精神分裂癥的診斷目前依賴于臨床表現，但臨床表現往往缺乏特異性，且出現典型的臨床表現需要經歷較長時間。精神分裂癥患者在出現典型精神病性癥狀之前，存在一個超高危的時期（UHR），對該時期患者的早期識別和干預可以獲得相對較好的臨床結局。事件相關電位（ERP）是客觀評價大腦認知功能的重要方法，可早期發現精神分裂癥患者的認知功能變化，根據ERP的一些特征性改變，可對處于UHR的患者是否會演變為精神分裂癥進行早期預測。現結合近年研究，對ERP指標在精神分裂癥UHR時期的變化及對精神分裂癥的早期預測的價值進行綜述。
引用本文： 李喆, 王強, 李濤. 事件相關電位作為精神分裂癥早期預測指標的研究進展. 華西醫學, 2014, 29(9): 1770-1774. doi: 10.7507/1002-0179.20140540 復制
精神分裂癥是一種以思維障礙為主要表現，同時伴有感知、情感和行為方面障礙的常見重型精神疾病。目前其診斷主要依靠臨床癥狀，而精神分裂癥患者從早期發病到出現典型的精神病性癥狀前，往往需1～2年時間[1]。另外，由于該病的癥狀缺乏特異性，與其他精神障礙，如雙相情感障礙、癡呆、注意缺陷多動障礙及孤獨癥等在癥狀上存在一定重疊[2]，僅依賴典型的精神病性癥狀來診斷精神分裂癥可導致患者被延遲診斷或誤診，并增加不必要的醫療負擔。有研究提示，精神分裂癥患者在早期會表現出功能受損及片段的精神癥狀[3]。另外，既往研究發現，精神分裂癥患者的早期識別和治療可獲得相對較好的臨床結局[4]。因此，如何對精神分裂癥患者進行早期識別和干預，是目前精神分裂癥研究關注的重點[5]。目前研究認為，精神分裂癥患者在出現典型精神病性癥狀前，存在一個超高危的時期（UHR），而UHR有如下4點診斷標準：① 零星的非持續的陽性癥狀；② 短暫的、片段的精神癥狀；③ 過去1年中總體社會、職業及心理功能下降30%，同時伴有精神疾病家族史；④ 滿足精神分裂癥9個基本癥狀中的至少2個。如果患者存在以上4點中的任何1點，即可考慮存在UHR[6]。處于UHR的患者在1～2年內發展成為精神分裂癥的比例為15%～35% [1]。但如果對處于該時期的患者進行抗精神病的治療和干預，仍存在較多爭議，因為并非所有處于UHR的患者最終會發展成為精神分裂癥[7]。目前大量研究提示，針對與精神疾病預測有關的生物學指標研究，將有助于對最終發展為精神分裂癥患者的早期識別和干預提供有效的客觀判斷指標[8]。目前研究發現，最終發展與未發展成為精神分裂癥的患者比較，在其UHR時期，前者某些神經電生理指標受損更嚴重[9]。因此，神經電生理指標在UHR患者中出現的早期變化，可能成為精神疾病患者發展成為精神分裂癥的早期客觀預測指標。
事件相關電位（ERP）是直接從頭皮表面記錄的，與刺激事件相關的反映不同認知過程，如注意、辨認、決策、記憶等密切相關的腦功能變化的生理指標，是客觀評價認知功能的重要方法[10]。目前研究提示，處于UHR的個體已經表現出一些ERP指標的異常[11]。迄今，已有大量針對UHR患者運用ERP中的P300 [12, 13]、失匹配負波（MMN）[14, 15]以及感覺門控P50 [16]成分來早期預測精神分裂癥的研究。
在本文中，我們將綜述ERP中的P300、MMN、感覺門控P50這3項指標在UHR患者中的研究，及其作為早期預測精神分裂癥客觀指標的價值。
1 P300作為精神分裂癥早期預測指標的研究
1.1 P300簡介
