引用本文： 石偉, 陳昌輝. 不同生物化學指標在預測早產新生兒敗血癥中的價值. 華西醫學, 2014, 29(8): 1469-1471. doi: 10.7507/1002-0179.20140451 復制
早產兒的器官功能和適應能力較足月兒差，極易合并感染。新生兒敗血癥是新生兒時期一種嚴重的感染性疾病，指病原體侵入新生兒血液中并且生長、繁殖、產生毒素而造成的全身性炎癥反應，其發生率約占活產嬰兒的1‰～10‰[1]，在早產兒中發病率更高。其臨床表現缺乏特異性，若不及時診斷治療，容易導致死亡[1]。血培養陽性是診斷新生兒敗血癥的金標準，但因孕婦分娩前預防性使用抗生素往往使患兒出生后的血液或腦脊液培養陽性率低且耗時較久，故血培養難以作為應用抗生素的早期指標[2, 3]。近年，尋求特異敏感的生物學標志物來早期診斷新生兒敗血癥備受國內外學者的關注[4-6]。本研究中，我們以胎膜早破的早產新生兒為研究對象，分析和比較了白細胞介素（IL）-6、降鈣素原（PCT）及C反應蛋白（CRP）等生物化學（生化）指標在早期診斷新生兒敗血癥中的應用價值，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
以四川省人民醫院兒科于2010年1月－2012年9月間收治的84例疑似敗血癥的胎膜早破早產兒為研究對象，其中男50例，女34例，胎齡（32.3 ± 1.8）周，體質量（1.47 ± 0.41）kg。患兒表現為呼吸窘迫、拒乳或溢乳、嗜睡或煩躁不安、哭聲低、發熱或體溫不升，部分患兒雖體溫正常，但表現為反應低下、面色蒼白或灰暗、精神萎靡、體質量低等非特異性癥狀。在本研究中，新生兒敗血癥診斷必須有血液培養證實存在病原菌，且病原菌繁殖并導致臨床癥狀。
1.2 方法
所有可疑新生兒在未確診為敗血癥前，由臨床醫師根據具體情況給予經驗性抗感染治療，選用的抗生素主要有氨芐青霉素50 mg/（kg·d）、頭孢呋肟50～100 mg/（kg·d）和頭孢氨噻肟100 mg/（kg·d），均分2次靜脈滴注。由于所有新生兒在出生后第1天均采集臍靜脈血用于血常規、生化（包括PCT、CRP和IL-6）以及血培養等檢測且采集時間均在經驗性抗感染之前，所以檢測結果不受抗感染治療影響。臨床專科醫師依據新生兒的臨床表現、常規實驗室指標以及血培養結果，將84例新生兒分為敗血癥組（n=45）和非敗血癥組（n=39），其中敗血癥組的診斷標準包括下列指標中的第① 項，伴② ～⑤ 中的1項或多項：① 血培養陽性；② 病史中有高危因素（如母親產前和產時有發熱、血白細胞增高）；③ 臨床表現以呼吸窘迫、黃疸、皮膚黏膜瘀點瘀斑、面色蒼灰、皮膚花紋、血壓下降；④ 白細胞總數升高或降低、中性粒細胞中桿狀核細胞比例增加；⑤ 反應蛋白明顯增高。
在本研究中，外周血清中的PCT采用微量免疫發光法測定，所用試劑盒和測定儀器均由德國柏林BRAHMS Diagnostica提供，檢測范圍為0.05～600 mg/L；CRP采用顆粒增強免疫透射比濁法檢測，所用試劑盒由芬蘭ORION公司提供，檢測范圍為1～160 mg/L；IL-6采用酶聯免疫吸附試驗檢測，所用試劑盒由上海深雄科技實業有限公司提供。上述檢測均由專業檢測人員嚴格按試劑盒說明進行操作。
1.3 統計學方法
應用SPSS 19.0軟件進行統計學處理。計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗（正態分布資料）或Mann-Whitney U檢驗（偏態分布資料）；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。通過繪制受試者工作特征曲線計算各生化指標的最佳臨界值及靈敏度和特異度。P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 新生兒一般情況
