引用本文： 韓軼超, 彭曄, 楊秀芳, 謝娜. 多西他賽聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌的臨床觀察. 華西醫學, 2014, 29(11): 2055-2058. doi: 10.7507/1002-0179.20140620 復制
胃癌是我國常見惡性腫瘤之一，約60%患者確診時即為局部晚期或已經發生遠處轉移，失去手術機會，能手術切除者仍有60%復發率，因而，接近80%的患者最終發展為晚期。化學療法（化療）在晚期胃癌的治療中占有重要地位，但晚期胃癌至今無標準化療方案，預后仍很差，單藥有效率約為20%，聯合化療可提高療效，但不良反應相應也會增加，因此如何提高療效，減輕不良反應，提高患者耐受性，改善生活質量成為急需解決的問題。我科應用多西他賽聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌患者，取得了較好的療效和較低的不良反應，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇我院腫瘤內科2008年1月－2011年1月收治的60例晚期胃癌患者，采用隨機數字表法分為2組。治療組30例，其中男20例，女10例；年齡25～66歲，平均54.0歲；病理分型為：低分化腺癌20例，中高分化腺癌3例，黏液腺癌5例，印戒細胞癌1例，類癌1例。對照組30例，其中男22例，女8例；年齡25～65歲，平均55.1歲；病理分型為：低分化腺癌18例，中高分化腺癌6例，黏液腺癌4例，印戒細胞癌2例。所有患者均經細胞學或（和）組織學確診，治療前均經CT檢查證實有轉移灶存在，有可測量的客觀病灶，均無化療禁忌證；復治者僅接受過1種方案化療；Karnofsky（KPS）評分[1]均≥60分；預計生存期＞3個月；無肝腎功能障礙及骨髓抑制；按國際抗癌聯盟（2009） TNM分期[2]為ⅢB期和Ⅳ期。兩組患者年齡、性別、病理類型、臨床分期、KPS評分差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
兩組患者一般資料比較（n=30）
1.2 治療方法
治療組給予多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，第1天用藥；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第4天用藥；21 d為1個周期。對照組給予多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，第1天用藥；順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，第1天用藥；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈輸注2 h，第1～2天用藥；而后氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注10 min及氟尿嘧啶600 mg/m2持續靜脈泵入22 h，第1～2天用藥；21 d為1個周期。化療前常規使用5-羥色胺拮抗劑預防嘔吐，并根據骨髓抑制情況決定是否使用粒細胞集落刺激因子或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子。連續應用2個周期后評價療效。
1.3 療效評價
化療前患者均進行詳細的體格檢查，查血常規、肝腎功能、心電圖、CT等檢查，測量方法選用CT，化療2個周期后CT評價療效，詳細記錄治療前后瘤體大小，測量病灶的變化。療效評價按實體瘤客觀指標評價標準分為：完全緩解、部分緩解、穩定和進展。其中，完全緩解：所有病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解：所有病灶最長徑之和縮小30%以上，至少維持4周；穩定：介于部分緩解和進展之間；進展：1個或多個病灶增大≥20%，或出現新病灶。以完全緩解+部分緩解計算有效率，以完全緩解+部分緩解+穩定計算臨床獲益率。中位疾病進展時間（MTTP）、中位生存期（MST）按月計算。
生活質量狀況的評價根據：① 行為狀態評分采用KPS評分法，治療前后評分好轉：KPS評分增加≥10分，穩定：KPS評分無明顯變化，惡化：KPS評分減少≥10分；② 觀察治療前后患者食欲變化情況[3]，分為增加：每天進食量增加≥100 g，穩定：每天進食量變化＜100 g，減少：每天進食減少≥100 g；③ 觀察治療前后體質量的變化，治療前后體質量增加或減少1 kg為增加或減少，凡未超過1 kg者為穩定。
不良反應按世界衛生組織規定的毒性評定標準分0～Ⅳ度。
1.4 統計學方法
使用SPSS 13.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗；計數資料以例數和百分率表示，組間比較采用獨立樣本的 χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 臨床療效