P300是受試者在接受到刺激后300 ms，在頭皮記錄到的最大的正向腦電活動，是目前運用最廣的研究大腦功能的認知電位。P300主要要求受試者在一系列出現概率較高的非靶刺激中，辨認出現概率較低的靶刺激，并對靶刺激作出反應[17]。它是一種同時反應感覺、知覺、記憶、理解、判斷等認知活動的電位，被認為是檢測大腦高級活動的客觀指標[18]。
1.2 P300對精神分裂癥早期預測的研究
對于精神分裂癥而言，P300是運用最廣的ERP指標。目前研究發現，精神分裂癥患者同正常對照比較存在P300指標的異常，而且無論是在疾病的急性期還是緩解期，用藥或者未用藥的患者均表現出該指標的異常[19]，提示P300改變可能是精神分裂癥較穩定的生物學異常指標。最近，越來越多的研究開始運用P300來前瞻性地研究UHR患者，以期發現精神分裂癥早期預測的生物學指標。而這些研究主要集中在P300的早期成分（N1、P1、N2和P2），晚期成分（P3）以及與磁共振相結合3個方面。
1.2.1 P300早期成分的研究
P300的早期成分包括N1、P1、N2和P2。研究發現，在發展與未發展成為精神分裂癥的UHR患者之間，N1、N2和P2的潛伏期和波幅并未表現出差異，而且，N1波幅在精神分裂癥發病后會出現變化，會隨著抗精神病的治療而改善[20]，也就是說其可能是精神分裂癥的狀態性指標。提示N1、N2和P2早期成分并不適合精神分裂癥的早期預測。針對P1研究發現，大約50%的精神分裂癥患者存在P1波幅的降低[21]。而P1波的異常也存在于精神分裂癥未患病的親屬和分裂樣人格特征的健康志愿者[22, 23]，以及具有幻覺癥狀的個體中[24]。類似研究發現，P1成分具有素質性指標的特征，如：P1波幅的降低與精神分裂癥患者的病程、是否治療干預或當前的疾病嚴重程度無關[21]。同樣，P1波的異常也存在于首發未用藥干預的精神分裂癥患者中[25]。因此，P300的早期成分P1也可能是精神分裂癥早期診斷的潛在的素質性指標[26]。但目前針對P1的研究僅為橫斷面研究，其是否可以作為精神分裂癥早期預測指標，還需要更多的縱向隨訪研究。
1.2.2 P300晚期成分的研究
研究發現，在精神分裂癥發病的早期，即處于UHR的患者中就發現P3波幅下降，而在隨后的隨訪中，P3的波幅表現為持續降低[13]。P3波幅的降低同樣與社會快感的缺失和較低的社會功能以及社會個體角色調整有關[9]。另有研究發現，最終發展成為精神分裂癥的UHR患者與未發展成為精神分裂癥的UHR患者間，P3波幅的差異雖無統計學意義[9, 12]，但是，前者在P3的波幅上仍然有降低的趨勢[9]。而針對P3的潛伏期，研究并未發現最終發展成為精神分裂癥的UHR患者與未發展成為精神分裂癥的UHR患者間存在差異[27]。對于P3的腦電地形分布研究發現，最終發展成為精神分裂癥的UHR患者P3波幅的下降主要出現于中線部位以及顳葉和頂葉[9]。進一步隨訪發現，P3波幅降低在精神分裂癥發病后會保持穩定，且不受治療的影響[12, 20]。因此，UHR患者的中線部位以及顳葉和頂葉的P3波幅降低可能是早期預測精神分裂癥的較好客觀指標。
1.2.3 P300與磁共振相結合的研究
