引用本文： 劉偉, 李云偉, 左艷艷, 康焰. 選擇性口咽腔脫污染對呼吸機相關性肺炎預防作用的系統評價. 華西醫學, 2014, 29(10): 1849-1854. doi: 10.7507/1002-0179.20140563 復制
呼吸機相關性肺炎（VAP）是指接受機械通氣超過48 h的患者新發的感染性肺實質炎癥，是最為常見的醫院獲得性感染之一，僅次于尿路感染位居第二[1]。重癥患者中，VAP發生率約為10%～20%，病死率為24%～50%，其中多重耐藥菌感染者病死率高達76%，并且可導致患者住院時間延長，醫療費用增加[1-3]。VAP病原體近60%為G-菌[2]，消化道是人體最大的細菌庫，人們猜測細菌移位可能是VAP發生的主要原因之一。于是1971年van der Waaj等[4]首次提出選擇性消化道去污（SDD）的概念，通過口咽部、胃腸道局部外用不可吸收的抗菌藥物及靜脈輸注抗生素等形式選擇性清除腸道內可能致病的G-菌及其他病原體，防止細菌移位，達到預防感染的目的。SDD可降低VAP的發生，對病死率方面研究結果報道不一[5-8]，而SDD導致耐藥菌出現的問題成為人們的主要擔憂之一[9, 10]。2009年對英國274家重癥監護病房（ICU）進行SDD臨床應用情況的問卷調查，192家ICU給予了回復，結果顯示：182家ICU并未將SDD應用于臨床，究其原因：認為SDD無效或無足夠的證據證明其有效者占51%，而47%的ICU擔心其相關的細菌耐藥問題；僅10家ICU使用SDD，其中3家常規應用于機械通氣患者[11]。SDD應用的臨床效果以及耐藥菌的產生限制了其在臨床中的廣泛應用。
然而隨著研究的深入人們發現，與胃部定植的細菌相比，口咽腔定植的細菌與VAP的發生關系更為密切，正常情況下口咽腔有大約500種細菌定植，在機械通氣情況下，呼吸道清除病原體的能力下降以及病原微生物在氣道內黏附能力增強進而移位成為VAP的致病菌[12-14]。因此人們嘗試使用口咽腔脫污染（SOD）的方法預防VAP的發生。所謂SOD是SDD的組成部分之一，僅僅口咽部局部使用不可吸收的抗菌藥物預防上呼吸道細菌移位。SOD能否降低機械通氣患者VAP的發生率，改善預后，目前研究結論尚存有爭議[15-19]。鑒于此，我們進行了此項關于SOD對VAP預防作用的系統評價，以期對臨床工作有所幫助。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：納入隨機對照試驗（RCT）。② 研究對象：年齡≥18歲的機械通氣患者。③ 干預措施：SOD組為口咽腔使用抗菌藥物，對照組為口咽腔使用安慰劑或生理鹽水。④ 結局指標：主要結局指標為VAP的發生率；次要結局指標為全因病死率、ICU住院時間及機械通氣時間；其他指標為SOD相關的并發癥發生情況（如耐藥菌的產生、化學性口腔黏膜炎）。
1.1.2 排除標準
胃腸道或者靜脈輸注抗菌藥物者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫和Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫，檢索時間均從建庫至2013年9月。英文檢索詞包括：“selective oropharyngeal decontamination”、“selective decontamination”、“oropharyngeal decontamination”、“oral decontamination”、“ventilator-associated pneumonia”、“ventilator-associated”、“pneumonia”；中文檢索詞包括：“選擇性口咽腔脫污染”、“口咽腔去污”、“呼吸機相關性肺炎”、“呼吸機相關”；同時對檢索到的文獻的參考文獻進行手工檢索。檢索過程無語種限制，但有限定條件，英文為“randomized controlled trial”、“humans”，中文限定于“隨機對照試驗”以及“人類”。
PubMed檢索策略如下：
#1 humans [MeSH Terms]
#2 "1996"[PDAT] : "2011/10" [PDAT]
#3 #1 and #2
#4 randomized controlled trial [ptyp]
#5 randomized [tiab]
#6 #4 or #5
#7 selective oropharyngeal decontamination [tiab]
#8 selective decontamination [tiab]
#9 oropharyngeal decontamination [tiab]
#10 oral decontamination [tiab]