所有患者至少完成2個周期化療，均可評價療效。治療組完全緩解1例，部分緩解17例，穩定7例，進展5例，有效率60.0%，臨床獲益率83.3%。對照組完全緩解1例，部分緩解13例，穩定7例，進展9例，有效率46.7%，臨床獲益率70.0%。治療組有效率、臨床獲益率高于對照組，但差異均無統計學意義，見表 2。治療組MTTP為5.8個月，MST為11.8個月；對照組MTTP為5.6個月，MST為9.2個月。
表2
兩組胃癌患者療效比較[n=30，例（%）]
2.2 生活質量的改善
治療組食欲增加率為70.0%，對照組為43.3%；治療組體質量增加率為60.0%，對照組為33.3%，治療組KPS評分好轉率為63.3%，對照組為30.0%，治療組食欲增加率、體質量增加率及KPS評分好轉率均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。
表3
兩組患者食欲、體質量及KPS評分變化比較[n=30，例（%）]
2.3 不良反應
治療組共發生不良反應104例次，較對照組131例次低。骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少、貧血）、消化道反應（惡心嘔吐、腹瀉、口腔炎）等不良反應發生率低于對照組。其中治療組Ⅲ～Ⅳ度的白細胞減少和惡心、嘔吐發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（χ2=10.374，P=0.006；χ2=19.116，P＜0.001）；而Ⅰ～Ⅱ度周圍神經毒性發生率治療組高于對照組，差異有統計學意義（χ2=11.881，P=0.003），但多為可逆性，兩組無治療相關性死亡患者。見表 4。
表4
兩組不良反應比較[n=30，例（%）]
3 討論
全身化療是晚期胃癌治療的主要手段，合理選擇安全有效的化療藥物，延長晚期胃癌患者生存期，緩解臨床癥狀，提高其生活質量已成為目前臨床研究的重點問題[4]，但是晚期胃癌尚無標準的化療方案。目前臨床常用多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶（DCF）方案治療晚期胃癌，但DCF方案不良反應較大，導致約35%患者因其不良反應住院治療[5]，因此，許多研究者采用減低化療藥物劑量、改變給藥途徑或調整藥物的方式對其進行改良以減輕其不良反應[6, 7]。在此基礎上，本研究選用多西他賽加奧沙利鉑兩藥聯合化療，對其療效及安全性進行觀察。
多西他賽是一種半合成的紫杉烷類抗腫瘤藥物，主要作用在細胞微管，通過促進微管聚合，阻斷微管解聚及正常重組，使細胞不能進行正常的有絲分裂而停止在G2/M期，從而發揮抗腫瘤作用[8]。目前，在晚期胃癌治療中，多西他賽是最有前途的細胞毒藥物之一。奧沙利鉑是第3代鉑類化療藥，以DNA為作用靶點，通過鉑化DNA化合物而抑制DNA的合成與修復，使DNA損傷，而且與DNA的結合速率比順鉑快10倍。奧沙利鉑有更廣譜的抗癌活性，且與順鉑無交叉耐藥[9]，骨髓抑制、消化道反應和肝腎毒性發生率較低，其突出的不良反應是神經毒性，但停藥后可恢復。大量研究證實，奧沙利鉑與多種化療藥物有較好的協同作用[10]。本研究采用間隔給藥的方法即：第1天給予多西他賽后，第4天才給予奧沙利鉑，能明顯減輕胃腸道、神經毒性及骨髓抑制等不良反應的發生。而對于紫杉醇耐藥、氟尿嘧啶和（或）順鉑輔助化療后復發的胃癌患者，多西他賽和奧沙利鉑仍是有效的化療方案[11, 12]。
本研究采用多西他賽聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌患者，有效率為60.0%，MTTP為5.8個月，MST為11.8個月，與對照組相比，兩組有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。但治療組食欲增加率、體質量增加率及KPS評分好轉率均優于對照組，兩組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），說明治療組在緩解癥狀，提高患者的生活質量方面優于對照組。就不良反應方面，治療組不良反應更輕，主要的不良反應包括：骨髓抑制、胃腸道反應及周圍神經毒性，主要為Ⅰ～Ⅱ度，均為可逆性；而對照組骨髓抑制、胃腸道反應均較治療組明顯，以上結果與報道相似[13, 14]。國內也有多西紫杉醇及奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶或卡培他濱三藥組成方案治療晚期胃癌的報道[15, 16]，其有效率并不優于本組結果，且增加了手足綜合征等不良反應發生率；所以我們認為三藥方案治療胃癌并未明顯提高療效，反而增加了不良反應，增加了治療費用，兩藥方案值得推薦。
