引用本文： 陳琳, 吳琦. 培美曲塞或紫杉醇聯合順鉑治療晚期肺腺癌的近期療效比較. 華西醫學, 2014, 29(11): 2042-2045. doi: 10.7507/1002-0179.20140617 復制
非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌發病率的80%，且確診時大多為晚期，患者預后差[1]。化學治療（化療）是晚期肺癌患者改善生活質量，延長生存時間的主要手段。順鉑是治療NSCLC的重要藥物之一，單藥有效率在16%～20%[2]。培美曲塞是一種抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶活性的抗腫瘤藥物，在非小細胞癌的非鱗癌患者中顯示了良好的療效[3]。以紫杉醇或培美曲塞為主的含鉑兩藥聯合化療方案已成為治療晚期NSCLC的常用方案。臨床試驗顯示對于肺腺癌，培美曲塞聯合順鉑（PP方案）較其他方案有更好的療效[4]。我科于2009年1月－2012年12月對124例晚期表皮生長因子受體（EGFR）基因檢測為陰性或不明的肺腺癌患者進行了化療，方案分別為PP方案與紫杉醇聯合順鉑（TP方案），并就兩組方案的近期療效和毒性反應進行比較。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
我科2009年1月－2012年12月期間收治的經病理組織學或細胞學確診的EGFR基因檢測為陰性或不明的晚期（國際抗癌聯盟腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期）肺腺癌患者共124例，經全面評估后，均不能進行手術治療，Karnofsky （KPS）功能狀態評分＞60分，血常規、心電圖等均正常，預期壽命＞3個月；排除嚴重心、肺、肝、腎功能異常，嚴重凝血功能障礙患者。分別予PP方案（PP組）或TP方案（TP組）進行化療（患者同意自費使用培美曲塞者入PP組，否則進入TP組）。PP組63例，其中男33例，女30例；年齡26～76歲，平均55.3歲；Ⅲ期22例，Ⅳ期41例；有腦轉移者15例（其中有10例伴惡心、嘔吐等癥狀）；28例EGFR基因檢測陰性，35例EGFR基因檢測不明（因未做或不能做）。TP組61例，其中男34例，女27例；年齡24～74歲，平均54.0歲；Ⅲ期20例，Ⅳ期41例；有腦轉移者14例（其中伴惡心、嘔吐等癥狀8例）；27例EGFR基因檢測陰性，34例EGFR基因檢測不明（因未做或不能做）。兩組臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者化療前均有可測量病灶，均由同一家醫院行胸部增強CT、顱內增強MRI以及全身骨掃描等。化療前患者均簽署化療同意書（包括用藥方案、藥物療效、不良反應、藥物價格等）。
1.2 治療方法
1.2.1 PP組
培美曲塞500 mg/m2，第1天用藥；順鉑25 mg/m2，第1～4天用藥；使用培美曲塞前7 d服葉酸400 μg/d，一直服用整個治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21 d可停服；用培美曲塞前7 d內肌肉注射1次維生素B12 1 000 μg，以后每3個周期肌肉注射1次；于用培美曲塞的前日、當日、次日口服地塞米松4 mg，2次/d；化療前30 min予格拉司瓊5 mg 預防嘔吐。21 d為1個周期。
1.2.2 TP組
紫杉醇135 mg/m2，第1天用藥；順鉑25 mg/m2，第1～4天用藥；紫杉醇給藥前12 h和6 h前各口服地塞米松10 mg，給藥前30 min地塞米松10 mg、西米替丁400 mg靜脈滴注，苯海拉明40 mg肌肉注射；化療前30 min予格拉司瓊5 mg預防嘔吐。21 d為1個周期。
1.3 療效及不良反應評價
兩組患者化療2個周期后，行胸部CT、顱內MRI等檢查進行評價（化療前后均在同一家醫院，同一臺機器進行檢查），近期療效按RECIST標準進行評價[5]，分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展，客觀有效率（ORR）為完全緩解率+部分緩解率；疾病控制率（DCR）為完全緩解率+部分緩解率+穩定率。無進展生存期（PFS）指自本方案化療起計算，至出現疾病進展的時間。不良反應按世界衛生組織抗癌藥物急性與亞急性不良反應表現和分度標準進行觀察判斷，分為0～Ⅳ度[6]。每個周期結束后均進行不良反應評價。