#11 #7 or #8 or #9 or #10
#12 ventilator-associated pneumonia [tiab]
#13 pneumonia [tiab]
#14 #12 or #13
#15 #3 and #6 and #11 and #14
1.3 質量評價
按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0偏倚風險評估標準對納入RCT的質量進行評價。評價內容包括：① 隨機分配方法是否正確；② 是否實施分配方案隱藏；③ 是否采用盲法；④ 結果數據是否完整；⑤ 有無選擇性報告研究結果所致偏倚；⑥ 有無其他偏倚來源。
1.4 資料提取
由2名研究人員按照納入標準與排除標準獨立篩選文獻，用事先設計的患者資料提取表格提取信息，包括納入研究的一般特征（出版年份、國家、納入患者性別、年齡等基線資料）、研究對象的納入及排除標準、兩組的干預措施、VAP的診斷標準、VAP發生率、全因病死率、ICU住院時間及機械通氣時間，同時仔細查找SOD相關的安全性的數據，并逐一交叉核對。如遇分歧，則通過第三方專家討論解決。如研究報告的資料不全，則進一步與該研究作者聯系獲取，若最終未獲得相關數據，則剔除該項研究。
1.5 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1統計軟件進行分析。計數資料采用相對危險度（RR）及95%置信區間（95%CI）為其效應量；計量資料采用標準化均數差（SMD）及其95%CI為其統計量。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，若異質性檢驗無統計學意義（I2＜50%，P＞0.10），采用固定效應模型進行Meta分析；當異質性檢驗有統計學意義（I2≥50%，P≤0.10），采用隨機效應模型進行Meta分析。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過計算機檢索及手工檢索，根據納入、排除標準嚴格篩選，最終納入10個RCT[15-24]。檢索及篩選流程見圖 1。
圖1
文獻檢索及篩選流程
2.2 納入研究特征和方法學質量評價
納入的10項RCT [15-24]（總計2 791例患者）均描述SOD組和對照組基線資料相似、具有可比性，納入研究的基本特征見表 1。對納入的研究進行方法學質量評價并分別進行質量等級的劃分，其結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 VAP發生率
9個RCT研究[15-22, 24]比較了SOD組和對照組VAP的發生率，共計2 597例患者，納入研究VAP診斷標準相似（表 1）。各研究間無統計學異質性（P=0.23，I2=24%），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，與對照組相比，SOD組VAP發生率明顯降低，差異有統計學意義[RR=0.53，95%CI（0.43，0.65），P＜0.000 01]。見圖 2。
圖2
SOD組和對照組VAP發生率比較的森林圖
2.3.2 全因病死率
8個RCT研究[15-19, 21, 23, 24]對SOD組和對照組病死率的發生情況進行了比較。各研究間無統計學異質性（P=0.18，I2=31%），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，兩組全因病死率差異無統計學意義[RR=0.89，95%CI（0.73，1.10），P=0.28]。見圖 3。
圖3
SOD組和對照組全因病死率比較的森林圖
2.3.3 機械通氣時間的比較
有5個RCT研究[16, 18, 19, 20, 24]報道了機械通氣時間。各研究間無統計學異質性（P=0.16，I2=40%），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，SOD并不能有效縮短機械通氣患者的機械通氣時間，兩組差異無統計學意義[SMD=0.04，95%CI（-0.10，0.19），P=0.57）。見圖 4。
圖4
SOD組和對照組機械通氣時間比較的森林圖
2.3.4 ICU住院時間的比較
7個RCT研究[15, 16, 18-21, 24]對兩組ICU住院時間進行了比較。該7個研究異質性較大（P＜0.000 01，I2=91%），選擇隨機效應模型進行Meta分析，結果提示：SOD并不能有效縮短ICU住院時間，兩組差異無統計學意義[SMD=-0.18，95%CI（-0.50，0.15），P=0.28]。見圖 5。
