肺泡微結石癥（PAM）是一種罕見疾病，起病隱匿，病程漫長，早期缺乏臨床癥狀，極易誤診。影像學和病理活體組織檢查是主要診斷手段。PAM病因不明，有研究表明可能與基因突變有關，且多有家族遺傳史。早診斷、早治療有助于延長PAM患者的生命。為提高對該病的認識，現將近年來有關肺泡微結石癥的研究進展作一綜述。
引用本文： 張娟, 楊小東, 黃燕花, 劉暢, 胡秋芳. 肺泡微結石癥的研究進展. 華西醫學, 2014, 29(9): 1775-1778. doi: 10.7507/1002-0179.20140541 復制
肺泡微結石癥（PAM）以兩肺肺泡內含大量含鈣、磷的微小結石沉積及繼發性間質纖維化改變為特征，1918年首次被Harbitz[1]描述，1957年Sosman等[2]強調約50%報道的患者具有家族史[2]，后在亞洲和歐洲人群中逐漸被廣泛報道，到2004年全世界報道約600例，其中日本的報道超過100例[3]。
1 流行病學
PAM在很多國家中都有發現。由于該病的影像學特點極易被誤診為肺結核[4-6]，部分國家也可能因為被誤診而至今還未有報告，2004年Mariotta等[7]對全球報告的肺泡微結石患者進行了回顧，發現在報道的576例患者中，42.7%來自歐洲，40.6%來自亞洲。PAM被認為是一種常染色體隱性遺傳病，主要集中在土耳其、日本、意大利、美國，該病的發生并無地區特異性，可發生在世界上任何國家。散發及家族報道均有發生，其中家族報道占30%～50%，在散發病例報道中男性多于女性，而在家族報道中男女比例大致相等[8]。
自1958年國內第1例PAM報道后[9]，人們對該病也逐漸認識，1981年國內通過胸部X線片、臨床特點、肺活體組織檢查（活檢）診斷的患者就有28例，其中有10例被誤診為肺結核。1983年首例病理確診報道[10]，到目前為止國內文獻報道病理確診的PAM患者72例，其中男性占61.1%，女性占38.9%，患者年齡分布廣泛，最小的為29周雙胞胎早產兒[11]，也有80多歲的老年患者[12]，中位年齡29歲，分布以21～30歲年齡組最多（占37.5%），其中多有明顯的家族性。1987年－2013年國內報道的36例中就有27例發生于10個家族的同胞間[13-15]，而目前72例患者中30例有家族史，分布于25個家系中，多局限于同胞間，就診地可分布于各省市[16]。早期多無臨床癥狀，往往通過體格檢查（體檢）發現。
2 病因
PAM病因不明，已有研究證實，該病與SLC34A2基因有關，該基因屬于溶質轉運蛋白家族SLC34的成員之一，在呼吸系統、消化系統及泌尿系統的鈣磷轉運中起主要作用，該家族還包括SLC34A1、SLC34A3，前者主要在肝臟和腎臟中表達，而后者表達普遍存在。SLC34A2基因位于4p15.31-p15.2，全長21 033 bp（genbankNC-000004），包括13個外顯子，除第1個外其他12個外顯子均為編碼外顯子，在肺內強表達[17]。從國內外文獻看，在外顯子1、3、4、8、9、11、12處發生的突變均有報道，從而使蛋白質形成異常，導致鈣磷轉運失調（表 1）[18-21]。近年來，2號內含子內也存在突變或者多核苷酸序列，但其是否能夠影響轉錄水平或者選擇性剪切尚需進一步研究。
表1
PAM患者SLC34A2基因突變情況
SLC34A2編碼Na依賴的Pi轉運蛋白NaPi-Ⅱb，該蛋白為磷酸鈉協同轉運蛋白，含有690個氨基酸的多次跨膜蛋白，至少由8個跨膜α螺旋區組成，N末端和C末端都位于細胞質側，且N端富含半胱氨酸。大的細胞質外環有很多N糖基化位點，推測細胞質內側和細胞質外側各有一處短環具有轉運通路的重要功能區域[22]，NaPi-Ⅱb主要表達于肺泡Ⅱ型上皮細胞，參與肺泡表面活性物質合成，并隨著肺的發育而變化，對HPO42-親和性，協同轉運體吸收Pi時按3Na+︰1HPO42-的方式進行轉運并產在維持體內無機磷的平衡中起著極其重要的作用，SLC34A2突變后細胞喪失了磷酸鹽轉運功能[23, 24]。
