引用本文： 王榮春, 何晨韻, 駱健, 梁宗安. 彌漫性泛細支氣管炎的臨床特征文獻復習. 華西醫學, 2014, 29(11): 2019-2022. doi: 10.7507/1002-0179.20140612 復制
彌漫性泛細支氣管炎（DPB）于1969年首先由日本學者Yamanaka等[1]提出，是一種病因未明的主要累及呼吸性細支氣管以遠的終末氣道的慢性炎癥性疾病，且大部分患者合并有慢性鼻竇炎病史。其主要癥狀為長期咳嗽、咳痰、活動后呼吸困難；影像學突出表現為雙肺彌漫分布（以雙下肺為主）的小葉中心性結節；肺功能提示不同程度的阻塞性或混合性通氣功能障礙；顯微鏡下典型的病理表現為呼吸性細支氣管全層及周圍淋巴細胞、漿細胞及組織細胞浸潤。本病若未得到治療，將會進展至支氣管擴張、呼吸衰竭甚至死亡，5年和10年生存率分別為42%和25.4%[1, 2]。自1985年開始使用大環內酯類抗生素長期治療后，其預后得到明顯改善[3-5]。
本病有人種和地域的差異，以日本、韓國、中國為代表的東亞地區較為常見，近年來意大利、法國、英國、德國、挪威和美國的白人、拉美裔和非裔也開始有病例報道。1982年日本衛生和福利部調查顯示：DPB發病率為11/10萬[6]。我國目前尚無大規模的DPB流行病學調查數據，自1996年由劉又寧等[7]報道了首例DPB臨床診斷病例、王厚東等[8]報道了首例DPB病理診斷病例以來，至今報道仍不多，對DPB病例數較多的臨床分析總結較少，臨床醫師對此疾病仍缺乏足夠的認識。因此，我們對我國1996年1月－2013年9月之間文獻報道的DPB病例報道進行臨床特征分析總結，以進一步提高該病的臨床診治水平。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
1996年1月－2013年9月發表的以DPB病例報道形式報道的文獻。DPB診斷均符合日本厚生省1998年第2次修訂的臨床診斷標準[9]。
1.1.2 排除標準
重復報道的病例；合并特殊職業史；缺乏完整的臨床表現和影像學資料者；將我國或各醫院的全部病例進行總結分析的文獻。
1.2 文獻檢索
以“Diffuse panbronchiolitis or DPB and Chinese or China”為英文檢索詞，以“彌漫性泛細支氣管炎”為中文檢索詞，分別在Medline和中國知網數據庫中檢索自1996年1月－2013年9月之間以DPB病例報道形式報道的文獻。
1.3 統計學方法
采用SPSS 17.0軟件作統計學處理。正態分布的計量資料用均數±標準差表示，治療前后比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料用中位數（四分位數間距）表示，治療前后比較采用非參數檢驗。計數資料的數據用頻數和百分數表示。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料
共納入91例患者。其中，男60例，女31例；發病年齡（40.5 ± 18.4）歲，34例（37.4%）發病年齡＜30歲，其中兒童2例（年齡分別為12歲和13歲）；確診年齡（48.4 ± 17.5）歲；病程2周～40年，中位病程7年（四分位數間距8年）。患者就診地分布于北京、上海、江蘇、浙江、廣東、廣西、四川、重慶、香港等21個省、自治區、直轄市、特區。
2.2 臨床表現及合并癥
91例患者均有癥狀和體征描述。所有患者均有咳嗽、咳痰（其中36例為黃膿痰），87例具有活動后呼吸困難，26例伴隨發熱。體格檢查發現的異常體征包括濕啰音88例（96.7%）、干啰音59例（64.8%）、桶狀胸25例（27.5%）、杵狀指19例（20.9%）及發紺33例（36.3%）。82例（90.1%）的患者有慢性鼻竇炎病史，鼻部癥狀（包括鼻塞、長期反復流涕）常常比胸部癥狀早幾年甚至幾十年。僅6例有吸煙史。4例合并有胸腺瘤，2例合并肺結核，1例合并非結核分枝桿菌感染，1例合并淋巴瘤，1例合并重癥肌無力。