圖5
SOD組和對照組ICU住院時間比較的森林圖
2.3.5 SOD組和對照組并發癥發生情況
僅1個研究報道SOD組藥物和對照組安慰劑口感較差（3/98，5/96）[23]；1個研究報道對口腔黏膜有刺激作用（10/102，1/105）[22]；但納入的10個RCT研究均無SOD相關耐藥菌株等嚴重并發癥出現，因此SOD在臨床上應用相對安全。
2.4 發表偏倚
根據主要結局指標兩組VAP發生率繪制漏斗圖（圖 6），其圖形不對稱，提示納入研究存在發表偏倚的可能性較大。
圖6
VAP發生率納入研究的漏斗圖
3 討論
我們系統評價了目前將SOD作為VAP預防措施應用于機械通氣患者的研究，共納入10個RCT[15-24]，共計2 791例患者，Meta分析結果提示：SOD可降低機械通氣患者VAP的發生率[RR=0.53，95%CI（0.43，0.65），P＜0.000 01]，但對病死率的改善無作用，也不能縮短ICU住院時間及機械通氣時間。
SOD對VAP的預防作用的納入人群大多數為ICU患者，因ICU患者病情危重，是醫院獲得性感染發生的高危人群，一旦發生VAP，與未發生者相比其病死率可能成倍增加，若VAP預防措施安全有效，則可使重癥患者從中受益[3]。本Meta分析納入研究中SOD實施最常用的藥物為氯已定，最適濃度及每天使用頻率仍未統一，濃度低至0.12%，最高到2%，使用頻率波動在2～6次/d之間。氯已定對口腔黏膜的刺激作用可能與所用濃度有一定的關系，納入的10項研究中僅1項研究出現[22]，其使用的濃度為2%氯已定，低濃度對VAP的預防作用不能很好發揮，相對高濃度可能會增加其相關并發癥的發生率，因此最適的濃度仍需要進一步地探討；至于每日使用頻率，增加頻率是否可在降低VAP、改善臨床預后上獲得益處，目前還沒有足夠的證據證明這一點，需要開展設計完善的、多中心、大樣本、深入的RCT來證實。
納入的10項RCT研究[15-24]其質量參差不齊，部分研究隨機方法不清楚，分配隱匿不明確，未使用盲法或者單盲，可能產生選擇、實施和結果測量的偏倚，納入樣本量差異較大，幾十至幾百例不等，總體樣本量偏小，針對VAP發生率納入的研究做的漏斗圖顯示圖形底部不對稱，且納入的研究較少，尚不能認為發表偏倚小；但是從納入文獻的質量評價上講按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0偏倚風險評估標準，多數質量偏倚風險較小，可能該Meta分析仍具有一定程度上的指導意義。
呼吸機相關性肺炎（VAP）是指接受機械通氣超過48 h的患者新發的感染性肺實質炎癥，是最為常見的醫院獲得性感染之一，僅次于尿路感染位居第二[1]。重癥患者中，VAP發生率約為10%～20%，病死率為24%～50%，其中多重耐藥菌感染者病死率高達76%，并且可導致患者住院時間延長，醫療費用增加[1-3]。VAP病原體近60%為G-菌[2]，消化道是人體最大的細菌庫，人們猜測細菌移位可能是VAP發生的主要原因之一。于是1971年van der Waaj等[4]首次提出選擇性消化道去污（SDD）的概念，通過口咽部、胃腸道局部外用不可吸收的抗菌藥物及靜脈輸注抗生素等形式選擇性清除腸道內可能致病的G-菌及其他病原體，防止細菌移位，達到預防感染的目的。SDD可降低VAP的發生，對病死率方面研究結果報道不一[5-8]，而SDD導致耐藥菌出現的問題成為人們的主要擔憂之一[9, 10]。2009年對英國274家重癥監護病房（ICU）進行SDD臨床應用情況的問卷調查，192家ICU給予了回復，結果顯示：182家ICU并未將SDD應用于臨床，究其原因：認為SDD無效或無足夠的證據證明其有效者占51%，而47%的ICU擔心其相關的細菌耐藥問題；僅10家ICU使用SDD，其中3家常規應用于機械通氣患者[11]。SDD應用的臨床效果以及耐藥菌的產生限制了其在臨床中的廣泛應用。
然而隨著研究的深入人們發現，與胃部定植的細菌相比，口咽腔定植的細菌與VAP的發生關系更為密切，正常情況下口咽腔有大約500種細菌定植，在機械通氣情況下，呼吸道清除病原體的能力下降以及病原微生物在氣道內黏附能力增強進而移位成為VAP的致病菌[12-14]。因此人們嘗試使用口咽腔脫污染（SOD）的方法預防VAP的發生。所謂SOD是SDD的組成部分之一，僅僅口咽部局部使用不可吸收的抗菌藥物預防上呼吸道細菌移位。SOD能否降低機械通氣患者VAP的發生率，改善預后，目前研究結論尚存有爭議[15-19]。鑒于此，我們進行了此項關于SOD對VAP預防作用的系統評價，以期對臨床工作有所幫助。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：納入隨機對照試驗（RCT）。② 研究對象：年齡≥18歲的機械通氣患者。③ 干預措施：SOD組為口咽腔使用抗菌藥物，對照組為口咽腔使用安慰劑或生理鹽水。④ 結局指標：主要結局指標為VAP的發生率；次要結局指標為全因病死率、ICU住院時間及機械通氣時間；其他指標為SOD相關的并發癥發生情況（如耐藥菌的產生、化學性口腔黏膜炎）。