敗血癥組45例患兒，其中男26例，女19例，胎齡（31.4 ± 2.1）周，體質量（1.58 ± 0.32）kg。對照組39例患兒，其中男24例，女15例，胎齡（32.1 ± 2.7）周，體質量（1.62 ± 0.11）kg。兩組新生兒在性別（χ2=0.123，P=0.726）、胎齡（t=1.335，P=0.186）、體質量（t=0.743，P=0.460）方面比較差異無統計學意義。此外，在45例敗血癥患兒中，血培養病原菌主要為大腸桿菌者26例、肺炎鏈球菌者9例、金黃色葡萄球菌者5例、肺炎克雷伯菌者3例和厭氧菌者2例。
2.2 兩組臨床指標比較
敗血癥組新生兒PCT、CRP和IL-6滴度分別為（7.42 ± 4.98）mg/L、（8.71 ± 3.22）mg/L和（99.21 ± 21.63）ng/L；非敗血癥組新生兒PCT、CRP和IL-6滴度分別為（1.62 ± 3.07）mg/L、（2.36 ± 1.24）mg/L和（10.15 ± 5.37）ng/L。兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.001）。見表 1。
表1
兩組新生兒臨床指標比較（2.3 各指標的特異度、靈敏度及臨界值比較
PCT診斷新生兒敗血癥的臨界值為2.14 μg/L，其靈敏度和特異度分別為76%和85%；CRP診斷新生兒敗血癥的臨界值為7.90 mg/L，其靈敏度和特異度分別為67%和61%；而IL-6診斷新生兒敗血癥的臨界值為13.80 ng/mL，其靈敏度和特異度分別高達90%和94%。結果表明，早產新生兒出生后第1天的外周血IL-6水平在早期診斷敗血癥方面優于PCT和CRP。見表 2。
表2
各生化指標對診斷新生兒敗血癥的臨界值及靈敏度與特異度（%）
3 討論
感染是導致早產兒死亡的高危因素之一，而新生兒敗血癥常起病隱匿，臨床缺乏特異性，病情進展快。對于因胎膜早破而早產的新生兒，目前多推薦經驗性使用抗生素以預防和治療敗血癥的發生[7]，但抗生素使用后，新生兒患兒外周血液則往往培養不出病原菌，因此對于這樣一類特殊的新生兒敗血癥的診斷，依然需要敏感且特異的生物學標志物來輔助診斷[8]。目前臨床使用的標志物很多，其中以PCT、CRP 和IL-6等生化指標最為常見。
有資料顯示，當細菌進入機體后可釋放內毒素，腫瘤壞死因子（TNF）在早期即顯著升高，而后者可激活細胞因子級聯反應，誘發IL-1、IL-6等二級炎癥反應介質的合成，進而引起炎癥反應，造成細胞或組織損傷[9, 10]。此外，促炎癥細胞因子TNF、IL-1和IL-6等亦能刺激肝細胞合成并釋放CRP等，其中以IL-6的作用最為顯著[11]。在本組新生兒中，我們發現IL-6在早期診斷敗血癥方面具有非常好的敏感性和特異性，該結果與國內外相關結果基本符合[11, 12]。
IL-6是由子宮內膜間質細胞、羊膜、絨毛膜和蛻膜細胞產生的一種炎癥細胞因子，在宿主抗感染過程中發揮重要作用。當機體受細菌等成分刺激后，能迅速導致IL-6增高。由于IL-6不能通過胎盤，因此有學者對孕婦羊水中的IL-6進行檢測后發現，羊水中IL-6水平高低有助于早期診斷新生兒感染[13]。有研究提示，IL-6對感染的辨別力優于包括PCT和CRP在內的其他炎癥指標[14]，這一結論在本研究得到了驗證。此外，亦有證據提示，IL-6相對于傳統炎癥指標如體溫和白細胞計數等，可更為準確地辨別感染與非感染患者[15]。
PCT是降鈣素的前肽，其在細菌感染時可誘導全身各組織多種類型細胞降鈣素1基因表達和PCT連續性釋放，而不受母體PCT水平高低和窒息缺氧損傷引起的急性炎性反應的影響[16]。CRP是一種非特異性時相蛋白，在血清或血漿濃度的增加是因炎性因子（如IL-6）釋放所致，它幾乎恒定不變地顯示有炎癥存在[17]。目前有研究證實，PCT和CRP升高與炎癥發生及組織損傷程度有關，是診斷敗血癥的有效指標，具有一定的臨床應用價值和意義[8]。在本研究中，我們亦發現PCT和CRP在敗血癥患兒外周血中有明顯增高，但靈敏度和特異度與IL-6相比有較大差異。因此如果單純應用PCT和CRP來早期診斷新生兒敗血癥可能導致較高的假陽性或假陰性診斷。