2.3 實驗室檢查
72例患者有較完整的血常規檢查結果，其中23例（31.9%）白細胞計數升高，32例（44.4%）中性粒細胞比值＞70%，26例（36.1%）紅細胞沉降率升高。在19例行人類白細胞抗原（HLA）檢測的患者中，8例（42.1%）HLA-B54陽性，5例（26.3%）HLA-A11陽性。65例有血清冷凝集試驗結果，其中30例（46.1%）血清冷凝集試驗滴度＞1∶64。84例進行了痰培養，其中66例分離出病原體，最常見的病原體為銅綠假單胞菌38例（45.2%）、流感嗜血桿菌8例（9.5%）、肺炎克雷伯桿菌3例（3.6%），其他還有結核桿菌、非結核分枝桿菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、白色念珠菌等。
2.4 影像學表現
91例患者中54例進行了胸部X線片檢查，46例（85.1%）顯示雙肺（尤其以雙下肺野為多）彌漫小結節影。所有患者均進行了胸部CT掃描，均表現為典型的雙肺彌漫的小葉中心性結節影，其中60例（65.9%）伴有支氣管擴張（表 1），26例患者描述為典型的“樹芽征”。66例患者進行了鼻竇影像學檢查，其中62例（93.9%）呈慢性鼻竇炎表現。
表1
91例患者胸部影像學改變[例（%）]
2.5 肺功能及血氣分析
85例患者行肺功能檢測，51例（60.0%）表現為阻塞性通氣功能障礙，31例（36.5%）表現為混合性通氣功能障礙，3例（3.5%）肺功能基本正常。第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）、肺活量占預計值百分比（VC%）及第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC%）分別為（44.9 ± 18.0）%、（56.9 ± 16.2）%和（57.1 ± 12.0）%。77例有血氣分析結果，其中23例動脈氧分壓（PaO2）＜60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），11例患者動脈二氧化碳分壓＞50 mm Hg。
2.6 診斷與誤診
57例患者為臨床診斷，34例經肺活體組織檢查（活檢）進一步證實。肺活檢方法包括經支氣管鏡肺活檢20例，開胸肺活檢7例，經支氣管鏡肺活檢合并開胸肺活檢3例，經皮肺穿刺活檢3例，胸腔鏡活檢1例。病理活檢組織顯微鏡下主要表現為細支氣管管壁增厚，其周圍淋巴細胞、漿細胞、組織細胞浸潤。
60例（65.9%）患者曾被誤診，其中誤診為慢性支氣管炎29例次，支氣管擴張癥26例次，粟粒性肺結核18例次，慢性阻塞性肺疾病（COPD）13例次，支氣管哮喘7例次，肺炎7例次，間質性肺疾病4例次。
2.7 治療及隨訪
85例患者有大環內酯類抗生素治療情況描述，治療療程為2個月～3年，平均（10.1 ± 8.6）個月，1/4的患者在急性期時聯合激素或其他抗生素治療，然后以大環內酯類抗生素長期維持治療。其中46例（54.1%）使用紅霉素，21例（24.7%）使用阿奇霉素，11例（12.9%）使用羅紅霉素，7例使用其他大環內酯類抗生素。84例（98.8%）患者大環內脂類抗生素治療后病情明顯好轉。
隨訪顯示84例患者在接受治療半年后咳嗽、咳痰、呼吸困難癥狀明顯減輕，胸部影像學提示病灶明顯吸收，僅1例患者出院時病情改善，但半年后死亡。26例有詳盡輔助檢查等隨訪資料，大環內酯類抗生素治療后患者肺功能及PaO2明顯改善（表 2）。