綜上所述，多西他賽聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌的療效確切，不良反應輕，患者耐受性好，生活質量明顯提高，值得臨床推廣。
胃癌是我國常見惡性腫瘤之一，約60%患者確診時即為局部晚期或已經發生遠處轉移，失去手術機會，能手術切除者仍有60%復發率，因而，接近80%的患者最終發展為晚期。化學療法（化療）在晚期胃癌的治療中占有重要地位，但晚期胃癌至今無標準化療方案，預后仍很差，單藥有效率約為20%，聯合化療可提高療效，但不良反應相應也會增加，因此如何提高療效，減輕不良反應，提高患者耐受性，改善生活質量成為急需解決的問題。我科應用多西他賽聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌患者，取得了較好的療效和較低的不良反應，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇我院腫瘤內科2008年1月－2011年1月收治的60例晚期胃癌患者，采用隨機數字表法分為2組。治療組30例，其中男20例，女10例；年齡25～66歲，平均54.0歲；病理分型為：低分化腺癌20例，中高分化腺癌3例，黏液腺癌5例，印戒細胞癌1例，類癌1例。對照組30例，其中男22例，女8例；年齡25～65歲，平均55.1歲；病理分型為：低分化腺癌18例，中高分化腺癌6例，黏液腺癌4例，印戒細胞癌2例。所有患者均經細胞學或（和）組織學確診，治療前均經CT檢查證實有轉移灶存在，有可測量的客觀病灶，均無化療禁忌證；復治者僅接受過1種方案化療；Karnofsky（KPS）評分[1]均≥60分；預計生存期＞3個月；無肝腎功能障礙及骨髓抑制；按國際抗癌聯盟（2009） TNM分期[2]為ⅢB期和Ⅳ期。兩組患者年齡、性別、病理類型、臨床分期、KPS評分差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
兩組患者一般資料比較（n=30）
1.2 治療方法
治療組給予多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，第1天用藥；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第4天用藥；21 d為1個周期。對照組給予多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，第1天用藥；順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，第1天用藥；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈輸注2 h，第1～2天用藥；而后氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注10 min及氟尿嘧啶600 mg/m2持續靜脈泵入22 h，第1～2天用藥；21 d為1個周期。化療前常規使用5-羥色胺拮抗劑預防嘔吐，并根據骨髓抑制情況決定是否使用粒細胞集落刺激因子或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子。連續應用2個周期后評價療效。
1.3 療效評價
化療前患者均進行詳細的體格檢查，查血常規、肝腎功能、心電圖、CT等檢查，測量方法選用CT，化療2個周期后CT評價療效，詳細記錄治療前后瘤體大小，測量病灶的變化。療效評價按實體瘤客觀指標評價標準分為：完全緩解、部分緩解、穩定和進展。其中，完全緩解：所有病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解：所有病灶最長徑之和縮小30%以上，至少維持4周；穩定：介于部分緩解和進展之間；進展：1個或多個病灶增大≥20%，或出現新病灶。以完全緩解+部分緩解計算有效率，以完全緩解+部分緩解+穩定計算臨床獲益率。中位疾病進展時間（MTTP）、中位生存期（MST）按月計算。
生活質量狀況的評價根據：① 行為狀態評分采用KPS評分法，治療前后評分好轉：KPS評分增加≥10分，穩定：KPS評分無明顯變化，惡化：KPS評分減少≥10分；② 觀察治療前后患者食欲變化情況[3]，分為增加：每天進食量增加≥100 g，穩定：每天進食量變化＜100 g，減少：每天進食減少≥100 g；③ 觀察治療前后體質量的變化，治療前后體質量增加或減少1 kg為增加或減少，凡未超過1 kg者為穩定。
不良反應按世界衛生組織規定的毒性評定標準分0～Ⅳ度。
1.4 統計學方法
使用SPSS 13.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗；計數資料以例數和百分率表示，組間比較采用獨立樣本的 χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 臨床療效