綜上所述，IL-6是診斷胎膜早破早產新生兒敗血癥的較好指標，具有理想的靈敏度和特異度，通過監測外周血IL-6水平可為及早診斷和治療新生兒敗血癥提供科學依據。
早產兒的器官功能和適應能力較足月兒差，極易合并感染。新生兒敗血癥是新生兒時期一種嚴重的感染性疾病，指病原體侵入新生兒血液中并且生長、繁殖、產生毒素而造成的全身性炎癥反應，其發生率約占活產嬰兒的1‰～10‰[1]，在早產兒中發病率更高。其臨床表現缺乏特異性，若不及時診斷治療，容易導致死亡[1]。血培養陽性是診斷新生兒敗血癥的金標準，但因孕婦分娩前預防性使用抗生素往往使患兒出生后的血液或腦脊液培養陽性率低且耗時較久，故血培養難以作為應用抗生素的早期指標[2, 3]。近年，尋求特異敏感的生物學標志物來早期診斷新生兒敗血癥備受國內外學者的關注[4-6]。本研究中，我們以胎膜早破的早產新生兒為研究對象，分析和比較了白細胞介素（IL）-6、降鈣素原（PCT）及C反應蛋白（CRP）等生物化學（生化）指標在早期診斷新生兒敗血癥中的應用價值，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
以四川省人民醫院兒科于2010年1月－2012年9月間收治的84例疑似敗血癥的胎膜早破早產兒為研究對象，其中男50例，女34例，胎齡（32.3 ± 1.8）周，體質量（1.47 ± 0.41）kg。患兒表現為呼吸窘迫、拒乳或溢乳、嗜睡或煩躁不安、哭聲低、發熱或體溫不升，部分患兒雖體溫正常，但表現為反應低下、面色蒼白或灰暗、精神萎靡、體質量低等非特異性癥狀。在本研究中，新生兒敗血癥診斷必須有血液培養證實存在病原菌，且病原菌繁殖并導致臨床癥狀。
1.2 方法
所有可疑新生兒在未確診為敗血癥前，由臨床醫師根據具體情況給予經驗性抗感染治療，選用的抗生素主要有氨芐青霉素50 mg/（kg·d）、頭孢呋肟50～100 mg/（kg·d）和頭孢氨噻肟100 mg/（kg·d），均分2次靜脈滴注。由于所有新生兒在出生后第1天均采集臍靜脈血用于血常規、生化（包括PCT、CRP和IL-6）以及血培養等檢測且采集時間均在經驗性抗感染之前，所以檢測結果不受抗感染治療影響。臨床專科醫師依據新生兒的臨床表現、常規實驗室指標以及血培養結果，將84例新生兒分為敗血癥組（n=45）和非敗血癥組（n=39），其中敗血癥組的診斷標準包括下列指標中的第① 項，伴② ～⑤ 中的1項或多項：① 血培養陽性；② 病史中有高危因素（如母親產前和產時有發熱、血白細胞增高）；③ 臨床表現以呼吸窘迫、黃疸、皮膚黏膜瘀點瘀斑、面色蒼灰、皮膚花紋、血壓下降；④ 白細胞總數升高或降低、中性粒細胞中桿狀核細胞比例增加；⑤ 反應蛋白明顯增高。
在本研究中，外周血清中的PCT采用微量免疫發光法測定，所用試劑盒和測定儀器均由德國柏林BRAHMS Diagnostica提供，檢測范圍為0.05～600 mg/L；CRP采用顆粒增強免疫透射比濁法檢測，所用試劑盒由芬蘭ORION公司提供，檢測范圍為1～160 mg/L；IL-6采用酶聯免疫吸附試驗檢測，所用試劑盒由上海深雄科技實業有限公司提供。上述檢測均由專業檢測人員嚴格按試劑盒說明進行操作。
1.3 統計學方法
應用SPSS 19.0軟件進行統計學處理。計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗（正態分布資料）或Mann-Whitney U檢驗（偏態分布資料）；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。通過繪制受試者工作特征曲線計算各生化指標的最佳臨界值及靈敏度和特異度。P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 新生兒一般情況
