引用本文： 毛志遠, 郭曉川, 張婷婷, 蘇丹, 王李杰, 白莉. 影響膽管癌預后的因素研究. 華西醫學, 2014, 29(11): 2046-2049. doi: 10.7507/1002-0179.20140618 復制
在世界范圍內，膽管癌占所有胃腸道腫瘤的3%，是第二常見的肝膽腫瘤[1]。膽管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，手術切除是膽管癌可能治愈的唯一手段，但大多數患者發現時均為晚期，無法手術治療，即使能手術的患者也有很高的復發率。總體上膽管癌的預后不良，其預后涉及腫瘤分化程度、腫瘤分期、淋巴結有無轉移、神經有無侵犯、脈管有無癌栓、腫瘤浸潤深度和范圍、腫瘤大小、腫瘤切除的徹底性、腫瘤部位等，這些均有可能是影響治療方案的重要因素，因此充分了解膽管癌的生物學特點以及可能影響治療方案的重要因素，采取規范化、個體化治療是膽管癌治療的關鍵。我們回顧性分析了中國人民解放軍總醫院293例接受手術治療的膽管癌患者的所有臨床資料，對影響膽管癌預后的因素進行研究，并探討各因素之間的關系，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2004年1月－2010年12月，中國人民解放軍總醫院手術切除且均經病理學證實為膽管癌的患者397例，有隨訪結果的293例，男202例，女91例；發病年齡40～85歲，中位年齡64歲；按腫瘤部位區分，肝內56例，肝外237例；按TNM分期，Ⅰ期150例，Ⅱ期88例，Ⅲ期41例，Ⅳ期14例；按分化程度區分，高分化19例，中分化159例，低分化115例。
1.2 研究方法
在中國人民解放軍總醫院病案室查閱原始病歷，并進行電話隨訪，分別記錄年齡、性別、病理診斷、腫瘤分期、腫瘤部位、術前膽囊切除、膽管結石、肝炎病史、淋巴結轉移情況、脈管癌栓、神經侵犯、浸潤深度、分化程度、腫瘤大小、手術切緣情況、手術方式、術中出血量、術中輸血情況、術前外周血CA199、術前外周血谷丙轉氨酶（ALT）、術前外周血谷草轉氨酶（AST）、術前外周血堿性磷酸酶（ALP）、術前外周血總膽紅素（TBIL）、術前外周血直接膽紅素（DBIL）、術前外周血谷氨酰轉肽酶（GGT）、術后治療、復發或轉移的時間、死亡時間等內容，并推算出無病生存時間（DFS）、總生存時間（OS）及生存率。DFS推算方法為手術至復發轉移或因腫瘤原因死亡的時間，在截止隨訪時腫瘤如未復發或轉移，以最后一次隨訪日期作為截尾日期；OS推算方法為手術至因腫瘤原因死亡的時間，在截止隨訪時仍存活，以最后一次隨訪日期為截尾日期。截止隨訪日期為2012年8月31日。
1.3 統計學方法
采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，單因素分析應用對數秩檢驗，多因素生存分析應用Cox回歸，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者OS
至隨訪截止時，全部293例患者1、3、5年生存率分別為71.7%、38.2%和10.9%。
2.2 單因素分析
經對數秩檢驗單因素分析顯示，腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、分化程度、TNM分期、切緣是否有癌細胞浸潤、術中是否進行輸血、血中TBIL、DBIL、ALP、ALT、AST、GGT水平和是否復發13個因素有統計學意義（P＜0.05），見表 1。
2.3 Cox比例風險模型多因素回歸分析
將表 1中所有的指標進入Cox模型進行多因素回歸分析。腫瘤分化程度、TNM分期、切緣、腫瘤部位、術中輸血、腫瘤復發、術前外周血ALP水平是預后的獨立影響因素。見表 2。
表1
