引用本文： 賴慶利, 何偉, 原慶會, 李衛, 夏氫, 楊天鳳. 右美托咪定對體外循環患者體循環阻力的影響. 華西醫學, 2014, 29(8): 1504-1507. doi: 10.7507/1002-0179.20140461 復制
體外循環低溫麻醉時，由于機體內環境的急劇變化，即使維持相當的麻醉深度，體外循環中也常出現外周循環阻力（SVR）增加，平均動脈壓（MBP）升高等現象[1-3]。若患者體溫及紅細胞比容（HCT）恒定，心輸出量（CO）及心臟功能由人工心泵控制，那么MBP的變化僅取決于SVR的升降[4]。右美托咪定是一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛、抗交感等特性[5-7]。本研究擬利用心臟手術時體外循環手段，觀察右美托咪定對體外循環期間MAP的影響，進而判斷其對SVR的影響。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇2012年1月－4月風濕性心臟病擬行二尖瓣置換術患者31例，其中男14例，女17例；年齡35～60歲，平均46歲；體質量45～72 kg；美國麻醉醫師協會分級Ⅱ或Ⅲ級，心功能Ⅱ或Ⅲ級，初次行心臟手術，無高血壓病，無心臟傳導阻滯，無甲狀腺疾病和外周血管疾病，肝腎功能正常。采用隨機數字表法，將患者分為試驗組（16例）和對照組（15例）。兩組患者術前常規行麻醉處理，待體外循環建立且穩定后，試驗組泵入右美托咪定，對照組則泵入等容量生理鹽水。比較兩組給藥后10 min（T1）、20 min（T2）時點的MAP和SVR及皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素濃度。試驗期間有使用心血管活性藥物的患者退出本試驗。兩組患者年齡、性別比、體質量、術前HCT、體外循環時間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究通過醫院倫理委員會批準，每例患者術前均簽署知情同意書。
1.2 麻醉處理及體外循環建立
入室后常規監測心電圖（ECG）和脈搏血氧飽和度（SpO2），局部麻醉下行左側橈動脈穿刺置管監測MAP。
1.2.1 麻醉誘導
兩組均分次靜脈注射咪達唑侖0.05 mg/kg，舒芬太尼2 μg/kg，維庫溴銨0.1 mg/kg，氣管插管后機械通氣，調節呼吸參數，維持呼氣末二氧化碳分壓35～40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。
1.2.2 麻醉維持
丙泊酚3～5 mg/（kg·h）持續泵注，1.0%～1.5%七氟醚吸入，間斷靜脈注射維庫溴銨和舒芬太尼。右側頸內靜脈穿刺置管監測中心靜脈壓（CVP），維持CVP≥6 mm Hg。
1.2.3 體外循環建立
以乳酸鈉林格液和羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液作為預充液，HCT≥18%。全身肝素化（ACT）＞480 s后，由Sarns 9000型人工心肺機（美國AnnArbor公司），膜式氧合器（廣東東莞科威醫療器械有限公司）行體外轉流，停止吸入七氟醚。轉流期間灌注量2.2～2.4 L/（min·m2），維持MAP 50～80 mm Hg，若MAP＜50 mm Hg或＞80 mm Hg持續3 min以上，分別采用去氧腎上腺素25～100 μg 或酚妥拉明1～3 mg靜脈注射糾正。中度低溫28～32℃（鼻咽溫），低溫高鉀停跳液主動脈根部灌注。心臟停跳后保持灌注流量2.4 L/ （min·m2），鼻咽溫度恒定（波動＜1℃），MAP穩定（波動＜3 mm Hg）5 min，試驗組經貯血器靜脈端泵入右美托咪定（1.0 μg/kg）10 min，繼以0.5 μg/（kg·min）持續輸注，對照組泵入等容量生理鹽水，給藥期間不追加麻醉藥物，不使用血管活性藥。
1.3 測定指標
采用i-STA血液分析儀（美國Abbott公司）行HCT、電解質、血氣分析。分別記錄給藥前（T0，基礎值）及給藥后10 min（T1）、20 min（T2）時的MAP，計算SVR=（MAP-CVP）/灌注流量（CO），設體外循環期間CVP為0。記錄給藥前血管活性藥使用情況。經膜式氧合器動脈端抽取血樣，用放射免疫法測定皮質醇、腎上腺素、去甲腎上腺素的濃度。
1.4 統計學方法
采用SPSS 15.0統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用重復測量數據的方差分析，計數資料采用Fisher確切概率法，P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料比較