表2
大環內酯類藥物治療前后DPB患者PaO2、肺功能及痰量變化
3 討論
DPB是一種以慢性鼻竇炎、支氣管感染及雙肺彌漫性分布的小葉中心性結節病變為特征的疾病，主要好發于東亞人群，尤其是日本。自日本第1例DPB病例報道至今已歷經40多年的時間，全世界越來越多學者開始關注本病，但仍然不夠，尤其是我國。我們系統地檢索了1996年1月－2013年9月我國發表的病例報道文獻，對分布于全國21個省、自治區、直轄市、特區的91例散發病例的臨床資料進行分析總結，以加深臨床醫師對本病的認識。
本研究納入的91例DPB患者發病年齡為（40.5 ± 18.4）歲，男女性別比例約為2∶1，90.1%的患者合并慢性鼻竇炎病史，93.9%的患者鼻竇影像學顯示慢性鼻竇炎改變，這些特點與日本的報道相似[4]。國外DPB通常在10～70歲之間發病，平均發病年齡為40歲[4]。DPB兒童患者較罕見，僅在2005年土耳其有1例病例報道[10]。而在本研究納入的病例報道中，2例為兒童，因此DPB在兒童中的發病率可能比我們預期的要高，在臨床工作中應注意鑒別，避免誤診。
本研究中幾乎所有患者有咳嗽、咳痰及活動后呼吸困難癥狀，且其中伴發熱者約占1/3，可能與合并急性感染有關，約1/3的患者有紫紺、桶狀胸表現，約1/5的患者有輕重不等的杵狀指。所有患者的胸部CT均提示為雙肺彌漫的小葉中心性結節，26例患者描述為典型的“樹芽征”。約2/3的患者繼發支氣管擴張改變，21例有斑片狀浸潤影，痰培養結果提示銅綠假單胞菌占痰培養病例的45.2%（38/84），此往往提示為DPB病程后期，在繼發支氣管擴張的患者尤其常見。肺功能檢查提示患者存在不同程度的阻塞性或混合性通氣功能障礙，血氣分析提示低氧血癥和（或）高碳酸血癥者。91例患者中60例曾被誤診。本組患者約1/3進行了肺活檢，組織病理學證據的典型表現有助于DPB的診斷，但若有典型的臨床表現，診斷DPB不應過分強調病理活檢[11]。大環內酯類抗生素作為DPB長期治療藥物，在本組患者中療效顯著，能明顯改善患者癥狀及肺功能、氧合等指標。但有詳盡隨訪資料者不到一半，可能與患者依從性及就診醫院的變換而無法長期系統隨訪有關。
慢性支氣管炎、COPD、支氣管擴張癥等疾病通常有咳嗽、咳痰、呼吸困難癥狀，且常有發紺、桶狀胸、杵狀指等體征，說明DPB的上述臨床癥狀和體征并無特異性。在DPB病程的早期，胸部影像學可能僅表現為過度通氣，而晚期影像學改變則可能被誤認為支氣管擴張癥。另外，彌漫性結節也易與粟粒性肺結核、肺泡細胞癌等影像學改變混淆。若缺乏對DPB的認識而未進一步深入鑒別，臨床醫師易傾向于誤診為常見的慢性支氣管炎、支氣管擴張癥、COPD、粟粒性肺結核等疾病，從而治療錯誤，影響疾病預后。
雖然目前DPB的病因尚不明確，但有研究提示DPB可能有遺傳學基礎，其易感性與HLA高度相關，其中在日本HLA-B54陽性率較高[12]，在韓國HLA-A11較高[13]，在我國北方HLA-B54陽性率較高，南方則HLA-A11陽性率較高[14]。在我們的研究中，HLA-B54陽性率為42.1%（8/19），主要為北方患者；HLA-A11陽性率26.3%（5/19），主要為南方患者，提示可能存在一定的地域差異。但是因為檢測人數較少，僅為19例，且不排除患者就診地與出生地不一致的情況，其地域差異性難以明確，需要將來有更多較大樣本的研究來證實。
DPB合并胸腺瘤、淋巴瘤或重癥肌無力者較少見，其與合并癥之間的關系不明。DPB合并胸腺瘤的病例報道見于日本[15, 16]，DPB合并非霍奇金淋巴瘤僅有1例[17]，尚無報道合并重癥肌無力者。在本研究中，有上述合并癥者，予以同時治療合并癥，預后均較好。