膽管癌各臨床病理特征的單因素生存分析
表2
膽管癌Cox比例風險模型多因素回歸分析
3 討論
近年膽管癌的發病率呈逐年上升的趨勢，晚期膽管癌的預后很差，中位生存時間不足1年[2]。膽管癌的預后是多種因素協同作用的結果，所以膽管癌的治療也應向著綜合治療的方向發展。故本研究通過對可能與膽管癌預后有關的因素進行分析，探討其預后不良的高危因素，以對存在高危因素的患者盡早給予相應的治療及干預，從而延長患者的生存期。本研究顯示，腫瘤分化程度、TNM分期、切緣癌細胞浸潤情況、是否輸血、腫瘤部位、術前外周血ALP水平及是否復發為膽管癌患者長期生存的獨立預后因素。也有文獻報道，聯合門靜脈膽管癌手術切除的患者預后效果不一[3]，本研究在手術方式上的比較差異無統計學意義，這可能與本研究中聯合門靜脈切除的手術方式患者例數較少，不能完全說明手術方式與預后無關。
據相關文獻報道，腫瘤分化程度可顯著影響膽管癌患者的預后[3-8]。低分化癌的預后明顯比高分化癌的預后差，這主要與低分化癌容易發生早期轉移有關。本研究也顯示，低分化癌的預后比中分化和高分化癌的預后要差。因此盡可能早地明確腫瘤的分化程度，可以更好地制定最佳的治療方式。盡早診斷的方式可以是術前活體組織檢查病理診斷，也可以是術中冰凍病理診斷[9]。
腫瘤分期也與預后密切相關[10]，分期早提示腫瘤局限在局部，分期晚提示腫瘤可能已發生遠處轉移。腫瘤局限在局部的腫瘤更容易進行手術切除，且容易徹底切除；如果腫瘤已經發生遠處轉移，就不可能通過手術方式進行徹底根治。本研究也顯示分期較早的患者生存率明顯高于分期晚的患者。
目前，國內外學者達成共識的是切緣有癌細胞浸潤提示預后差[8, 11]。切緣陽性即未達到R0切除，體內仍然殘存活的腫瘤細胞，這是導致腫瘤復發的重要原因。本研究同樣發現，切緣陽性的患者中位OS較切緣陰性的患者短。由于膽管癌細胞沿黏膜下浸潤生長長度通常＜10 mm，所以，手術切除切緣距腫瘤10 mm以上，通常可以獲得切緣無癌細胞浸潤，但是還需要術中冰凍病理診斷證實切緣情況，以期達到R0切除，盡可能延長患者的OS。
本研究進行單因素分析時，腫瘤部位的統計學檢驗并無統計學意義，但進行多因素分析時，腫瘤部位有統計學意義，考慮可能與多種因素共同作用的影響有關。針對于不同部位膽管癌的研究表明，肝內膽管癌1、3、5年生存率分別為62%、24%、20%，中位OS為16.9個月，而肝門部膽管癌1、3、5年生存率分別為49%、16%、8%，中位OS為11.7個月，生存時間差異有統計學意義[12, 13]，與本研究所得結論一致。
研究表明術中輸血可能增加惡性腫瘤手術切除后復發的風險[14]，術中是否輸血可能提示手術過程中出血量的多少及術前患者是否存在貧血等情況，但確切的術中輸血影響預后的機制不完全清楚。但是有研究表明，由于輸血對機體起了一次免疫調整作用，抑制了受血者的免疫功能，導致患者的抗體水平下降[15]。本研究同樣發現了術中輸血的患者，其生存率明顯降低，可能與以上機制有關。
腫瘤的復發被廣大學者認為是影響預后的重要因素之一[16]。腫瘤一旦復發，其生物學行為可能會比原發的腫瘤更具有侵襲性，因此更容易發生遠處轉移，更不容易行手術治療。本研究中出現腫瘤復發的患者，大部分已經無法進行二次手術，故其預后明顯差于未復發的患者。
有文獻報道，針對慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌、膽道疾病中檢測血中ALP水平，有利于診斷以上疾病，并可評估病情的嚴重程度及預后[17]。本研究結果顯示ALP是影響膽管癌預后的因素，但既往文獻報道并未明確提及血中ALP水平直接影響膽道腫瘤的預后，本研究有一定的提示作用，還需要進一步驗證。