兩組患者給藥前后血氣分析及電解質均在正常范圍內，且差異無統計學意義（P＞0.05）；麻醉開始至試驗給藥前試驗組5例使用了去氧腎上腺素，用量（30.3 ± 3.7）μg，對照組6例，用量（33.7 ± 6.2）μg；試驗組4例使用了酚妥拉明，用量（0.6 ± 0.1） mg，對照組5例，用量（0.5 ± 0.2） mg；兩組血管活性藥物使用量差異無統計學意義（P＞0.05）。
2.2 血流動力學指標
與T0比較，試驗組T1、T2時MAP、SVR下降，對照組MAP、SVR升高（P＜0.05）；兩組T1、T2時點MAP、SVR比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
表1
兩組患者MAP、SVR的比較（2.3 各時點內分泌激素的比較
試驗組T1、T2時點血漿皮質醇、腎上腺素、去甲腎上腺素較術前下降，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組T1、T2時點血漿皮質醇、腎上腺素、去甲腎上腺素較術前上升，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組間T1、T2時點血漿皮質醇、腎上腺素、去甲腎上腺素差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。
表2
兩組不同時點內分泌激素情況比較（3 討論
體外循環低溫麻醉時，機體經歷低溫、非搏動性灌注、血液稀釋，麻醉減淺等內、外環境急劇變化，應激反應強烈。表現為即使維持較深的麻醉，體外循環期間也常常出現SVR增加、MAP升高等現象。外周小動脈收縮，血管阻力增加，可引起器官灌注不良，導致重要臟器功能受損。多數人認為，如體外循環中血壓＞80 mm Hg可能加重血液破壞，影響臟器灌注、心肌保護及腦保護的效果[8]。因此，體外循環期間，常需要通過加深麻醉以及使用血管活性藥物等措施來調節外周阻力，保護重要臟器的功能[9-11]。
根據公式：SVR=（MAP-CVP）/CO，若患者體溫及HCT恒定，CO及心臟功能由人工心泵控制，那么MAP的變化僅取決于SVR的升降，這樣通過體外循環手段就可以直觀觀察某種藥物對SVR的影響。右美托咪定是α2高選擇性受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抑制交感神經、減少麻醉用藥量、穩定血流動力學、呼吸抑制作用輕等優點。通過作用于大腦藍斑的受體發揮鎮靜和抗焦慮作用，通過位于脊髓的受體發揮鎮痛作用，且該藥可弱化機體的應激反應，在鎮靜、鎮痛的同時能維持循環、呼吸的平穩，已廣泛應用于臨床麻醉和重癥監護室鎮靜[12, 13]。且其應用于心臟手術中，可以穩定血流動力學，保護心肌。本試驗將右美托咪定用于體外循環期間，通過體外循環手段，來觀察其對外周阻力以及機體應激反應的影響，探討其發揮器官保護作用的途徑。
本研究結果顯示，試驗組在T1、T2時點MAP均顯著低于對照組，MAP的下降是由于使用右美托咪定后引起了SVR下降，表明右美托咪定可以擴張外周阻力血管。一方面，右美托咪啶作用于中樞α2受體，增加腦干藍斑核副交感神經的輸出，減少交感神經輸出，降低血壓和心率；另一方面，快速輸注右美托咪定可激活α2B腎上腺素受體[14]，收縮血管導致一過性高血壓。因此，α2腎上腺素受體的凈作用是降低血中兒茶酚胺水平，適度降低血壓和心率，發揮其穩定循環的作用，保護器官功能。
試驗中，試驗組在T1、T2時點腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質醇水平均顯著低于對照組同時間點。表明右美托咪定能有效地抑制交感神經過度興奮，減輕體外循環引起的應激反應，維持患者體外循環期間血流動力學穩定[15, 16]。應激反應是機體受到刺激性傷害或創傷后內分泌和代謝發生改變的統稱。應激反應發生時，交感神經興奮，垂體前葉-腎上腺皮質功能增強，腎素-血管緊張素-醛固酮系統功能異常活躍，分泌大量的血漿腎上腺素、醛固酮、糖皮質激素，糖皮質激素使血中皮質醇濃度迅速升高，醛固酮、皮質醇的升高與機體應激反應的程度直接相關，是反映機體應激反應較敏感的指標[17]。本研究中對照組應激激素水平進行性升高，MAP、SVR亦呈同步變化，也說明體外循環期間應激反應是引起循環阻力升高的主要原因。研究顯示，右美托咪定不影響類固醇激素的生物合成，但與對照組比較，給予右美托咪定的患者會有明顯的術中皮質醇水平的降低[18]。這些均支持本研究的結果，即體外循環期間給予右美托咪定可以降低應激反應標志物的水平。
綜上所述，體外循環期間給予右美托咪定可以作為心臟手術麻醉的一種有用輔助劑，該藥可減輕體外循環引起的血流動力學改變和神經內分泌反應，使體外循環期間SVR降低。下一步研究重點將是探討右美托咪定用于體外循環對重要臟器的保護作用以及不同心臟手術中應用的安全性及有效性。