1.4 后續治療
兩組患者每化療2個周期后，復查CT、彩色多普勒超聲及MRI，療效為完全緩解、部分緩解或穩定者，繼續原方案化療。若進展，則不再使用該方案，換用其他方案繼續化療或其他。同一方案化療6個周期后，若病灶無進展，且患者KPS評分＞60分者，則繼續使用原方案中的培美曲塞或紫杉醇單藥維持，直到病灶進展或患者因經濟或其他原因不能繼續使用為止。腦轉移無效者，且頭痛、惡心、嘔吐等顱內高壓癥狀明顯的患者，部分行全腦放射治療（3 000 cGy/10次）或全腦放射治療加局部補量放射治療以控制癥狀，部分予甘露醇及地塞米松對癥處理。
1.5 統計學方法
使用SPSS 13.0軟件進行統計學分析，計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組臨床療效的比較
所有患者均行至少2個周期的化療，平均化療4.5個周期。PP組化療時間平均為5.5個周期，最長為14個周期；TP組化療時間平均為4.1個周期，最長為8個周期。PP及TP組的ORR分別為58.7%、37.7%，差異有統計學意義（χ2=5.486，P=0.019）；DCR分別為74.6%、52.5%，差異有統計學意義（χ2=6.573，P=0.010）；中位PFS分別為6.1、4.5個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
表1
兩組臨床療效評價[例（%）]
2.2 后續治療
在治療過程中，有4例TP方案治療無效的患者，換用PP方案化療，療效均為部分緩解，而2例PP方案治療無效的患者，換用TP方案化療后，疾病仍然進展。對18例伴有惡心、嘔吐等癥的腦轉移患者（其中PP組10例，TP組8例），先行脫水、降顱內壓等對癥處理，癥狀均有改善。PP方案對于15例腦轉移患者，9例部分緩解，有效率達60.0%；而TP方案對14例腦轉移患者，3例部分緩解，有效率僅21.4%。兩組對顱內病灶有效的患者，均發生在化療方案對肺部病灶有效的患者。化療后無效的腦轉移患者，且顱內高壓癥狀明顯者，PP組有4例進行全腦放射治療，劑量為3 000 cGy/10次，有1例顱內病灶局部補量至5 000 cGy；TP組有5例進行全腦放射治療，劑量為3 000 cGy/10次。患者的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀均得到不同程度改善。
2.3 兩組不良反應的比較
PP組的惡心嘔吐發生率為39.6%，主要以Ⅰ～Ⅱ度為主，明顯低于TP組的75.4%；且PP組的白細胞減少發生率為52.4%，低于TP組的78.7%；兩組間比較，差異均有統計學意義（χ2=16.164，P＜0.001；χ2=9.469，P=0.002）。而血小板減少、貧血、肝腎功能損害兩組比較則無明顯差異（χ2=0.098，P=0.755；χ2=0.267，P=0.606；χ2=0.006，P=0.973）。見表 2。
表2
兩組不良反應的比較[例（%）]
3 討論
化療是晚期NSCLS的重要治療手段，其目的是緩解癥狀，提高生活質量且延長生存期。研究數據表明，對于不可治愈的晚期患者，含順鉑的聯合治療方案優于最佳支持治療，順鉑或卡鉑聯合第3代化療藥物是晚期NSCLC化療的一線標準方案，其有效率在30%～40%[7]。但不同的細胞亞型有不同的生物學特征，對藥物的轉運、結合、生物活性及代謝有明顯影響。不同的細胞亞型，直接關系到化療方案的選擇。晚期NSCLC一直無統一的標準化療方案。對于肺腺癌，紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱或者培美曲塞均可聯合順鉑化療，且有一定療效。對于晚期腫瘤患者來說，既希望化療效果良好，亦要求化療藥物的毒副反應較小，且生活質量不會明顯降低。因此，尋找低毒高效的化療方案是腫瘤醫師的追求目標。