已有研究發現PAM患者其父母多為近親結婚，30%～50%的患者有家族史[7]，當一個家庭中有多個患者時他們往往是兄弟姐妹[25]。在日本，雙親健康的近親婚配人群其子女發生PAM占報道患者的30%，所以推測PAM為常染色體隱形遺傳病。2006年Corut等[26]利用一個PAM大家系進行研究，采用連鎖分析法將致病基因于4p15.31-p15.2，再次證實該病是一種常染色體隱性遺傳病。盡管病因不明，目前對該病的理解有3種不同學說：① 肺泡表面先天性代謝障礙，導致肺泡表面堿性親和力增加，結果使鈣和磷酸鹽在堿性環境中沉積下來。② 肺泡內異常炎癥反應，刺激和感染致使炎癥難以吸收，其后的炎癥過程引起肺泡滲出，后來液體吸收，鈣球形成，或者肺泡內黏多糖使局部鈣鹽沉著。③ PAM是鈣鹽代謝的系統性疾病在肺內的體內無機磷的平衡中表現[27, 28]。
3 臨床表現
PAM的特點為：① 發病年齡：患者可在任何年齡發病，但常發生在0～40歲，高發年齡為20～40歲。② 發現方式：多為體檢時發現，大部分患者無臨床癥狀或癥狀輕微，僅在體檢時出現典型的影像學改變，肺功能測定大多正常，可出現影像學檢查與臨床癥狀不相符合的情況。③ 男女患者的比例大致相等。④ 癥狀：可無任何癥狀，也可出現咳嗽、痰中帶石、氣促、胸悶、胸痛和干咳等。一般病情進展緩慢，早期可表現為咳嗽、痰中帶石、胸痛等癥狀，晚期可并發肺間質纖維化、肺氣腫、肺源性心臟病、氣胸、呼吸衰竭等。⑤ 肺功能：患者于發病初期行肺功能檢查多正常，進展期可出現限制性通氣障礙、彌散障礙；肺功能測定可出現限制性通氣功能障礙及小氣道功能障礙[29]，可伴有周圍型紫紺、杵狀指、雙下肺爆破音等體征[30]，PAM可合并肺大皰[31]、粟粒性肺結核[32]、細支氣管肺泡癌[33]，增加本病誤診的可能性。⑥ 影像：出現典型的“沙暴”、“雪暴”樣改變及“胸膜黑線征”、“薄殼影”，對該病缺乏認識的醫生易將其誤診為粟粒性肺結核；⑦ 其他輔助檢查：多數患者甲狀腺功能、血鈣、血生化等多無異常。⑧ 病理：肺泡內層狀、年輪狀的特征性微結石，初期僅有特征性的微結石形成，完全可伴有肺泡壁增厚、纖維化及小葉間隔纖維化等。⑨ 并發癥：晚期PAM患者可出現肺動脈高壓、肺源性心臟病、呼吸衰竭、氣胸等并發癥，出現并發癥的時間各異。⑩ 肺外累及：SLC34A2基因除在肺內強表達外，在消化系統、泌尿系統中也參與鈣磷轉運，因此肺外器官也可累及進而出現腎髓質鈣質沉著、腎結石、前列腺鈣化及附睪和尿道周圍鈣化等鑒別診斷結節病、粟粒性肺結核、過敏性肺炎、轉移性肺癌等。
Corut等[26]發現吸煙、炎癥等可促進PAM癥狀的發生，疾病的嚴重程度與基因突變類型有關，如12號外顯子突變導致蛋白質合成提前終止以致蛋白質活性降低，然而7號和8號外顯子突變導致整個蛋白質功能喪失[34]血漿表面活性蛋白SP-A和SP-D在監測疾病的活動性及進展具有一定的意義[35]。
4 影像學特點
胸部X線早期可僅表現為雙肺極細小的顆粒狀陰影，進展期可見雙肺彌漫磨玻璃影，呈“沙暴”、“雪暴”樣改變。CT顯示出以中葉及下葉尤其是心緣旁及肺后部、葉間胸膜、支氣管血管束周圍密集，密度很高，可融合成片，CT值高達213～215 Hu。肺間質纖維化改變。側胸壁與肺外緣之間可見狹長透亮帶（即黑胸膜線征）其實質是胸膜下排列成行的直徑5～10 mm的薄壁小氣囊，肺尖可顯示出普通胸部X線片無法發現的微小囊泡。縱隔窗顯示肺野內不規則點狀、條狀軟組織影，在胸膜下聚集形成特殊的線樣高密度影（白描征）或在背側胸膜下融合呈片狀的“火焰征”，基于以上影像表現加上對PAM認識缺乏、臨床思維局限等極易將該病誤診為粟粒性肺結核。病灶可多年無明顯變化，也可稍增多，少數患者咳出結石而見病灶減少。后期可致肺不同程度纖維化、肺氣腫、肺大皰，最終導致肺動脈高壓、慢性肺源性心臟病，也可并發自發性氣胸[36-38]。典型的病例通過影像檢查即可診斷，為避免誤診，在影像學上應與其他疾病相鑒別。