所有患者至少完成2個周期化療，均可評價療效。治療組完全緩解1例，部分緩解17例，穩定7例，進展5例，有效率60.0%，臨床獲益率83.3%。對照組完全緩解1例，部分緩解13例，穩定7例，進展9例，有效率46.7%，臨床獲益率70.0%。治療組有效率、臨床獲益率高于對照組，但差異均無統計學意義，見表 2。治療組MTTP為5.8個月，MST為11.8個月；對照組MTTP為5.6個月，MST為9.2個月。
表2
兩組胃癌患者療效比較[n=30，例（%）]
2.2 生活質量的改善
治療組食欲增加率為70.0%，對照組為43.3%；治療組體質量增加率為60.0%，對照組為33.3%，治療組KPS評分好轉率為63.3%，對照組為30.0%，治療組食欲增加率、體質量增加率及KPS評分好轉率均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。
表3
兩組患者食欲、體質量及KPS評分變化比較[n=30，例（%）]
2.3 不良反應
治療組共發生不良反應104例次，較對照組131例次低。骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少、貧血）、消化道反應（惡心嘔吐、腹瀉、口腔炎）等不良反應發生率低于對照組。其中治療組Ⅲ～Ⅳ度的白細胞減少和惡心、嘔吐發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（χ2=10.374，P=0.006；χ2=19.116，P＜0.001）；而Ⅰ～Ⅱ度周圍神經毒性發生率治療組高于對照組，差異有統計學意義（χ2=11.881，P=0.003），但多為可逆性，兩組無治療相關性死亡患者。見表 4。
表4
兩組不良反應比較[n=30，例（%）]
3 討論
全身化療是晚期胃癌治療的主要手段，合理選擇安全有效的化療藥物，延長晚期胃癌患者生存期，緩解臨床癥狀，提高其生活質量已成為目前臨床研究的重點問題[4]，但是晚期胃癌尚無標準的化療方案。目前臨床常用多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶（DCF）方案治療晚期胃癌，但DCF方案不良反應較大，導致約35%患者因其不良反應住院治療[5]，因此，許多研究者采用減低化療藥物劑量、改變給藥途徑或調整藥物的方式對其進行改良以減輕其不良反應[6, 7]。在此基礎上，本研究選用多西他賽加奧沙利鉑兩藥聯合化療，對其療效及安全性進行觀察。
多西他賽是一種半合成的紫杉烷類抗腫瘤藥物，主要作用在細胞微管，通過促進微管聚合，阻斷微管解聚及正常重組，使細胞不能進行正常的有絲分裂而停止在G2/M期，從而發揮抗腫瘤作用[8]。目前，在晚期胃癌治療中，多西他賽是最有前途的細胞毒藥物之一。奧沙利鉑是第3代鉑類化療藥，以DNA為作用靶點，通過鉑化DNA化合物而抑制DNA的合成與修復，使DNA損傷，而且與DNA的結合速率比順鉑快10倍。奧沙利鉑有更廣譜的抗癌活性，且與順鉑無交叉耐藥[9]，骨髓抑制、消化道反應和肝腎毒性發生率較低，其突出的不良反應是神經毒性，但停藥后可恢復。大量研究證實，奧沙利鉑與多種化療藥物有較好的協同作用[10]。本研究采用間隔給藥的方法即：第1天給予多西他賽后，第4天才給予奧沙利鉑，能明顯減輕胃腸道、神經毒性及骨髓抑制等不良反應的發生。而對于紫杉醇耐藥、氟尿嘧啶和（或）順鉑輔助化療后復發的胃癌患者，多西他賽和奧沙利鉑仍是有效的化療方案[11, 12]。
本研究采用多西他賽聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌患者，有效率為60.0%，MTTP為5.8個月，MST為11.8個月，與對照組相比，兩組有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。但治療組食欲增加率、體質量增加率及KPS評分好轉率均優于對照組，兩組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），說明治療組在緩解癥狀，提高患者的生活質量方面優于對照組。就不良反應方面，治療組不良反應更輕，主要的不良反應包括：骨髓抑制、胃腸道反應及周圍神經毒性，主要為Ⅰ～Ⅱ度，均為可逆性；而對照組骨髓抑制、胃腸道反應均較治療組明顯，以上結果與報道相似[13, 14]。國內也有多西紫杉醇及奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶或卡培他濱三藥組成方案治療晚期胃癌的報道[15, 16]，其有效率并不優于本組結果，且增加了手足綜合征等不良反應發生率；所以我們認為三藥方案治療胃癌并未明顯提高療效，反而增加了不良反應，增加了治療費用，兩藥方案值得推薦。
綜上所述，多西他賽聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌的療效確切，不良反應輕，患者耐受性好，生活質量明顯提高，值得臨床推廣。