培美曲塞2004年8月作為局部或轉移性NSCLC的二線治療藥物獲得美國食品藥品監督管理局批準[8]，是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性[9, 10]，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統進入細胞內。培美曲塞進入細胞內，在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細胞內成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的抑制劑，多谷氨酸化在腫瘤細胞內呈現時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間，影響了腫瘤細胞的DNA和RNA的合成。
多項臨床試驗顯示，培美曲塞聯合鉑類化療方案，在NSCLS中具有相似或更好的療效，明顯較低的Ⅲ～Ⅳ級藥物相關性血液學毒性，進一步亞組分析還顯示對不同組織類型NSCLC化療反應不同[11-13]。進一步臨床研究顯示，培美曲塞在晚期NSCLC中的治療效果與病理類型有關，其對非鱗癌患者的療效較好，而對于鱗癌患者的療效較差[14]。一項非劣效研究在1 745例晚期NSCLC患者中比較了順鉑加吉西他濱（GP方案）與PP方案的療效[15]，腺癌或大細胞癌患者使用PP方案生存期得到改善（12.6、10.9個月）。美國國立綜合癌癥網絡治療指南對于EGFR突變陰性或未知的晚期肺腺癌，化療方案首先推薦PP方案。
我科入組患者全部為經病理組織學或細胞學確診的EGFR基因檢測為陰性或不明的晚期（國際抗癌聯盟腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期）肺腺癌，分別予PP方案或TP方案進行化療。臨床數據顯示PP及TP組的ORR分別為58.7%及37.7%，DCR分別為74.6%及52.5%，中位PFS分別為6.1個月及4.5個月，兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。另PP方案對于腦部的轉移病灶，有效率達60.0%，而TP方案有效率僅21.4%。培美曲塞對顱內轉移病灶效果較好，與文獻報道相符[16]。其具體作用機制目前尚未闡明，可能與以下因素有關：① 培美曲塞使用前給予地塞米松預處理，或者給予地塞米松、甘露醇脫水治療，可改變血腦屏障通透性、破壞血腦屏障。② 有研究表明緩激肽能通過緩激肽B2受體產生易化腦血管通透性的作用[17]，培美曲塞有可能影響緩激肽的分泌或上調緩激肽B2受體增加腦血管通透性來達到抗腫瘤效應。③ NSCLC 腦轉移病灶新生血管P-糖蛋白表達水平較低，同樣易化了血腦屏障的通透性[18]。
本研究還顯示PP組平均化療5.5個周期，最長化療14個周期；TP組平均化療4.1個周期，最長化療8個周期。PP組的平均化療時間及最長化療時間均較TP組長，差異有統計學意義（P＜0.05）。NSCLC維持治療主要用于一線治療后至少穩定的患者，對于化療來說，主要有2種維持治療的模式：① 將原方案中的一種藥物作為維持治療的藥物。② 使用一線治療中未曾用過的藥物作為維持治療藥物。本研究中，兩組患者化療6個周期后，若病灶無進展，且患者KPS評分＞60分者，則繼續使用培美曲塞或紫杉醇單藥維持，直到病灶進展或患者因經濟或其他原因不能繼續使用。PP組單藥維持治療者有8例。目前為止，使用培美曲塞時間最長為14個周期，該患者現一般情況好，KPS評分70分，病灶穩定。TP組單藥維持治療者有2例，使用紫杉醇時間最長為8個周期。
PP組的惡心嘔吐發生率為39.6%，主要以Ⅰ～Ⅱ度為主，明顯低于TP組的75.4%，差異有統計學意義（P＜0.05）。PP組的白細胞減少發生率為52.4%，低于TP組的78.7%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。而血小板減少、貧血、肝腎功能損害等不良反應兩組比較則無明顯差異（P＞0.05）。結果也顯示，PP組患者臨床療效好，不良反應輕，PP組的平均化療時間及最長化療時間均較TP組長。且PP組患者的一般狀況、PS評分，生活質量明顯優于TP組。另本組幾例交叉治療患者顯示，TP方案治療無效者，換用PP方案后，療效為部分緩解；而PP方案治療無效者，換用TP方案后，仍無效。