隨著生物精神病學研究的進展，許多研究結合時間分辨率高的ERP方法和空間分辨率高的磁共振方法來對精神分裂癥進行早期預測。有研究發現，最終發展成為精神分裂癥的UHR患者在基線時不僅表現出P3波幅的降低，而且存在右側頂下小葉灰質和左側海馬旁回體積減小[28]。另有研究也發現，最終發展成為精神分裂癥的UHR患者同未發展成為精神分裂癥的UHR患者比較，前者不僅表現出P3波幅明顯降低，而且表現出左楔前葉、右顳中回白質體積減小以及右額中回白質體積明顯增加[12]。這些研究也發現了P3波幅異常與上述灰質和白質腦結構異常存在相關性。提示將P300與磁共振相結合可能提高早期預測的準確性。
總結P300的研究，其晚期成分P3波幅降低可能是早期預測精神分裂癥發病的神經生物學指標，而其早期成分N1、P1、N2和P2可能是早期預測抗精神病治療效果的客觀生物學指標。由于ERP操作的方便性和患者的可接受性，及其與腦結構異常的相關性，進一步提示P3波幅降低可獨立作為早期預測精神分裂癥發病的快速方便的客觀指標。
2 MMN作為精神分裂癥早期預測指標的研究
2.1 MMN簡介
MMN是一種皮層ERP，主要揭示大腦對偏離刺激的自動處理過程，是一種自動識別、分析信息處理的前注意加工過程。MMN的誘發方法與P300相同，但是無需被試對偏離刺激進行反應，它同樣反映了感覺網絡的整合過程[29]。目前采用的仍然是常用的Oddball范式來誘發MMN，而偏離刺激常選擇不同的頻率或間期來誘發MMN，前者稱為頻率MMN（fMMN），后者稱為間期MMN（dMMN）[30]。
2.2 MMN對精神分裂癥早期預測的研究
2.2.1 針對精神分裂癥患者的研究
目前研究一致認為，在精神分裂癥患者中MMN有明確的損害，包括MMN的潛伏期較正常對照延長以及MMN的波幅較正常對照下降[14, 31]。另外研究發現，將精神分裂癥同其他精神障礙比較，如：雙相情感障礙、癡呆、分裂情感性精神障礙，dMMN的波幅降低可能是精神分裂癥患者的特異性損害[32]。更進一步Meta分析提示，精神分裂癥的dMMN較fMMN受損更為嚴重，主要表現為前者波幅更低[33]。但是這類研究并未考慮到抗精神病藥物以及病程對患者認知功能的影響。而Hermens等[34]進一步研究發現，dMMN波幅降低僅出現于慢性精神分裂癥患者，而首發未服藥的精神分裂癥患者并未表現出dMMN波幅的降低，提示dMMN波幅的降低可能是精神分裂癥患者特異性的疾病進展狀態性標記，也說明一旦dMMN波幅出現下降，精神分裂癥患者可能已經進入慢性期。因此，基于精神分裂癥患者的研究提示，MMN的異常并不適用于精神分裂癥患者的早期預測。
2.2.2 針對UHR患者的研究
一項橫斷面研究發現，UHR患者已經表現出了MMN波幅的下降趨勢，盡管無統計學差異，其MMN的波幅介于正常對照和首發精神分裂癥之間[35]。Jahshan等[36]研究也發現，UHR患者的dMMN波幅同正常對照比較明顯降低，但是受損程度低于首發精神分裂癥患者。類似研究也證實，dMMN波幅在UHR患者階段相對于正常對照，就已經表現出了降低[37]。縱向研究認為，dMMN是精神分裂癥素質性以及敏感性高的指標，也就是說如果dMMN波幅出現降低，可能提示該患者已經進入精神疾病的早期階段，在隨后的2～3年內很有可能發展成為精神分裂癥[37, 38]。近期隨訪2年的2項研究也提示，未干預的最后發展成為精神分裂癥的UHR患者，比未發展成為精神分裂癥的UHR患者在基線評估時就表現出了更明顯的dMMN波幅的降低[39, 40]。因此，基于UHR患者的隨訪研究提示，MMN的異常可能可用于精神分裂癥患者的早期預測。