5 治療及預后
PAM的預后因發現年齡而異，小兒、青年期發現者，10～20年后也少有癥狀，胸部X線也少有變化，預后較好。30歲后發現者經過10～20年、40歲后經過10年多數即出現呼吸衰竭。其最終死因多為呼吸衰竭，少數患者也可為感染、心力衰竭等。因尚無去除肺泡內微結石及阻止結節形成的辦法，到目前為止PAM無有效的治療手段。肺泡微結石癥患者病情進展緩慢，對已有氣緊、呼吸困難癥狀的患者吸氧可改善缺氧，提高活動耐量，對已出現呼吸衰竭的患者，家庭氧療已成必須。其他對癥治療包括：鎮咳、化痰、抗感染等，盡管支氣管肺泡灌洗可清除部分結石，但仍無法控制PAM的進展過程[26]。PAM患者由于肺泡內結石或者其他異物可能導致肺泡的一個炎癥反應，從而使患者出現氣緊、喘息，使用一定量的激素可改善這些癥狀，但激素從根本上對PAM治療無效。應用鈣代謝調節藥物如羥乙二磷酸鈉可抑制羥磷灰石形成晶體，從而抑制異位骨化，但未觀察到療效[27]，肺移植成為PAM晚期患者的可取選擇，有數例單肺或雙肺移植成功的報道[39, 40]，但PAM進展緩慢，缺乏明確的預后指標，所以手術時機的選擇難以把握。近年來研究發現PAM的發病與SLC34A2基因相關，盡管基因治療在目前還未應用于臨床，但致病基因的發現給未來的基因治療奠定了基礎。
6 結語
早年PAM大多缺乏臨床癥狀，其診斷主要是通過臨床和影像學，極易誤診為粟粒性肺結核、塵肺、肺含鐵血黃素沉積癥等。近年來人們對PAM流行病學特點、影像學特點、病理學特點、基因突變情況等方面有了更全面的了解，基因突變位點研究更是引起了廣泛的關注，普遍認為SLC34A2基因外顯子純合突變導致產生的蛋白失去正常轉運功能，從而導致PAM的產生，某些內含子的突變是否也能引起同樣的效應還有待進一步深入研究。
肺泡微結石癥（PAM）以兩肺肺泡內含大量含鈣、磷的微小結石沉積及繼發性間質纖維化改變為特征，1918年首次被Harbitz[1]描述，1957年Sosman等[2]強調約50%報道的患者具有家族史[2]，后在亞洲和歐洲人群中逐漸被廣泛報道，到2004年全世界報道約600例，其中日本的報道超過100例[3]。
1 流行病學
PAM在很多國家中都有發現。由于該病的影像學特點極易被誤診為肺結核[4-6]，部分國家也可能因為被誤診而至今還未有報告，2004年Mariotta等[7]對全球報告的肺泡微結石患者進行了回顧，發現在報道的576例患者中，42.7%來自歐洲，40.6%來自亞洲。PAM被認為是一種常染色體隱性遺傳病，主要集中在土耳其、日本、意大利、美國，該病的發生并無地區特異性，可發生在世界上任何國家。散發及家族報道均有發生，其中家族報道占30%～50%，在散發病例報道中男性多于女性，而在家族報道中男女比例大致相等[8]。
自1958年國內第1例PAM報道后[9]，人們對該病也逐漸認識，1981年國內通過胸部X線片、臨床特點、肺活體組織檢查（活檢）診斷的患者就有28例，其中有10例被誤診為肺結核。1983年首例病理確診報道[10]，到目前為止國內文獻報道病理確診的PAM患者72例，其中男性占61.1%，女性占38.9%，患者年齡分布廣泛，最小的為29周雙胞胎早產兒[11]，也有80多歲的老年患者[12]，中位年齡29歲，分布以21～30歲年齡組最多（占37.5%），其中多有明顯的家族性。1987年－2013年國內報道的36例中就有27例發生于10個家族的同胞間[13-15]，而目前72例患者中30例有家族史，分布于25個家系中，多局限于同胞間，就診地可分布于各省市[16]。早期多無臨床癥狀，往往通過體格檢查（體檢）發現。