綜上，DPB在中國并不少見，但可能因認識不足而易于被誤診和漏診。若能用大環內酯類抗生素對DPB患者進行恰當的治療，其預后能明顯改善。因此，加強對本病的認識是提高臨床診治水平的關鍵。
彌漫性泛細支氣管炎（DPB）于1969年首先由日本學者Yamanaka等[1]提出，是一種病因未明的主要累及呼吸性細支氣管以遠的終末氣道的慢性炎癥性疾病，且大部分患者合并有慢性鼻竇炎病史。其主要癥狀為長期咳嗽、咳痰、活動后呼吸困難；影像學突出表現為雙肺彌漫分布（以雙下肺為主）的小葉中心性結節；肺功能提示不同程度的阻塞性或混合性通氣功能障礙；顯微鏡下典型的病理表現為呼吸性細支氣管全層及周圍淋巴細胞、漿細胞及組織細胞浸潤。本病若未得到治療，將會進展至支氣管擴張、呼吸衰竭甚至死亡，5年和10年生存率分別為42%和25.4%[1, 2]。自1985年開始使用大環內酯類抗生素長期治療后，其預后得到明顯改善[3-5]。
本病有人種和地域的差異，以日本、韓國、中國為代表的東亞地區較為常見，近年來意大利、法國、英國、德國、挪威和美國的白人、拉美裔和非裔也開始有病例報道。1982年日本衛生和福利部調查顯示：DPB發病率為11/10萬[6]。我國目前尚無大規模的DPB流行病學調查數據，自1996年由劉又寧等[7]報道了首例DPB臨床診斷病例、王厚東等[8]報道了首例DPB病理診斷病例以來，至今報道仍不多，對DPB病例數較多的臨床分析總結較少，臨床醫師對此疾病仍缺乏足夠的認識。因此，我們對我國1996年1月－2013年9月之間文獻報道的DPB病例報道進行臨床特征分析總結，以進一步提高該病的臨床診治水平。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
1996年1月－2013年9月發表的以DPB病例報道形式報道的文獻。DPB診斷均符合日本厚生省1998年第2次修訂的臨床診斷標準[9]。
1.1.2 排除標準
重復報道的病例；合并特殊職業史；缺乏完整的臨床表現和影像學資料者；將我國或各醫院的全部病例進行總結分析的文獻。
1.2 文獻檢索
以“Diffuse panbronchiolitis or DPB and Chinese or China”為英文檢索詞，以“彌漫性泛細支氣管炎”為中文檢索詞，分別在Medline和中國知網數據庫中檢索自1996年1月－2013年9月之間以DPB病例報道形式報道的文獻。
1.3 統計學方法
采用SPSS 17.0軟件作統計學處理。正態分布的計量資料用均數±標準差表示，治療前后比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料用中位數（四分位數間距）表示，治療前后比較采用非參數檢驗。計數資料的數據用頻數和百分數表示。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料
共納入91例患者。其中，男60例，女31例；發病年齡（40.5 ± 18.4）歲，34例（37.4%）發病年齡＜30歲，其中兒童2例（年齡分別為12歲和13歲）；確診年齡（48.4 ± 17.5）歲；病程2周～40年，中位病程7年（四分位數間距8年）。患者就診地分布于北京、上海、江蘇、浙江、廣東、廣西、四川、重慶、香港等21個省、自治區、直轄市、特區。
2.2 臨床表現及合并癥
91例患者均有癥狀和體征描述。所有患者均有咳嗽、咳痰（其中36例為黃膿痰），87例具有活動后呼吸困難，26例伴隨發熱。體格檢查發現的異常體征包括濕啰音88例（96.7%）、干啰音59例（64.8%）、桶狀胸25例（27.5%）、杵狀指19例（20.9%）及發紺33例（36.3%）。82例（90.1%）的患者有慢性鼻竇炎病史，鼻部癥狀（包括鼻塞、長期反復流涕）常常比胸部癥狀早幾年甚至幾十年。僅6例有吸煙史。4例合并有胸腺瘤，2例合并肺結核，1例合并非結核分枝桿菌感染，1例合并淋巴瘤，1例合并重癥肌無力。