總結MMN研究，針對精神分裂癥患者的橫斷面研究并不支持MMN用于精神分裂癥患者的早期預測，而基于UHR患者的隨訪研究提示，MMN的異常可用于精神分裂癥患者的早期預測，但隨訪時間有限，可能有部分患者在隨訪期結束時并未發展成潛在的精神分裂癥患者。因此，MMN的異常是否可用于精神分裂癥的早期預測，還需更多的長期縱向研究證實。
3 感覺門控P50作為精神分裂癥早期預測指標的研究
3.1 感覺門控P50簡介
感覺門控是大腦對感覺刺激反應的調節水平，對于不斷重復的刺激大腦對其反應會減小，而對于不相關的和無意義的信息會對其抑制。這一功能反映了中樞神經系統的抑制水平。而P50是最常用的評估大腦抑制機制和門控作用的生理指標。P50的測定主要是通過條件-測試范式。由受試者接受一對性質相同的刺激，前一個為條件刺激，后一個為測試刺激，如果受試者中樞神經系統抑制功能正常，條件刺激可誘發明顯反應，而第二個刺激誘發的反應則不明顯。主要觀察指標為條件-測試比，比值越大，表明抑制越差，提示有感覺門控缺陷[41]。
3.2 感覺門控P50對精神分裂癥早期預測的研究
3.2.1 針對精神分裂癥患者的研究
目前針對精神分裂癥患者的研究發現，精神分裂癥患者存在異常P50反應，提示感覺門控機制缺陷，無法抑制無關信息，導致大腦信息的混亂[42, 43]。有研究還提示，精神分裂癥患者表現出的感覺門控P50異常具有素質性標記的特征，而且與其基因有明確的關聯[44]。家族聚集性的研究也提示，感覺門控P50具有遺傳素質性的特征，無論是患者還是其未患病的一級親屬均表現出感覺門控P50的異常[45]。Meta分析也發現，同正常對照比較，精神分裂癥患者的P50比值明顯增大[46]。感覺門控P50條件-測試比值增大被認為是可靠的精神分裂癥的內表型標記[47]，也就是說如果患者表現出感覺門控P50的抑制缺陷，提示其可能存在精神分裂癥的遺傳致病基因。但是攜帶精神分裂癥遺傳基因的個體，并非一定發展成為精神分裂癥。因此，僅僅基于精神分裂癥患者以及家系的橫斷面研究，很難證明感覺門控P50的異常可用于精神分裂癥的早期篩查和預測。
3.2.2 針對UHR患者的研究
橫斷面研究發現，在UHR階段的患者中感覺門控就已經表現出了異常，其P50比值增大[48]。但是，也有不同研究并未發現P50比值在UHR和正常對照間之間存在差異[16]。一項縱向隨訪2年的研究發現，基線時UHR的P50比值較正常對照存在明顯增大，但是最終發展成為精神分裂癥和未發展為精神分裂癥的UHR患者比較，在基線時兩組間的P50比值并未表現出明顯差異[49]。Myles-Worsley等[50]研究也有相同發現。因此，基于UHR患者的研究提示，無論是橫斷面還是隨訪研究，均提示感覺門控P50的抑制缺陷并不是精神分裂癥發病的早期有效的客觀預測指標。
總結感覺門控P50的研究，無論是針對精神分裂癥患者及家族的研究，還是基于UHR患者的橫斷面和縱向研究，均提示感覺門控P50的抑制缺陷并不適用于精神分裂癥患者的早期預測。
4 結語
ERP技術具有較強可操作性，而且容易評估，ERP指標的異常敏感性較高，在任何精神衛生機構均可開展，對于大多數精神分裂癥患者可接受度高。其中P3和MMN波幅的降低對于早期預測精神分裂癥可能存在一定價值。但是目前研究存在的問題是，多數研究對象僅為精神分裂癥患者，缺乏同其他精神疾病的對照，對于最終發展成為精神分裂癥的UHR患者來說，某個ERP指標是否具有特異性是需要進一步研究的地方。而大量研究也發現，無論是UHR階段的患者還是首發的精神分裂癥患者，包括ERP指標在內的一些生物學指標，雖然有較高的敏感性，但是均缺乏特異性[2, 51]。在未來的研究中，需要關注不同精神疾病在UHR階段的ERP指標的特征，以及需要長期縱向隨訪，來了解ERP指標早期預測精神分裂癥的價值。此外，需要結合ERP指標和其他不同技術的生物學指標來對精神分裂癥患者進行早期預測。以期早發現，早治療，改善精神分裂癥患者的預后。