2 病因
PAM病因不明，已有研究證實，該病與SLC34A2基因有關，該基因屬于溶質轉運蛋白家族SLC34的成員之一，在呼吸系統、消化系統及泌尿系統的鈣磷轉運中起主要作用，該家族還包括SLC34A1、SLC34A3，前者主要在肝臟和腎臟中表達，而后者表達普遍存在。SLC34A2基因位于4p15.31-p15.2，全長21 033 bp（genbankNC-000004），包括13個外顯子，除第1個外其他12個外顯子均為編碼外顯子，在肺內強表達[17]。從國內外文獻看，在外顯子1、3、4、8、9、11、12處發生的突變均有報道，從而使蛋白質形成異常，導致鈣磷轉運失調（表 1）[18-21]。近年來，2號內含子內也存在突變或者多核苷酸序列，但其是否能夠影響轉錄水平或者選擇性剪切尚需進一步研究。
表1
PAM患者SLC34A2基因突變情況
SLC34A2編碼Na依賴的Pi轉運蛋白NaPi-Ⅱb，該蛋白為磷酸鈉協同轉運蛋白，含有690個氨基酸的多次跨膜蛋白，至少由8個跨膜α螺旋區組成，N末端和C末端都位于細胞質側，且N端富含半胱氨酸。大的細胞質外環有很多N糖基化位點，推測細胞質內側和細胞質外側各有一處短環具有轉運通路的重要功能區域[22]，NaPi-Ⅱb主要表達于肺泡Ⅱ型上皮細胞，參與肺泡表面活性物質合成，并隨著肺的發育而變化，對HPO42-親和性，協同轉運體吸收Pi時按3Na+︰1HPO42-的方式進行轉運并產在維持體內無機磷的平衡中起著極其重要的作用，SLC34A2突變后細胞喪失了磷酸鹽轉運功能[23, 24]。
已有研究發現PAM患者其父母多為近親結婚，30%～50%的患者有家族史[7]，當一個家庭中有多個患者時他們往往是兄弟姐妹[25]。在日本，雙親健康的近親婚配人群其子女發生PAM占報道患者的30%，所以推測PAM為常染色體隱形遺傳病。2006年Corut等[26]利用一個PAM大家系進行研究，采用連鎖分析法將致病基因于4p15.31-p15.2，再次證實該病是一種常染色體隱性遺傳病。盡管病因不明，目前對該病的理解有3種不同學說：① 肺泡表面先天性代謝障礙，導致肺泡表面堿性親和力增加，結果使鈣和磷酸鹽在堿性環境中沉積下來。② 肺泡內異常炎癥反應，刺激和感染致使炎癥難以吸收，其后的炎癥過程引起肺泡滲出，后來液體吸收，鈣球形成，或者肺泡內黏多糖使局部鈣鹽沉著。③ PAM是鈣鹽代謝的系統性疾病在肺內的體內無機磷的平衡中表現[27, 28]。
3 臨床表現
PAM的特點為：① 發病年齡：患者可在任何年齡發病，但常發生在0～40歲，高發年齡為20～40歲。② 發現方式：多為體檢時發現，大部分患者無臨床癥狀或癥狀輕微，僅在體檢時出現典型的影像學改變，肺功能測定大多正常，可出現影像學檢查與臨床癥狀不相符合的情況。③ 男女患者的比例大致相等。④ 癥狀：可無任何癥狀，也可出現咳嗽、痰中帶石、氣促、胸悶、胸痛和干咳等。一般病情進展緩慢，早期可表現為咳嗽、痰中帶石、胸痛等癥狀，晚期可并發肺間質纖維化、肺氣腫、肺源性心臟病、氣胸、呼吸衰竭等。⑤ 肺功能：患者于發病初期行肺功能檢查多正常，進展期可出現限制性通氣障礙、彌散障礙；肺功能測定可出現限制性通氣功能障礙及小氣道功能障礙[29]，可伴有周圍型紫紺、杵狀指、雙下肺爆破音等體征[30]，PAM可合并肺大皰[31]、粟粒性肺結核[32]、細支氣管肺泡癌[33]，增加本病誤診的可能性。⑥ 影像：出現典型的“沙暴”、“雪暴”樣改變及“胸膜黑線征”、“薄殼影”，對該病缺乏認識的醫生易將其誤診為粟粒性肺結核；⑦ 其他輔助檢查：多數患者甲狀腺功能、血鈣、血生化等多無異常。