2.3 實驗室檢查
72例患者有較完整的血常規檢查結果，其中23例（31.9%）白細胞計數升高，32例（44.4%）中性粒細胞比值＞70%，26例（36.1%）紅細胞沉降率升高。在19例行人類白細胞抗原（HLA）檢測的患者中，8例（42.1%）HLA-B54陽性，5例（26.3%）HLA-A11陽性。65例有血清冷凝集試驗結果，其中30例（46.1%）血清冷凝集試驗滴度＞1∶64。84例進行了痰培養，其中66例分離出病原體，最常見的病原體為銅綠假單胞菌38例（45.2%）、流感嗜血桿菌8例（9.5%）、肺炎克雷伯桿菌3例（3.6%），其他還有結核桿菌、非結核分枝桿菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、白色念珠菌等。
2.4 影像學表現
91例患者中54例進行了胸部X線片檢查，46例（85.1%）顯示雙肺（尤其以雙下肺野為多）彌漫小結節影。所有患者均進行了胸部CT掃描，均表現為典型的雙肺彌漫的小葉中心性結節影，其中60例（65.9%）伴有支氣管擴張（表 1），26例患者描述為典型的“樹芽征”。66例患者進行了鼻竇影像學檢查，其中62例（93.9%）呈慢性鼻竇炎表現。
表1
91例患者胸部影像學改變[例（%）]
2.5 肺功能及血氣分析
85例患者行肺功能檢測，51例（60.0%）表現為阻塞性通氣功能障礙，31例（36.5%）表現為混合性通氣功能障礙，3例（3.5%）肺功能基本正常。第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）、肺活量占預計值百分比（VC%）及第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC%）分別為（44.9 ± 18.0）%、（56.9 ± 16.2）%和（57.1 ± 12.0）%。77例有血氣分析結果，其中23例動脈氧分壓（PaO2）＜60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），11例患者動脈二氧化碳分壓＞50 mm Hg。
2.6 診斷與誤診
57例患者為臨床診斷，34例經肺活體組織檢查（活檢）進一步證實。肺活檢方法包括經支氣管鏡肺活檢20例，開胸肺活檢7例，經支氣管鏡肺活檢合并開胸肺活檢3例，經皮肺穿刺活檢3例，胸腔鏡活檢1例。病理活檢組織顯微鏡下主要表現為細支氣管管壁增厚，其周圍淋巴細胞、漿細胞、組織細胞浸潤。
60例（65.9%）患者曾被誤診，其中誤診為慢性支氣管炎29例次，支氣管擴張癥26例次，粟粒性肺結核18例次，慢性阻塞性肺疾病（COPD）13例次，支氣管哮喘7例次，肺炎7例次，間質性肺疾病4例次。
2.7 治療及隨訪
85例患者有大環內酯類抗生素治療情況描述，治療療程為2個月～3年，平均（10.1 ± 8.6）個月，1/4的患者在急性期時聯合激素或其他抗生素治療，然后以大環內酯類抗生素長期維持治療。其中46例（54.1%）使用紅霉素，21例（24.7%）使用阿奇霉素，11例（12.9%）使用羅紅霉素，7例使用其他大環內酯類抗生素。84例（98.8%）患者大環內脂類抗生素治療后病情明顯好轉。
隨訪顯示84例患者在接受治療半年后咳嗽、咳痰、呼吸困難癥狀明顯減輕，胸部影像學提示病灶明顯吸收，僅1例患者出院時病情改善，但半年后死亡。26例有詳盡輔助檢查等隨訪資料，大環內酯類抗生素治療后患者肺功能及PaO2明顯改善（表 2）。
表2
大環內酯類藥物治療前后DPB患者PaO2、肺功能及痰量變化
3 討論
