在常規治療基礎上給予英夫利昔單抗（商品名：類克），以5 mg/（kg·d）加入生理鹽水100 mL于2 h內滴完，于治療起始、第2周、第6周應用，隨后每隔8周給予相同劑量以維持緩解[5]，療程為1年。所有患者治療過程中定時監測病情和藥物不良反應。
1.3 效果觀察
治療前及治療期間每周檢查紅細胞沉降率、C反應蛋白、肝功能（白蛋白），并監測患者體溫變化；同時注意患者腹痛、大便顏色與性狀、大便次數等變化；每月復查1次結腸鏡以觀察腸黏膜變化情況。療效判斷：臨床緩解：指患者臨床癥狀緩解，包括大便次數≤3次/d，無血便及里急后重感[6]；有效：指經過治療后Mayo評分較前下降30%，且便血減輕、內鏡下評分改善[7]；無效：指經過治療達不到上述標準[8]。
1.4 統計學方法
應用SPSS 13.0統計軟件進行處理。計數資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組治療效果
治療組臨床緩解28例，有效5例，無效2例，總有效率94.2%；對照組臨床緩解18例，有效4例，無效13例，總有效率62.8%。兩組總有效率比較，差異有統計學意義（χ2=10.267，P=0.001）。
2.2 不良反應
治療組發生發生不良反應5例（14.2%），包括過敏反應2例，肺部感染1例，高血壓2例；對照組發生不良反應9例（25.7%），包括輕微消化道反應5例，粒細胞減少3例，肝損害1例。均經對癥治療后改善，無需停藥。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=1.429，P=0.232）。
3 討論
潰瘍性結腸炎又稱非特異性潰瘍性結腸炎，系炎癥性腸病類型之一，是一種病因尚不十分清楚的直腸和結腸黏膜和黏膜下炎癥，發病可能與感染、免疫和遺傳有關[9]。臨床表現取決于病程的長短、病變的范圍和嚴重度。合理的診療可以控制發作，維持緩解，防止復發。過去一直應用氨基水楊酸制劑、糖皮質激素等藥物治療，無效或效果差或糖皮質激素依賴，要么加用免疫抑制劑、要么借助手術，而后者帶來的復發一直是難以解決的難題。
2005年Rutgeerts等[10]ACT1和ACT2多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的臨床研究，提示英夫利昔單抗組較安慰劑達到治療有效及臨床緩解的比例明顯增高，另外英夫利昔單抗組患者在達到臨床緩解后停用激素的比例也較安慰劑組明顯增高。在常規治療的基礎上，我們應用英夫利昔單抗治療對于應用氨基水楊酸制劑、糖皮質激素等藥物治療無效或效果差或糖皮質激素依賴的患者，總有效率達94.2%，效果滿意。
英夫利昔單抗作為抗腫瘤壞死因子（TNF）-α單克隆抗體為促炎性細胞因子的拮抗劑，其通過識別、結合并阻斷患者體內TNF-α，降低TNF-α引起的炎癥反應，緩解疾病癥狀。TNF-α是一種炎性細胞因子，可誘導細胞因子，如白細胞介素（IL）-1和IL-6；增加內皮層通透性和內皮細胞及白細胞表達黏附分子以增強白細胞遷移；活化中性粒細胞和嗜酸粒細胞的功能活性；誘生急性期反應物和其他肝臟蛋白質及誘導滑膜細胞和（或）軟骨細胞產生組織降解酶。
英夫利昔單抗治療潰瘍性結腸炎的機制[11]：本藥為抗TNF-α的人鼠嵌合單克隆抗體，能與TNF-α的可溶形式及跨膜形式高度結合，抑制TNF-α與p55/p75受體的結合，從而使TNF-α失去活性，但不抑制TNF-β（淋巴毒素α）的活性。在潰瘍性結腸炎患者的相關組織和體液中可測出高濃度的TNF-α[12]，患者經本藥治療后，血清中IL-6和C反應蛋白的水平降低。治療劑量為5 mg/kg時的藥物代謝動力學研究結果顯示，本藥半衰期為8.0～9.5 d。每次治療中，在本藥首劑給藥后的第2周和第6周重復輸注，可得到預期的藥-時曲線。繼續重復給藥，未出現全身蓄積。未發現清除率和分布容積在年齡或體質量分組中有明顯差異。英夫利昔單抗屬于生物制劑，它的應用為潰瘍性結腸炎的治療開辟了一條新途徑，從理論基礎上這類藥物是針對免疫炎癥發病途徑上的靶向治療，其已被證實對于傳統藥物治療無效的潰瘍性結腸炎無論緩解和維持治療均有療效，從而為潰瘍性結腸炎治療提供了新的治療手段。作為生物制劑，其免疫原性、治療反應的預測因素、長期療效和安全性，以及能否改變潰瘍性結腸炎的自然病程是臨床應用中有待解決的問題。英夫利昔單抗藥物不良反應包括感染、輸注反應、血清病樣反應、自身抗體及藥物性紅斑狼瘡、淋巴瘤或惡性腫瘤的危險性增加等；其缺點是太昂貴，尚不推薦作為治療潰瘍性結腸炎的一線用藥。
本研究中，治療組使用英夫利昔單抗治療后除2例無效外，均成功停用糖皮質激素，均口服復方谷氨酰胺0.6 g，3次/d；雙歧桿菌三聯活菌2粒，3次/d口服維持及每隔8周給予英夫利昔單抗5 mg/（kg·d）靜脈滴注。截止目前有8例患者應用1年后成功撤掉英夫利昔單抗而未復發；10例患者逐漸拉長給藥間期且無復發傾向；3例患者每延長給藥間期病情有所反復；2例患者在嚴格給藥規律的過程中病情反復。對照組除去13例無效者外，有13例成功撤掉糖皮質激素，其中5例口服硫唑嘌呤2年后停藥且至今未復發；7例能將糖皮質激素逐漸減量而病情無明顯變化；2例每將糖皮質激素減量病情即反復。
作為生物制劑的英夫利昔單抗是潰瘍性結腸炎治療的新機遇，同時其也面臨挑戰。綜合潰瘍性結腸炎治療現狀、英夫利昔單抗作用機制及我們的分組研究分析，可見英夫利昔單抗治療難治性潰瘍性結腸炎能夠提高療效，還可作為重度急性激素難治性潰瘍性結腸炎的最佳補救治療，但目前尚缺乏大樣本的研究與驗證，同時我們的分組研究歷時較短，亦缺少長時間的臨床觀察，有特進一步收集病例繼續研究。