綜上所述，對于晚期EGFR基因檢測為陰性或不明的肺腺癌，PP方案較TP方案療效更好，更易透過血腦屏障，不良反應較輕，患者耐受性、治療依從性好，生活質量較高。因此，臨床可將PP方案作為首選的一線治療方案。
非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌發病率的80%，且確診時大多為晚期，患者預后差[1]。化學治療（化療）是晚期肺癌患者改善生活質量，延長生存時間的主要手段。順鉑是治療NSCLC的重要藥物之一，單藥有效率在16%～20%[2]。培美曲塞是一種抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶活性的抗腫瘤藥物，在非小細胞癌的非鱗癌患者中顯示了良好的療效[3]。以紫杉醇或培美曲塞為主的含鉑兩藥聯合化療方案已成為治療晚期NSCLC的常用方案。臨床試驗顯示對于肺腺癌，培美曲塞聯合順鉑（PP方案）較其他方案有更好的療效[4]。我科于2009年1月－2012年12月對124例晚期表皮生長因子受體（EGFR）基因檢測為陰性或不明的肺腺癌患者進行了化療，方案分別為PP方案與紫杉醇聯合順鉑（TP方案），并就兩組方案的近期療效和毒性反應進行比較。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
我科2009年1月－2012年12月期間收治的經病理組織學或細胞學確診的EGFR基因檢測為陰性或不明的晚期（國際抗癌聯盟腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期）肺腺癌患者共124例，經全面評估后，均不能進行手術治療，Karnofsky （KPS）功能狀態評分＞60分，血常規、心電圖等均正常，預期壽命＞3個月；排除嚴重心、肺、肝、腎功能異常，嚴重凝血功能障礙患者。分別予PP方案（PP組）或TP方案（TP組）進行化療（患者同意自費使用培美曲塞者入PP組，否則進入TP組）。PP組63例，其中男33例，女30例；年齡26～76歲，平均55.3歲；Ⅲ期22例，Ⅳ期41例；有腦轉移者15例（其中有10例伴惡心、嘔吐等癥狀）；28例EGFR基因檢測陰性，35例EGFR基因檢測不明（因未做或不能做）。TP組61例，其中男34例，女27例；年齡24～74歲，平均54.0歲；Ⅲ期20例，Ⅳ期41例；有腦轉移者14例（其中伴惡心、嘔吐等癥狀8例）；27例EGFR基因檢測陰性，34例EGFR基因檢測不明（因未做或不能做）。兩組臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者化療前均有可測量病灶，均由同一家醫院行胸部增強CT、顱內增強MRI以及全身骨掃描等。化療前患者均簽署化療同意書（包括用藥方案、藥物療效、不良反應、藥物價格等）。
1.2 治療方法
1.2.1 PP組
培美曲塞500 mg/m2，第1天用藥；順鉑25 mg/m2，第1～4天用藥；使用培美曲塞前7 d服葉酸400 μg/d，一直服用整個治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21 d可停服；用培美曲塞前7 d內肌肉注射1次維生素B12 1 000 μg，以后每3個周期肌肉注射1次；于用培美曲塞的前日、當日、次日口服地塞米松4 mg，2次/d；化療前30 min予格拉司瓊5 mg 預防嘔吐。21 d為1個周期。
1.2.2 TP組
紫杉醇135 mg/m2，第1天用藥；順鉑25 mg/m2，第1～4天用藥；紫杉醇給藥前12 h和6 h前各口服地塞米松10 mg，給藥前30 min地塞米松10 mg、西米替丁400 mg靜脈滴注，苯海拉明40 mg肌肉注射；化療前30 min予格拉司瓊5 mg預防嘔吐。21 d為1個周期。
1.3 療效及不良反應評價
兩組患者化療2個周期后，行胸部CT、顱內MRI等檢查進行評價（化療前后均在同一家醫院，同一臺機器進行檢查），近期療效按RECIST標準進行評價[5]，分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展，客觀有效率（ORR）為完全緩解率+部分緩解率；疾病控制率（DCR）為完全緩解率+部分緩解率+穩定率。無進展生存期（PFS）指自本方案化療起計算，至出現疾病進展的時間。不良反應按世界衛生組織抗癌藥物急性與亞急性不良反應表現和分度標準進行觀察判斷，分為0～Ⅳ度[6]。每個周期結束后均進行不良反應評價。