綜上所述，腫瘤分化程度高、TNM分期早、切緣無癌細胞浸潤、術中未輸血、腫瘤位于肝內、血中ALP水平正常及未復發的肝內外膽管癌患者預后較好，可為臨床醫師評價膽管癌患者的預后提供一定的參考價值。
在世界范圍內，膽管癌占所有胃腸道腫瘤的3%，是第二常見的肝膽腫瘤[1]。膽管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，手術切除是膽管癌可能治愈的唯一手段，但大多數患者發現時均為晚期，無法手術治療，即使能手術的患者也有很高的復發率。總體上膽管癌的預后不良，其預后涉及腫瘤分化程度、腫瘤分期、淋巴結有無轉移、神經有無侵犯、脈管有無癌栓、腫瘤浸潤深度和范圍、腫瘤大小、腫瘤切除的徹底性、腫瘤部位等，這些均有可能是影響治療方案的重要因素，因此充分了解膽管癌的生物學特點以及可能影響治療方案的重要因素，采取規范化、個體化治療是膽管癌治療的關鍵。我們回顧性分析了中國人民解放軍總醫院293例接受手術治療的膽管癌患者的所有臨床資料，對影響膽管癌預后的因素進行研究，并探討各因素之間的關系，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2004年1月－2010年12月，中國人民解放軍總醫院手術切除且均經病理學證實為膽管癌的患者397例，有隨訪結果的293例，男202例，女91例；發病年齡40～85歲，中位年齡64歲；按腫瘤部位區分，肝內56例，肝外237例；按TNM分期，Ⅰ期150例，Ⅱ期88例，Ⅲ期41例，Ⅳ期14例；按分化程度區分，高分化19例，中分化159例，低分化115例。
1.2 研究方法
在中國人民解放軍總醫院病案室查閱原始病歷，并進行電話隨訪，分別記錄年齡、性別、病理診斷、腫瘤分期、腫瘤部位、術前膽囊切除、膽管結石、肝炎病史、淋巴結轉移情況、脈管癌栓、神經侵犯、浸潤深度、分化程度、腫瘤大小、手術切緣情況、手術方式、術中出血量、術中輸血情況、術前外周血CA199、術前外周血谷丙轉氨酶（ALT）、術前外周血谷草轉氨酶（AST）、術前外周血堿性磷酸酶（ALP）、術前外周血總膽紅素（TBIL）、術前外周血直接膽紅素（DBIL）、術前外周血谷氨酰轉肽酶（GGT）、術后治療、復發或轉移的時間、死亡時間等內容，并推算出無病生存時間（DFS）、總生存時間（OS）及生存率。DFS推算方法為手術至復發轉移或因腫瘤原因死亡的時間，在截止隨訪時腫瘤如未復發或轉移，以最后一次隨訪日期作為截尾日期；OS推算方法為手術至因腫瘤原因死亡的時間，在截止隨訪時仍存活，以最后一次隨訪日期為截尾日期。截止隨訪日期為2012年8月31日。
1.3 統計學方法
采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，單因素分析應用對數秩檢驗，多因素生存分析應用Cox回歸，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者OS
至隨訪截止時，全部293例患者1、3、5年生存率分別為71.7%、38.2%和10.9%。
2.2 單因素分析
經對數秩檢驗單因素分析顯示，腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、分化程度、TNM分期、切緣是否有癌細胞浸潤、術中是否進行輸血、血中TBIL、DBIL、ALP、ALT、AST、GGT水平和是否復發13個因素有統計學意義（P＜0.05），見表 1。
2.3 Cox比例風險模型多因素回歸分析
將表 1中所有的指標進入Cox模型進行多因素回歸分析。腫瘤分化程度、TNM分期、切緣、腫瘤部位、術中輸血、腫瘤復發、術前外周血ALP水平是預后的獨立影響因素。見表 2。
表1
膽管癌各臨床病理特征的單因素生存分析
表2
膽管癌Cox比例風險模型多因素回歸分析
3 討論