精神分裂癥是一種以思維障礙為主要表現，同時伴有感知、情感和行為方面障礙的常見重型精神疾病。目前其診斷主要依靠臨床癥狀，而精神分裂癥患者從早期發病到出現典型的精神病性癥狀前，往往需1～2年時間[1]。另外，由于該病的癥狀缺乏特異性，與其他精神障礙，如雙相情感障礙、癡呆、注意缺陷多動障礙及孤獨癥等在癥狀上存在一定重疊[2]，僅依賴典型的精神病性癥狀來診斷精神分裂癥可導致患者被延遲診斷或誤診，并增加不必要的醫療負擔。有研究提示，精神分裂癥患者在早期會表現出功能受損及片段的精神癥狀[3]。另外，既往研究發現，精神分裂癥患者的早期識別和治療可獲得相對較好的臨床結局[4]。因此，如何對精神分裂癥患者進行早期識別和干預，是目前精神分裂癥研究關注的重點[5]。目前研究認為，精神分裂癥患者在出現典型精神病性癥狀前，存在一個超高危的時期（UHR），而UHR有如下4點診斷標準：① 零星的非持續的陽性癥狀；② 短暫的、片段的精神癥狀；③ 過去1年中總體社會、職業及心理功能下降30%，同時伴有精神疾病家族史；④ 滿足精神分裂癥9個基本癥狀中的至少2個。如果患者存在以上4點中的任何1點，即可考慮存在UHR[6]。處于UHR的患者在1～2年內發展成為精神分裂癥的比例為15%～35% [1]。但如果對處于該時期的患者進行抗精神病的治療和干預，仍存在較多爭議，因為并非所有處于UHR的患者最終會發展成為精神分裂癥[7]。目前大量研究提示，針對與精神疾病預測有關的生物學指標研究，將有助于對最終發展為精神分裂癥患者的早期識別和干預提供有效的客觀判斷指標[8]。目前研究發現，最終發展與未發展成為精神分裂癥的患者比較，在其UHR時期，前者某些神經電生理指標受損更嚴重[9]。因此，神經電生理指標在UHR患者中出現的早期變化，可能成為精神疾病患者發展成為精神分裂癥的早期客觀預測指標。
事件相關電位（ERP）是直接從頭皮表面記錄的，與刺激事件相關的反映不同認知過程，如注意、辨認、決策、記憶等密切相關的腦功能變化的生理指標，是客觀評價認知功能的重要方法[10]。目前研究提示，處于UHR的個體已經表現出一些ERP指標的異常[11]。迄今，已有大量針對UHR患者運用ERP中的P300 [12, 13]、失匹配負波（MMN）[14, 15]以及感覺門控P50 [16]成分來早期預測精神分裂癥的研究。
在本文中，我們將綜述ERP中的P300、MMN、感覺門控P50這3項指標在UHR患者中的研究，及其作為早期預測精神分裂癥客觀指標的價值。
1 P300作為精神分裂癥早期預測指標的研究
1.1 P300簡介
P300是受試者在接受到刺激后300 ms，在頭皮記錄到的最大的正向腦電活動，是目前運用最廣的研究大腦功能的認知電位。P300主要要求受試者在一系列出現概率較高的非靶刺激中，辨認出現概率較低的靶刺激，并對靶刺激作出反應[17]。它是一種同時反應感覺、知覺、記憶、理解、判斷等認知活動的電位，被認為是檢測大腦高級活動的客觀指標[18]。
1.2 P300對精神分裂癥早期預測的研究