敗血癥組45例患兒，其中男26例，女19例，胎齡（31.4 ± 2.1）周，體質量（1.58 ± 0.32）kg。對照組39例患兒，其中男24例，女15例，胎齡（32.1 ± 2.7）周，體質量（1.62 ± 0.11）kg。兩組新生兒在性別（χ2=0.123，P=0.726）、胎齡（t=1.335，P=0.186）、體質量（t=0.743，P=0.460）方面比較差異無統計學意義。此外，在45例敗血癥患兒中，血培養病原菌主要為大腸桿菌者26例、肺炎鏈球菌者9例、金黃色葡萄球菌者5例、肺炎克雷伯菌者3例和厭氧菌者2例。
2.2 兩組臨床指標比較
敗血癥組新生兒PCT、CRP和IL-6滴度分別為（7.42 ± 4.98）mg/L、（8.71 ± 3.22）mg/L和（99.21 ± 21.63）ng/L；非敗血癥組新生兒PCT、CRP和IL-6滴度分別為（1.62 ± 3.07）mg/L、（2.36 ± 1.24）mg/L和（10.15 ± 5.37）ng/L。兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.001）。見表 1。
表1
兩組新生兒臨床指標比較（2.3 各指標的特異度、靈敏度及臨界值比較
PCT診斷新生兒敗血癥的臨界值為2.14 μg/L，其靈敏度和特異度分別為76%和85%；CRP診斷新生兒敗血癥的臨界值為7.90 mg/L，其靈敏度和特異度分別為67%和61%；而IL-6診斷新生兒敗血癥的臨界值為13.80 ng/mL，其靈敏度和特異度分別高達90%和94%。結果表明，早產新生兒出生后第1天的外周血IL-6水平在早期診斷敗血癥方面優于PCT和CRP。見表 2。
表2
各生化指標對診斷新生兒敗血癥的臨界值及靈敏度與特異度（%）
3 討論
感染是導致早產兒死亡的高危因素之一，而新生兒敗血癥常起病隱匿，臨床缺乏特異性，病情進展快。對于因胎膜早破而早產的新生兒，目前多推薦經驗性使用抗生素以預防和治療敗血癥的發生[7]，但抗生素使用后，新生兒患兒外周血液則往往培養不出病原菌，因此對于這樣一類特殊的新生兒敗血癥的診斷，依然需要敏感且特異的生物學標志物來輔助診斷[8]。目前臨床使用的標志物很多，其中以PCT、CRP 和IL-6等生化指標最為常見。
有資料顯示，當細菌進入機體后可釋放內毒素，腫瘤壞死因子（TNF）在早期即顯著升高，而后者可激活細胞因子級聯反應，誘發IL-1、IL-6等二級炎癥反應介質的合成，進而引起炎癥反應，造成細胞或組織損傷[9, 10]。此外，促炎癥細胞因子TNF、IL-1和IL-6等亦能刺激肝細胞合成并釋放CRP等，其中以IL-6的作用最為顯著[11]。在本組新生兒中，我們發現IL-6在早期診斷敗血癥方面具有非常好的敏感性和特異性，該結果與國內外相關結果基本符合[11, 12]。
IL-6是由子宮內膜間質細胞、羊膜、絨毛膜和蛻膜細胞產生的一種炎癥細胞因子，在宿主抗感染過程中發揮重要作用。當機體受細菌等成分刺激后，能迅速導致IL-6增高。由于IL-6不能通過胎盤，因此有學者對孕婦羊水中的IL-6進行檢測后發現，羊水中IL-6水平高低有助于早期診斷新生兒感染[13]。有研究提示，IL-6對感染的辨別力優于包括PCT和CRP在內的其他炎癥指標[14]，這一結論在本研究得到了驗證。此外，亦有證據提示，IL-6相對于傳統炎癥指標如體溫和白細胞計數等，可更為準確地辨別感染與非感染患者[15]。
PCT是降鈣素的前肽，其在細菌感染時可誘導全身各組織多種類型細胞降鈣素1基因表達和PCT連續性釋放，而不受母體PCT水平高低和窒息缺氧損傷引起的急性炎性反應的影響[16]。CRP是一種非特異性時相蛋白，在血清或血漿濃度的增加是因炎性因子（如IL-6）釋放所致，它幾乎恒定不變地顯示有炎癥存在[17]。目前有研究證實，PCT和CRP升高與炎癥發生及組織損傷程度有關，是診斷敗血癥的有效指標，具有一定的臨床應用價值和意義[8]。在本研究中，我們亦發現PCT和CRP在敗血癥患兒外周血中有明顯增高，但靈敏度和特異度與IL-6相比有較大差異。因此如果單純應用PCT和CRP來早期診斷新生兒敗血癥可能導致較高的假陽性或假陰性診斷。
綜上所述，IL-6是診斷胎膜早破早產新生兒敗血癥的較好指標，具有理想的靈敏度和特異度，通過監測外周血IL-6水平可為及早診斷和治療新生兒敗血癥提供科學依據。