體外循環低溫麻醉時，由于機體內環境的急劇變化，即使維持相當的麻醉深度，體外循環中也常出現外周循環阻力（SVR）增加，平均動脈壓（MBP）升高等現象[1-3]。若患者體溫及紅細胞比容（HCT）恒定，心輸出量（CO）及心臟功能由人工心泵控制，那么MBP的變化僅取決于SVR的升降[4]。右美托咪定是一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛、抗交感等特性[5-7]。本研究擬利用心臟手術時體外循環手段，觀察右美托咪定對體外循環期間MAP的影響，進而判斷其對SVR的影響。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇2012年1月－4月風濕性心臟病擬行二尖瓣置換術患者31例，其中男14例，女17例；年齡35～60歲，平均46歲；體質量45～72 kg；美國麻醉醫師協會分級Ⅱ或Ⅲ級，心功能Ⅱ或Ⅲ級，初次行心臟手術，無高血壓病，無心臟傳導阻滯，無甲狀腺疾病和外周血管疾病，肝腎功能正常。采用隨機數字表法，將患者分為試驗組（16例）和對照組（15例）。兩組患者術前常規行麻醉處理，待體外循環建立且穩定后，試驗組泵入右美托咪定，對照組則泵入等容量生理鹽水。比較兩組給藥后10 min（T1）、20 min（T2）時點的MAP和SVR及皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素濃度。試驗期間有使用心血管活性藥物的患者退出本試驗。兩組患者年齡、性別比、體質量、術前HCT、體外循環時間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究通過醫院倫理委員會批準，每例患者術前均簽署知情同意書。
1.2 麻醉處理及體外循環建立
入室后常規監測心電圖（ECG）和脈搏血氧飽和度（SpO2），局部麻醉下行左側橈動脈穿刺置管監測MAP。
1.2.1 麻醉誘導
兩組均分次靜脈注射咪達唑侖0.05 mg/kg，舒芬太尼2 μg/kg，維庫溴銨0.1 mg/kg，氣管插管后機械通氣，調節呼吸參數，維持呼氣末二氧化碳分壓35～40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。
1.2.2 麻醉維持
丙泊酚3～5 mg/（kg·h）持續泵注，1.0%～1.5%七氟醚吸入，間斷靜脈注射維庫溴銨和舒芬太尼。右側頸內靜脈穿刺置管監測中心靜脈壓（CVP），維持CVP≥6 mm Hg。
1.2.3 體外循環建立
以乳酸鈉林格液和羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液作為預充液，HCT≥18%。全身肝素化（ACT）＞480 s后，由Sarns 9000型人工心肺機（美國AnnArbor公司），膜式氧合器（廣東東莞科威醫療器械有限公司）行體外轉流，停止吸入七氟醚。轉流期間灌注量2.2～2.4 L/（min·m2），維持MAP 50～80 mm Hg，若MAP＜50 mm Hg或＞80 mm Hg持續3 min以上，分別采用去氧腎上腺素25～100 μg 或酚妥拉明1～3 mg靜脈注射糾正。中度低溫28～32℃（鼻咽溫），低溫高鉀停跳液主動脈根部灌注。心臟停跳后保持灌注流量2.4 L/ （min·m2），鼻咽溫度恒定（波動＜1℃），MAP穩定（波動＜3 mm Hg）5 min，試驗組經貯血器靜脈端泵入右美托咪定（1.0 μg/kg）10 min，繼以0.5 μg/（kg·min）持續輸注，對照組泵入等容量生理鹽水，給藥期間不追加麻醉藥物，不使用血管活性藥。
1.3 測定指標
采用i-STA血液分析儀（美國Abbott公司）行HCT、電解質、血氣分析。分別記錄給藥前（T0，基礎值）及給藥后10 min（T1）、20 min（T2）時的MAP，計算SVR=（MAP-CVP）/灌注流量（CO），設體外循環期間CVP為0。記錄給藥前血管活性藥使用情況。經膜式氧合器動脈端抽取血樣，用放射免疫法測定皮質醇、腎上腺素、去甲腎上腺素的濃度。
1.4 統計學方法
采用SPSS 15.0統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用重復測量數據的方差分析，計數資料采用Fisher確切概率法，P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料比較