對于精神分裂癥而言，P300是運用最廣的ERP指標。目前研究發現，精神分裂癥患者同正常對照比較存在P300指標的異常，而且無論是在疾病的急性期還是緩解期，用藥或者未用藥的患者均表現出該指標的異常[19]，提示P300改變可能是精神分裂癥較穩定的生物學異常指標。最近，越來越多的研究開始運用P300來前瞻性地研究UHR患者，以期發現精神分裂癥早期預測的生物學指標。而這些研究主要集中在P300的早期成分（N1、P1、N2和P2），晚期成分（P3）以及與磁共振相結合3個方面。
1.2.1 P300早期成分的研究
P300的早期成分包括N1、P1、N2和P2。研究發現，在發展與未發展成為精神分裂癥的UHR患者之間，N1、N2和P2的潛伏期和波幅并未表現出差異，而且，N1波幅在精神分裂癥發病后會出現變化，會隨著抗精神病的治療而改善[20]，也就是說其可能是精神分裂癥的狀態性指標。提示N1、N2和P2早期成分并不適合精神分裂癥的早期預測。針對P1研究發現，大約50%的精神分裂癥患者存在P1波幅的降低[21]。而P1波的異常也存在于精神分裂癥未患病的親屬和分裂樣人格特征的健康志愿者[22, 23]，以及具有幻覺癥狀的個體中[24]。類似研究發現，P1成分具有素質性指標的特征，如：P1波幅的降低與精神分裂癥患者的病程、是否治療干預或當前的疾病嚴重程度無關[21]。同樣，P1波的異常也存在于首發未用藥干預的精神分裂癥患者中[25]。因此，P300的早期成分P1也可能是精神分裂癥早期診斷的潛在的素質性指標[26]。但目前針對P1的研究僅為橫斷面研究，其是否可以作為精神分裂癥早期預測指標，還需要更多的縱向隨訪研究。
1.2.2 P300晚期成分的研究
研究發現，在精神分裂癥發病的早期，即處于UHR的患者中就發現P3波幅下降，而在隨后的隨訪中，P3的波幅表現為持續降低[13]。P3波幅的降低同樣與社會快感的缺失和較低的社會功能以及社會個體角色調整有關[9]。另有研究發現，最終發展成為精神分裂癥的UHR患者與未發展成為精神分裂癥的UHR患者間，P3波幅的差異雖無統計學意義[9, 12]，但是，前者在P3的波幅上仍然有降低的趨勢[9]。而針對P3的潛伏期，研究并未發現最終發展成為精神分裂癥的UHR患者與未發展成為精神分裂癥的UHR患者間存在差異[27]。對于P3的腦電地形分布研究發現，最終發展成為精神分裂癥的UHR患者P3波幅的下降主要出現于中線部位以及顳葉和頂葉[9]。進一步隨訪發現，P3波幅降低在精神分裂癥發病后會保持穩定，且不受治療的影響[12, 20]。因此，UHR患者的中線部位以及顳葉和頂葉的P3波幅降低可能是早期預測精神分裂癥的較好客觀指標。
1.2.3 P300與磁共振相結合的研究
隨著生物精神病學研究的進展，許多研究結合時間分辨率高的ERP方法和空間分辨率高的磁共振方法來對精神分裂癥進行早期預測。有研究發現，最終發展成為精神分裂癥的UHR患者在基線時不僅表現出P3波幅的降低，而且存在右側頂下小葉灰質和左側海馬旁回體積減小[28]。另有研究也發現，最終發展成為精神分裂癥的UHR患者同未發展成為精神分裂癥的UHR患者比較，前者不僅表現出P3波幅明顯降低，而且表現出左楔前葉、右顳中回白質體積減小以及右額中回白質體積明顯增加[12]。這些研究也發現了P3波幅異常與上述灰質和白質腦結構異常存在相關性。提示將P300與磁共振相結合可能提高早期預測的準確性。