1.4 后續治療
兩組患者每化療2個周期后，復查CT、彩色多普勒超聲及MRI，療效為完全緩解、部分緩解或穩定者，繼續原方案化療。若進展，則不再使用該方案，換用其他方案繼續化療或其他。同一方案化療6個周期后，若病灶無進展，且患者KPS評分＞60分者，則繼續使用原方案中的培美曲塞或紫杉醇單藥維持，直到病灶進展或患者因經濟或其他原因不能繼續使用為止。腦轉移無效者，且頭痛、惡心、嘔吐等顱內高壓癥狀明顯的患者，部分行全腦放射治療（3 000 cGy/10次）或全腦放射治療加局部補量放射治療以控制癥狀，部分予甘露醇及地塞米松對癥處理。
1.5 統計學方法
使用SPSS 13.0軟件進行統計學分析，計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組臨床療效的比較
所有患者均行至少2個周期的化療，平均化療4.5個周期。PP組化療時間平均為5.5個周期，最長為14個周期；TP組化療時間平均為4.1個周期，最長為8個周期。PP及TP組的ORR分別為58.7%、37.7%，差異有統計學意義（χ2=5.486，P=0.019）；DCR分別為74.6%、52.5%，差異有統計學意義（χ2=6.573，P=0.010）；中位PFS分別為6.1、4.5個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
表1
兩組臨床療效評價[例（%）]
2.2 后續治療
在治療過程中，有4例TP方案治療無效的患者，換用PP方案化療，療效均為部分緩解，而2例PP方案治療無效的患者，換用TP方案化療后，疾病仍然進展。對18例伴有惡心、嘔吐等癥的腦轉移患者（其中PP組10例，TP組8例），先行脫水、降顱內壓等對癥處理，癥狀均有改善。PP方案對于15例腦轉移患者，9例部分緩解，有效率達60.0%；而TP方案對14例腦轉移患者，3例部分緩解，有效率僅21.4%。兩組對顱內病灶有效的患者，均發生在化療方案對肺部病灶有效的患者。化療后無效的腦轉移患者，且顱內高壓癥狀明顯者，PP組有4例進行全腦放射治療，劑量為3 000 cGy/10次，有1例顱內病灶局部補量至5 000 cGy；TP組有5例進行全腦放射治療，劑量為3 000 cGy/10次。患者的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀均得到不同程度改善。
2.3 兩組不良反應的比較
PP組的惡心嘔吐發生率為39.6%，主要以Ⅰ～Ⅱ度為主，明顯低于TP組的75.4%；且PP組的白細胞減少發生率為52.4%，低于TP組的78.7%；兩組間比較，差異均有統計學意義（χ2=16.164，P＜0.001；χ2=9.469，P=0.002）。而血小板減少、貧血、肝腎功能損害兩組比較則無明顯差異（χ2=0.098，P=0.755；χ2=0.267，P=0.606；χ2=0.006，P=0.973）。見表 2。
表2
兩組不良反應的比較[例（%）]
3 討論
化療是晚期NSCLS的重要治療手段，其目的是緩解癥狀，提高生活質量且延長生存期。研究數據表明，對于不可治愈的晚期患者，含順鉑的聯合治療方案優于最佳支持治療，順鉑或卡鉑聯合第3代化療藥物是晚期NSCLC化療的一線標準方案，其有效率在30%～40%[7]。但不同的細胞亞型有不同的生物學特征，對藥物的轉運、結合、生物活性及代謝有明顯影響。不同的細胞亞型，直接關系到化療方案的選擇。晚期NSCLC一直無統一的標準化療方案。對于肺腺癌，紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱或者培美曲塞均可聯合順鉑化療，且有一定療效。對于晚期腫瘤患者來說，既希望化療效果良好，亦要求化療藥物的毒副反應較小，且生活質量不會明顯降低。因此，尋找低毒高效的化療方案是腫瘤醫師的追求目標。