兩組患者給藥前后血氣分析及電解質均在正常范圍內，且差異無統計學意義（P＞0.05）；麻醉開始至試驗給藥前試驗組5例使用了去氧腎上腺素，用量（30.3 ± 3.7）μg，對照組6例，用量（33.7 ± 6.2）μg；試驗組4例使用了酚妥拉明，用量（0.6 ± 0.1） mg，對照組5例，用量（0.5 ± 0.2） mg；兩組血管活性藥物使用量差異無統計學意義（P＞0.05）。
2.2 血流動力學指標
與T0比較，試驗組T1、T2時MAP、SVR下降，對照組MAP、SVR升高（P＜0.05）；兩組T1、T2時點MAP、SVR比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
表1
兩組患者MAP、SVR的比較（2.3 各時點內分泌激素的比較
試驗組T1、T2時點血漿皮質醇、腎上腺素、去甲腎上腺素較術前下降，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組T1、T2時點血漿皮質醇、腎上腺素、去甲腎上腺素較術前上升，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組間T1、T2時點血漿皮質醇、腎上腺素、去甲腎上腺素差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。
表2
兩組不同時點內分泌激素情況比較（3 討論
體外循環低溫麻醉時，機體經歷低溫、非搏動性灌注、血液稀釋，麻醉減淺等內、外環境急劇變化，應激反應強烈。表現為即使維持較深的麻醉，體外循環期間也常常出現SVR增加、MAP升高等現象。外周小動脈收縮，血管阻力增加，可引起器官灌注不良，導致重要臟器功能受損。多數人認為，如體外循環中血壓＞80 mm Hg可能加重血液破壞，影響臟器灌注、心肌保護及腦保護的效果[8]。因此，體外循環期間，常需要通過加深麻醉以及使用血管活性藥物等措施來調節外周阻力，保護重要臟器的功能[9-11]。
根據公式：SVR=（MAP-CVP）/CO，若患者體溫及HCT恒定，CO及心臟功能由人工心泵控制，那么MAP的變化僅取決于SVR的升降，這樣通過體外循環手段就可以直觀觀察某種藥物對SVR的影響。右美托咪定是α2高選擇性受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抑制交感神經、減少麻醉用藥量、穩定血流動力學、呼吸抑制作用輕等優點。通過作用于大腦藍斑的受體發揮鎮靜和抗焦慮作用，通過位于脊髓的受體發揮鎮痛作用，且該藥可弱化機體的應激反應，在鎮靜、鎮痛的同時能維持循環、呼吸的平穩，已廣泛應用于臨床麻醉和重癥監護室鎮靜[12, 13]。且其應用于心臟手術中，可以穩定血流動力學，保護心肌。本試驗將右美托咪定用于體外循環期間，通過體外循環手段，來觀察其對外周阻力以及機體應激反應的影響，探討其發揮器官保護作用的途徑。
本研究結果顯示，試驗組在T1、T2時點MAP均顯著低于對照組，MAP的下降是由于使用右美托咪定后引起了SVR下降，表明右美托咪定可以擴張外周阻力血管。一方面，右美托咪啶作用于中樞α2受體，增加腦干藍斑核副交感神經的輸出，減少交感神經輸出，降低血壓和心率；另一方面，快速輸注右美托咪定可激活α2B腎上腺素受體[14]，收縮血管導致一過性高血壓。因此，α2腎上腺素受體的凈作用是降低血中兒茶酚胺水平，適度降低血壓和心率，發揮其穩定循環的作用，保護器官功能。
試驗中，試驗組在T1、T2時點腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質醇水平均顯著低于對照組同時間點。表明右美托咪定能有效地抑制交感神經過度興奮，減輕體外循環引起的應激反應，維持患者體外循環期間血流動力學穩定[15, 16]。應激反應是機體受到刺激性傷害或創傷后內分泌和代謝發生改變的統稱。應激反應發生時，交感神經興奮，垂體前葉-腎上腺皮質功能增強，腎素-血管緊張素-醛固酮系統功能異常活躍，分泌大量的血漿腎上腺素、醛固酮、糖皮質激素，糖皮質激素使血中皮質醇濃度迅速升高，醛固酮、皮質醇的升高與機體應激反應的程度直接相關，是反映機體應激反應較敏感的指標[17]。本研究中對照組應激激素水平進行性升高，MAP、SVR亦呈同步變化，也說明體外循環期間應激反應是引起循環阻力升高的主要原因。研究顯示，右美托咪定不影響類固醇激素的生物合成，但與對照組比較，給予右美托咪定的患者會有明顯的術中皮質醇水平的降低[18]。這些均支持本研究的結果，即體外循環期間給予右美托咪定可以降低應激反應標志物的水平。
綜上所述，體外循環期間給予右美托咪定可以作為心臟手術麻醉的一種有用輔助劑，該藥可減輕體外循環引起的血流動力學改變和神經內分泌反應，使體外循環期間SVR降低。下一步研究重點將是探討右美托咪定用于體外循環對重要臟器的保護作用以及不同心臟手術中應用的安全性及有效性。