總結P300的研究，其晚期成分P3波幅降低可能是早期預測精神分裂癥發病的神經生物學指標，而其早期成分N1、P1、N2和P2可能是早期預測抗精神病治療效果的客觀生物學指標。由于ERP操作的方便性和患者的可接受性，及其與腦結構異常的相關性，進一步提示P3波幅降低可獨立作為早期預測精神分裂癥發病的快速方便的客觀指標。
2 MMN作為精神分裂癥早期預測指標的研究
2.1 MMN簡介
MMN是一種皮層ERP，主要揭示大腦對偏離刺激的自動處理過程，是一種自動識別、分析信息處理的前注意加工過程。MMN的誘發方法與P300相同，但是無需被試對偏離刺激進行反應，它同樣反映了感覺網絡的整合過程[29]。目前采用的仍然是常用的Oddball范式來誘發MMN，而偏離刺激常選擇不同的頻率或間期來誘發MMN，前者稱為頻率MMN（fMMN），后者稱為間期MMN（dMMN）[30]。
2.2 MMN對精神分裂癥早期預測的研究
2.2.1 針對精神分裂癥患者的研究
目前研究一致認為，在精神分裂癥患者中MMN有明確的損害，包括MMN的潛伏期較正常對照延長以及MMN的波幅較正常對照下降[14, 31]。另外研究發現，將精神分裂癥同其他精神障礙比較，如：雙相情感障礙、癡呆、分裂情感性精神障礙，dMMN的波幅降低可能是精神分裂癥患者的特異性損害[32]。更進一步Meta分析提示，精神分裂癥的dMMN較fMMN受損更為嚴重，主要表現為前者波幅更低[33]。但是這類研究并未考慮到抗精神病藥物以及病程對患者認知功能的影響。而Hermens等[34]進一步研究發現，dMMN波幅降低僅出現于慢性精神分裂癥患者，而首發未服藥的精神分裂癥患者并未表現出dMMN波幅的降低，提示dMMN波幅的降低可能是精神分裂癥患者特異性的疾病進展狀態性標記，也說明一旦dMMN波幅出現下降，精神分裂癥患者可能已經進入慢性期。因此，基于精神分裂癥患者的研究提示，MMN的異常并不適用于精神分裂癥患者的早期預測。
2.2.2 針對UHR患者的研究
一項橫斷面研究發現，UHR患者已經表現出了MMN波幅的下降趨勢，盡管無統計學差異，其MMN的波幅介于正常對照和首發精神分裂癥之間[35]。Jahshan等[36]研究也發現，UHR患者的dMMN波幅同正常對照比較明顯降低，但是受損程度低于首發精神分裂癥患者。類似研究也證實，dMMN波幅在UHR患者階段相對于正常對照，就已經表現出了降低[37]。縱向研究認為，dMMN是精神分裂癥素質性以及敏感性高的指標，也就是說如果dMMN波幅出現降低，可能提示該患者已經進入精神疾病的早期階段，在隨后的2～3年內很有可能發展成為精神分裂癥[37, 38]。近期隨訪2年的2項研究也提示，未干預的最后發展成為精神分裂癥的UHR患者，比未發展成為精神分裂癥的UHR患者在基線評估時就表現出了更明顯的dMMN波幅的降低[39, 40]。因此，基于UHR患者的隨訪研究提示，MMN的異常可能可用于精神分裂癥患者的早期預測。
總結MMN研究，針對精神分裂癥患者的橫斷面研究并不支持MMN用于精神分裂癥患者的早期預測，而基于UHR患者的隨訪研究提示，MMN的異常可用于精神分裂癥患者的早期預測，但隨訪時間有限，可能有部分患者在隨訪期結束時并未發展成潛在的精神分裂癥患者。因此，MMN的異常是否可用于精神分裂癥的早期預測，還需更多的長期縱向研究證實。
3 感覺門控P50作為精神分裂癥早期預測指標的研究
3.1 感覺門控P50簡介