近年膽管癌的發病率呈逐年上升的趨勢，晚期膽管癌的預后很差，中位生存時間不足1年[2]。膽管癌的預后是多種因素協同作用的結果，所以膽管癌的治療也應向著綜合治療的方向發展。故本研究通過對可能與膽管癌預后有關的因素進行分析，探討其預后不良的高危因素，以對存在高危因素的患者盡早給予相應的治療及干預，從而延長患者的生存期。本研究顯示，腫瘤分化程度、TNM分期、切緣癌細胞浸潤情況、是否輸血、腫瘤部位、術前外周血ALP水平及是否復發為膽管癌患者長期生存的獨立預后因素。也有文獻報道，聯合門靜脈膽管癌手術切除的患者預后效果不一[3]，本研究在手術方式上的比較差異無統計學意義，這可能與本研究中聯合門靜脈切除的手術方式患者例數較少，不能完全說明手術方式與預后無關。
據相關文獻報道，腫瘤分化程度可顯著影響膽管癌患者的預后[3-8]。低分化癌的預后明顯比高分化癌的預后差，這主要與低分化癌容易發生早期轉移有關。本研究也顯示，低分化癌的預后比中分化和高分化癌的預后要差。因此盡可能早地明確腫瘤的分化程度，可以更好地制定最佳的治療方式。盡早診斷的方式可以是術前活體組織檢查病理診斷，也可以是術中冰凍病理診斷[9]。
腫瘤分期也與預后密切相關[10]，分期早提示腫瘤局限在局部，分期晚提示腫瘤可能已發生遠處轉移。腫瘤局限在局部的腫瘤更容易進行手術切除，且容易徹底切除；如果腫瘤已經發生遠處轉移，就不可能通過手術方式進行徹底根治。本研究也顯示分期較早的患者生存率明顯高于分期晚的患者。
目前，國內外學者達成共識的是切緣有癌細胞浸潤提示預后差[8, 11]。切緣陽性即未達到R0切除，體內仍然殘存活的腫瘤細胞，這是導致腫瘤復發的重要原因。本研究同樣發現，切緣陽性的患者中位OS較切緣陰性的患者短。由于膽管癌細胞沿黏膜下浸潤生長長度通常＜10 mm，所以，手術切除切緣距腫瘤10 mm以上，通常可以獲得切緣無癌細胞浸潤，但是還需要術中冰凍病理診斷證實切緣情況，以期達到R0切除，盡可能延長患者的OS。
本研究進行單因素分析時，腫瘤部位的統計學檢驗并無統計學意義，但進行多因素分析時，腫瘤部位有統計學意義，考慮可能與多種因素共同作用的影響有關。針對于不同部位膽管癌的研究表明，肝內膽管癌1、3、5年生存率分別為62%、24%、20%，中位OS為16.9個月，而肝門部膽管癌1、3、5年生存率分別為49%、16%、8%，中位OS為11.7個月，生存時間差異有統計學意義[12, 13]，與本研究所得結論一致。
研究表明術中輸血可能增加惡性腫瘤手術切除后復發的風險[14]，術中是否輸血可能提示手術過程中出血量的多少及術前患者是否存在貧血等情況，但確切的術中輸血影響預后的機制不完全清楚。但是有研究表明，由于輸血對機體起了一次免疫調整作用，抑制了受血者的免疫功能，導致患者的抗體水平下降[15]。本研究同樣發現了術中輸血的患者，其生存率明顯降低，可能與以上機制有關。
腫瘤的復發被廣大學者認為是影響預后的重要因素之一[16]。腫瘤一旦復發，其生物學行為可能會比原發的腫瘤更具有侵襲性，因此更容易發生遠處轉移，更不容易行手術治療。本研究中出現腫瘤復發的患者，大部分已經無法進行二次手術，故其預后明顯差于未復發的患者。
有文獻報道，針對慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌、膽道疾病中檢測血中ALP水平，有利于診斷以上疾病，并可評估病情的嚴重程度及預后[17]。本研究結果顯示ALP是影響膽管癌預后的因素，但既往文獻報道并未明確提及血中ALP水平直接影響膽道腫瘤的預后，本研究有一定的提示作用，還需要進一步驗證。
綜上所述，腫瘤分化程度高、TNM分期早、切緣無癌細胞浸潤、術中未輸血、腫瘤位于肝內、血中ALP水平正常及未復發的肝內外膽管癌患者預后較好，可為臨床醫師評價膽管癌患者的預后提供一定的參考價值。