⑧ 病理：肺泡內層狀、年輪狀的特征性微結石，初期僅有特征性的微結石形成，完全可伴有肺泡壁增厚、纖維化及小葉間隔纖維化等。⑨ 并發癥：晚期PAM患者可出現肺動脈高壓、肺源性心臟病、呼吸衰竭、氣胸等并發癥，出現并發癥的時間各異。⑩ 肺外累及：SLC34A2基因除在肺內強表達外，在消化系統、泌尿系統中也參與鈣磷轉運，因此肺外器官也可累及進而出現腎髓質鈣質沉著、腎結石、前列腺鈣化及附睪和尿道周圍鈣化等鑒別診斷結節病、粟粒性肺結核、過敏性肺炎、轉移性肺癌等。
Corut等[26]發現吸煙、炎癥等可促進PAM癥狀的發生，疾病的嚴重程度與基因突變類型有關，如12號外顯子突變導致蛋白質合成提前終止以致蛋白質活性降低，然而7號和8號外顯子突變導致整個蛋白質功能喪失[34]血漿表面活性蛋白SP-A和SP-D在監測疾病的活動性及進展具有一定的意義[35]。
4 影像學特點
胸部X線早期可僅表現為雙肺極細小的顆粒狀陰影，進展期可見雙肺彌漫磨玻璃影，呈“沙暴”、“雪暴”樣改變。CT顯示出以中葉及下葉尤其是心緣旁及肺后部、葉間胸膜、支氣管血管束周圍密集，密度很高，可融合成片，CT值高達213～215 Hu。肺間質纖維化改變。側胸壁與肺外緣之間可見狹長透亮帶（即黑胸膜線征）其實質是胸膜下排列成行的直徑5～10 mm的薄壁小氣囊，肺尖可顯示出普通胸部X線片無法發現的微小囊泡。縱隔窗顯示肺野內不規則點狀、條狀軟組織影，在胸膜下聚集形成特殊的線樣高密度影（白描征）或在背側胸膜下融合呈片狀的“火焰征”，基于以上影像表現加上對PAM認識缺乏、臨床思維局限等極易將該病誤診為粟粒性肺結核。病灶可多年無明顯變化，也可稍增多，少數患者咳出結石而見病灶減少。后期可致肺不同程度纖維化、肺氣腫、肺大皰，最終導致肺動脈高壓、慢性肺源性心臟病，也可并發自發性氣胸[36-38]。典型的病例通過影像檢查即可診斷，為避免誤診，在影像學上應與其他疾病相鑒別。
5 治療及預后
PAM的預后因發現年齡而異，小兒、青年期發現者，10～20年后也少有癥狀，胸部X線也少有變化，預后較好。30歲后發現者經過10～20年、40歲后經過10年多數即出現呼吸衰竭。其最終死因多為呼吸衰竭，少數患者也可為感染、心力衰竭等。因尚無去除肺泡內微結石及阻止結節形成的辦法，到目前為止PAM無有效的治療手段。肺泡微結石癥患者病情進展緩慢，對已有氣緊、呼吸困難癥狀的患者吸氧可改善缺氧，提高活動耐量，對已出現呼吸衰竭的患者，家庭氧療已成必須。其他對癥治療包括：鎮咳、化痰、抗感染等，盡管支氣管肺泡灌洗可清除部分結石，但仍無法控制PAM的進展過程[26]。PAM患者由于肺泡內結石或者其他異物可能導致肺泡的一個炎癥反應，從而使患者出現氣緊、喘息，使用一定量的激素可改善這些癥狀，但激素從根本上對PAM治療無效。應用鈣代謝調節藥物如羥乙二磷酸鈉可抑制羥磷灰石形成晶體，從而抑制異位骨化，但未觀察到療效[27]，肺移植成為PAM晚期患者的可取選擇，有數例單肺或雙肺移植成功的報道[39, 40]，但PAM進展緩慢，缺乏明確的預后指標，所以手術時機的選擇難以把握。近年來研究發現PAM的發病與SLC34A2基因相關，盡管基因治療在目前還未應用于臨床，但致病基因的發現給未來的基因治療奠定了基礎。
6 結語
早年PAM大多缺乏臨床癥狀，其診斷主要是通過臨床和影像學，極易誤診為粟粒性肺結核、塵肺、肺含鐵血黃素沉積癥等。近年來人們對PAM流行病學特點、影像學特點、病理學特點、基因突變情況等方面有了更全面的了解，基因突變位點研究更是引起了廣泛的關注，普遍認為SLC34A2基因外顯子純合突變導致產生的蛋白失去正常轉運功能，從而導致PAM的產生，某些內含子的突變是否也能引起同樣的效應還有待進一步深入研究。