1.1.2 排除標準
胃腸道或者靜脈輸注抗菌藥物者。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫和Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫，檢索時間均從建庫至2013年9月。英文檢索詞包括：“selective oropharyngeal decontamination”、“selective decontamination”、“oropharyngeal decontamination”、“oral decontamination”、“ventilator-associated pneumonia”、“ventilator-associated”、“pneumonia”；中文檢索詞包括：“選擇性口咽腔脫污染”、“口咽腔去污”、“呼吸機相關性肺炎”、“呼吸機相關”；同時對檢索到的文獻的參考文獻進行手工檢索。檢索過程無語種限制，但有限定條件，英文為“randomized controlled trial”、“humans”，中文限定于“隨機對照試驗”以及“人類”。
PubMed檢索策略如下：
#1 humans [MeSH Terms]
#2 "1996"[PDAT] : "2011/10" [PDAT]
#3 #1 and #2
#4 randomized controlled trial [ptyp]
#5 randomized [tiab]
#6 #4 or #5
#7 selective oropharyngeal decontamination [tiab]
#8 selective decontamination [tiab]
#9 oropharyngeal decontamination [tiab]
#10 oral decontamination [tiab]
#11 #7 or #8 or #9 or #10
#12 ventilator-associated pneumonia [tiab]
#13 pneumonia [tiab]
#14 #12 or #13
#15 #3 and #6 and #11 and #14
1.3 質量評價
按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0偏倚風險評估標準對納入RCT的質量進行評價。評價內容包括：① 隨機分配方法是否正確；② 是否實施分配方案隱藏；③ 是否采用盲法；④ 結果數據是否完整；⑤ 有無選擇性報告研究結果所致偏倚；⑥ 有無其他偏倚來源。
1.4 資料提取
由2名研究人員按照納入標準與排除標準獨立篩選文獻，用事先設計的患者資料提取表格提取信息，包括納入研究的一般特征（出版年份、國家、納入患者性別、年齡等基線資料）、研究對象的納入及排除標準、兩組的干預措施、VAP的診斷標準、VAP發生率、全因病死率、ICU住院時間及機械通氣時間，同時仔細查找SOD相關的安全性的數據，并逐一交叉核對。如遇分歧，則通過第三方專家討論解決。如研究報告的資料不全，則進一步與該研究作者聯系獲取，若最終未獲得相關數據，則剔除該項研究。
1.5 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1統計軟件進行分析。計數資料采用相對危險度（RR）及95%置信區間（95%CI）為其效應量；計量資料采用標準化均數差（SMD）及其95%CI為其統計量。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，若異質性檢驗無統計學意義（I2＜50%，P＞0.10），采用固定效應模型進行Meta分析；當異質性檢驗有統計學意義（I2≥50%，P≤0.10），采用隨機效應模型進行Meta分析。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過計算機檢索及手工檢索，根據納入、排除標準嚴格篩選，最終納入10個RCT[15-24]。檢索及篩選流程見圖 1。
圖1
文獻檢索及篩選流程
2.2 納入研究特征和方法學質量評價
納入的10項RCT [15-24]（總計2 791例患者）均描述SOD組和對照組基線資料相似、具有可比性，納入研究的基本特征見表 1。對納入的研究進行方法學質量評價并分別進行質量等級的劃分，其結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 VAP發生率