DPB是一種以慢性鼻竇炎、支氣管感染及雙肺彌漫性分布的小葉中心性結節病變為特征的疾病，主要好發于東亞人群，尤其是日本。自日本第1例DPB病例報道至今已歷經40多年的時間，全世界越來越多學者開始關注本病，但仍然不夠，尤其是我國。我們系統地檢索了1996年1月－2013年9月我國發表的病例報道文獻，對分布于全國21個省、自治區、直轄市、特區的91例散發病例的臨床資料進行分析總結，以加深臨床醫師對本病的認識。
本研究納入的91例DPB患者發病年齡為（40.5 ± 18.4）歲，男女性別比例約為2∶1，90.1%的患者合并慢性鼻竇炎病史，93.9%的患者鼻竇影像學顯示慢性鼻竇炎改變，這些特點與日本的報道相似[4]。國外DPB通常在10～70歲之間發病，平均發病年齡為40歲[4]。DPB兒童患者較罕見，僅在2005年土耳其有1例病例報道[10]。而在本研究納入的病例報道中，2例為兒童，因此DPB在兒童中的發病率可能比我們預期的要高，在臨床工作中應注意鑒別，避免誤診。
本研究中幾乎所有患者有咳嗽、咳痰及活動后呼吸困難癥狀，且其中伴發熱者約占1/3，可能與合并急性感染有關，約1/3的患者有紫紺、桶狀胸表現，約1/5的患者有輕重不等的杵狀指。所有患者的胸部CT均提示為雙肺彌漫的小葉中心性結節，26例患者描述為典型的“樹芽征”。約2/3的患者繼發支氣管擴張改變，21例有斑片狀浸潤影，痰培養結果提示銅綠假單胞菌占痰培養病例的45.2%（38/84），此往往提示為DPB病程后期，在繼發支氣管擴張的患者尤其常見。肺功能檢查提示患者存在不同程度的阻塞性或混合性通氣功能障礙，血氣分析提示低氧血癥和（或）高碳酸血癥者。91例患者中60例曾被誤診。本組患者約1/3進行了肺活檢，組織病理學證據的典型表現有助于DPB的診斷，但若有典型的臨床表現，診斷DPB不應過分強調病理活檢[11]。大環內酯類抗生素作為DPB長期治療藥物，在本組患者中療效顯著，能明顯改善患者癥狀及肺功能、氧合等指標。但有詳盡隨訪資料者不到一半，可能與患者依從性及就診醫院的變換而無法長期系統隨訪有關。
慢性支氣管炎、COPD、支氣管擴張癥等疾病通常有咳嗽、咳痰、呼吸困難癥狀，且常有發紺、桶狀胸、杵狀指等體征，說明DPB的上述臨床癥狀和體征并無特異性。在DPB病程的早期，胸部影像學可能僅表現為過度通氣，而晚期影像學改變則可能被誤認為支氣管擴張癥。另外，彌漫性結節也易與粟粒性肺結核、肺泡細胞癌等影像學改變混淆。若缺乏對DPB的認識而未進一步深入鑒別，臨床醫師易傾向于誤診為常見的慢性支氣管炎、支氣管擴張癥、COPD、粟粒性肺結核等疾病，從而治療錯誤，影響疾病預后。
雖然目前DPB的病因尚不明確，但有研究提示DPB可能有遺傳學基礎，其易感性與HLA高度相關，其中在日本HLA-B54陽性率較高[12]，在韓國HLA-A11較高[13]，在我國北方HLA-B54陽性率較高，南方則HLA-A11陽性率較高[14]。在我們的研究中，HLA-B54陽性率為42.1%（8/19），主要為北方患者；HLA-A11陽性率26.3%（5/19），主要為南方患者，提示可能存在一定的地域差異。但是因為檢測人數較少，僅為19例，且不排除患者就診地與出生地不一致的情況，其地域差異性難以明確，需要將來有更多較大樣本的研究來證實。
DPB合并胸腺瘤、淋巴瘤或重癥肌無力者較少見，其與合并癥之間的關系不明。DPB合并胸腺瘤的病例報道見于日本[15, 16]，DPB合并非霍奇金淋巴瘤僅有1例[17]，尚無報道合并重癥肌無力者。在本研究中，有上述合并癥者，予以同時治療合并癥，預后均較好。
綜上，DPB在中國并不少見，但可能因認識不足而易于被誤診和漏診。若能用大環內酯類抗生素對DPB患者進行恰當的治療，其預后能明顯改善。因此，加強對本病的認識是提高臨床診治水平的關鍵。