感覺門控是大腦對感覺刺激反應的調節水平，對于不斷重復的刺激大腦對其反應會減小，而對于不相關的和無意義的信息會對其抑制。這一功能反映了中樞神經系統的抑制水平。而P50是最常用的評估大腦抑制機制和門控作用的生理指標。P50的測定主要是通過條件-測試范式。由受試者接受一對性質相同的刺激，前一個為條件刺激，后一個為測試刺激，如果受試者中樞神經系統抑制功能正常，條件刺激可誘發明顯反應，而第二個刺激誘發的反應則不明顯。主要觀察指標為條件-測試比，比值越大，表明抑制越差，提示有感覺門控缺陷[41]。
3.2 感覺門控P50對精神分裂癥早期預測的研究
3.2.1 針對精神分裂癥患者的研究
目前針對精神分裂癥患者的研究發現，精神分裂癥患者存在異常P50反應，提示感覺門控機制缺陷，無法抑制無關信息，導致大腦信息的混亂[42, 43]。有研究還提示，精神分裂癥患者表現出的感覺門控P50異常具有素質性標記的特征，而且與其基因有明確的關聯[44]。家族聚集性的研究也提示，感覺門控P50具有遺傳素質性的特征，無論是患者還是其未患病的一級親屬均表現出感覺門控P50的異常[45]。Meta分析也發現，同正常對照比較，精神分裂癥患者的P50比值明顯增大[46]。感覺門控P50條件-測試比值增大被認為是可靠的精神分裂癥的內表型標記[47]，也就是說如果患者表現出感覺門控P50的抑制缺陷，提示其可能存在精神分裂癥的遺傳致病基因。但是攜帶精神分裂癥遺傳基因的個體，并非一定發展成為精神分裂癥。因此，僅僅基于精神分裂癥患者以及家系的橫斷面研究，很難證明感覺門控P50的異常可用于精神分裂癥的早期篩查和預測。
3.2.2 針對UHR患者的研究
橫斷面研究發現，在UHR階段的患者中感覺門控就已經表現出了異常，其P50比值增大[48]。但是，也有不同研究并未發現P50比值在UHR和正常對照間之間存在差異[16]。一項縱向隨訪2年的研究發現，基線時UHR的P50比值較正常對照存在明顯增大，但是最終發展成為精神分裂癥和未發展為精神分裂癥的UHR患者比較，在基線時兩組間的P50比值并未表現出明顯差異[49]。Myles-Worsley等[50]研究也有相同發現。因此，基于UHR患者的研究提示，無論是橫斷面還是隨訪研究，均提示感覺門控P50的抑制缺陷并不是精神分裂癥發病的早期有效的客觀預測指標。
總結感覺門控P50的研究，無論是針對精神分裂癥患者及家族的研究，還是基于UHR患者的橫斷面和縱向研究，均提示感覺門控P50的抑制缺陷并不適用于精神分裂癥患者的早期預測。
4 結語
ERP技術具有較強可操作性，而且容易評估，ERP指標的異常敏感性較高，在任何精神衛生機構均可開展，對于大多數精神分裂癥患者可接受度高。其中P3和MMN波幅的降低對于早期預測精神分裂癥可能存在一定價值。但是目前研究存在的問題是，多數研究對象僅為精神分裂癥患者，缺乏同其他精神疾病的對照，對于最終發展成為精神分裂癥的UHR患者來說，某個ERP指標是否具有特異性是需要進一步研究的地方。而大量研究也發現，無論是UHR階段的患者還是首發的精神分裂癥患者，包括ERP指標在內的一些生物學指標，雖然有較高的敏感性，但是均缺乏特異性[2, 51]。在未來的研究中，需要關注不同精神疾病在UHR階段的ERP指標的特征，以及需要長期縱向隨訪，來了解ERP指標早期預測精神分裂癥的價值。此外，需要結合ERP指標和其他不同技術的生物學指標來對精神分裂癥患者進行早期預測。以期早發現，早治療，改善精神分裂癥患者的預后。