9個RCT研究[15-22, 24]比較了SOD組和對照組VAP的發生率，共計2 597例患者，納入研究VAP診斷標準相似（表 1）。各研究間無統計學異質性（P=0.23，I2=24%），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，與對照組相比，SOD組VAP發生率明顯降低，差異有統計學意義[RR=0.53，95%CI（0.43，0.65），P＜0.000 01]。見圖 2。
圖2
SOD組和對照組VAP發生率比較的森林圖
2.3.2 全因病死率
8個RCT研究[15-19, 21, 23, 24]對SOD組和對照組病死率的發生情況進行了比較。各研究間無統計學異質性（P=0.18，I2=31%），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，兩組全因病死率差異無統計學意義[RR=0.89，95%CI（0.73，1.10），P=0.28]。見圖 3。
圖3
SOD組和對照組全因病死率比較的森林圖
2.3.3 機械通氣時間的比較
有5個RCT研究[16, 18, 19, 20, 24]報道了機械通氣時間。各研究間無統計學異質性（P=0.16，I2=40%），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，SOD并不能有效縮短機械通氣患者的機械通氣時間，兩組差異無統計學意義[SMD=0.04，95%CI（-0.10，0.19），P=0.57）。見圖 4。
圖4
SOD組和對照組機械通氣時間比較的森林圖
2.3.4 ICU住院時間的比較
7個RCT研究[15, 16, 18-21, 24]對兩組ICU住院時間進行了比較。該7個研究異質性較大（P＜0.000 01，I2=91%），選擇隨機效應模型進行Meta分析，結果提示：SOD并不能有效縮短ICU住院時間，兩組差異無統計學意義[SMD=-0.18，95%CI（-0.50，0.15），P=0.28]。見圖 5。
圖5
SOD組和對照組ICU住院時間比較的森林圖
2.3.5 SOD組和對照組并發癥發生情況
僅1個研究報道SOD組藥物和對照組安慰劑口感較差（3/98，5/96）[23]；1個研究報道對口腔黏膜有刺激作用（10/102，1/105）[22]；但納入的10個RCT研究均無SOD相關耐藥菌株等嚴重并發癥出現，因此SOD在臨床上應用相對安全。
2.4 發表偏倚
根據主要結局指標兩組VAP發生率繪制漏斗圖（圖 6），其圖形不對稱，提示納入研究存在發表偏倚的可能性較大。
圖6
VAP發生率納入研究的漏斗圖
3 討論
我們系統評價了目前將SOD作為VAP預防措施應用于機械通氣患者的研究，共納入10個RCT[15-24]，共計2 791例患者，Meta分析結果提示：SOD可降低機械通氣患者VAP的發生率[RR=0.53，95%CI（0.43，0.65），P＜0.000 01]，但對病死率的改善無作用，也不能縮短ICU住院時間及機械通氣時間。
SOD對VAP的預防作用的納入人群大多數為ICU患者，因ICU患者病情危重，是醫院獲得性感染發生的高危人群，一旦發生VAP，與未發生者相比其病死率可能成倍增加，若VAP預防措施安全有效，則可使重癥患者從中受益[3]。本Meta分析納入研究中SOD實施最常用的藥物為氯已定，最適濃度及每天使用頻率仍未統一，濃度低至0.12%，最高到2%，使用頻率波動在2～6次/d之間。氯已定對口腔黏膜的刺激作用可能與所用濃度有一定的關系，納入的10項研究中僅1項研究出現[22]，其使用的濃度為2%氯已定，低濃度對VAP的預防作用不能很好發揮，相對高濃度可能會增加其相關并發癥的發生率，因此最適的濃度仍需要進一步地探討；至于每日使用頻率，增加頻率是否可在降低VAP、改善臨床預后上獲得益處，目前還沒有足夠的證據證明這一點，需要開展設計完善的、多中心、大樣本、深入的RCT來證實。
納入的10項RCT研究[15-24]其質量參差不齊，部分研究隨機方法不清楚，分配隱匿不明確，未使用盲法或者單盲，可能產生選擇、實施和結果測量的偏倚，納入樣本量差異較大，幾十至幾百例不等，總體樣本量偏小，針對VAP發生率納入的研究做的漏斗圖顯示圖形底部不對稱，且納入的研究較少，尚不能認為發表偏倚小；但是從納入文獻的質量評價上講按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0偏倚風險評估標準，多數質量偏倚風險較小，可能該Meta分析仍具有一定程度上的指導意義。