培美曲塞2004年8月作為局部或轉移性NSCLC的二線治療藥物獲得美國食品藥品監督管理局批準[8]，是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性[9, 10]，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統進入細胞內。培美曲塞進入細胞內，在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細胞內成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的抑制劑，多谷氨酸化在腫瘤細胞內呈現時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間，影響了腫瘤細胞的DNA和RNA的合成。
多項臨床試驗顯示，培美曲塞聯合鉑類化療方案，在NSCLS中具有相似或更好的療效，明顯較低的Ⅲ～Ⅳ級藥物相關性血液學毒性，進一步亞組分析還顯示對不同組織類型NSCLC化療反應不同[11-13]。進一步臨床研究顯示，培美曲塞在晚期NSCLC中的治療效果與病理類型有關，其對非鱗癌患者的療效較好，而對于鱗癌患者的療效較差[14]。一項非劣效研究在1 745例晚期NSCLC患者中比較了順鉑加吉西他濱（GP方案）與PP方案的療效[15]，腺癌或大細胞癌患者使用PP方案生存期得到改善（12.6、10.9個月）。美國國立綜合癌癥網絡治療指南對于EGFR突變陰性或未知的晚期肺腺癌，化療方案首先推薦PP方案。
我科入組患者全部為經病理組織學或細胞學確診的EGFR基因檢測為陰性或不明的晚期（國際抗癌聯盟腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期）肺腺癌，分別予PP方案或TP方案進行化療。臨床數據顯示PP及TP組的ORR分別為58.7%及37.7%，DCR分別為74.6%及52.5%，中位PFS分別為6.1個月及4.5個月，兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。另PP方案對于腦部的轉移病灶，有效率達60.0%，而TP方案有效率僅21.4%。培美曲塞對顱內轉移病灶效果較好，與文獻報道相符[16]。其具體作用機制目前尚未闡明，可能與以下因素有關：① 培美曲塞使用前給予地塞米松預處理，或者給予地塞米松、甘露醇脫水治療，可改變血腦屏障通透性、破壞血腦屏障。② 有研究表明緩激肽能通過緩激肽B2受體產生易化腦血管通透性的作用[17]，培美曲塞有可能影響緩激肽的分泌或上調緩激肽B2受體增加腦血管通透性來達到抗腫瘤效應。③ NSCLC 腦轉移病灶新生血管P-糖蛋白表達水平較低，同樣易化了血腦屏障的通透性[18]。
本研究還顯示PP組平均化療5.5個周期，最長化療14個周期；TP組平均化療4.1個周期，最長化療8個周期。PP組的平均化療時間及最長化療時間均較TP組長，差異有統計學意義（P＜0.05）。NSCLC維持治療主要用于一線治療后至少穩定的患者，對于化療來說，主要有2種維持治療的模式：① 將原方案中的一種藥物作為維持治療的藥物。② 使用一線治療中未曾用過的藥物作為維持治療藥物。本研究中，兩組患者化療6個周期后，若病灶無進展，且患者KPS評分＞60分者，則繼續使用培美曲塞或紫杉醇單藥維持，直到病灶進展或患者因經濟或其他原因不能繼續使用。PP組單藥維持治療者有8例。目前為止，使用培美曲塞時間最長為14個周期，該患者現一般情況好，KPS評分70分，病灶穩定。TP組單藥維持治療者有2例，使用紫杉醇時間最長為8個周期。
PP組的惡心嘔吐發生率為39.6%，主要以Ⅰ～Ⅱ度為主，明顯低于TP組的75.4%，差異有統計學意義（P＜0.05）。PP組的白細胞減少發生率為52.4%，低于TP組的78.7%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。而血小板減少、貧血、肝腎功能損害等不良反應兩組比較則無明顯差異（P＞0.05）。結果也顯示，PP組患者臨床療效好，不良反應輕，PP組的平均化療時間及最長化療時間均較TP組長。且PP組患者的一般狀況、PS評分，生活質量明顯優于TP組。另本組幾例交叉治療患者顯示，TP方案治療無效者，換用PP方案后，療效為部分緩解；而PP方案治療無效者，換用TP方案后，仍無效。
綜上所述，對于晚期EGFR基因檢測為陰性或不明的肺腺癌，PP方案較TP方案療效更好，更易透過血腦屏障，不良反應較輕，患者耐受性、治療依從性好，生活質量較高。因此，臨床可將PP方案作為首選的一線治療方案。
