引用本文： 陶濤, 王曙霞, 王浩, 郭豫濤, 朱平, 王玉堂. 氯吡格雷抵抗與老年急性冠狀動脈綜合征患者心血管事件相關性研究. 華西醫學, 2014, 29(8): 1439-1442. doi: 10.7507/1002-0179.20140443 復制
隨著CURE [1]、CREDO [2]等大型試驗關鍵性研究結果的發布，氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板治療目前已成為急性冠狀動脈綜合征（ACS）和經皮冠狀動脈介入患者抗栓治療的基石。但并非所有患者都能獲益[3]，即血小板對氯吡格雷的反應存在個體差異，有專家把這一現象稱為氯吡格雷無反應或氯吡格雷低反應，統稱為氯吡格雷抵抗，這類患者代表了一組高危患者，具有較高的主要心血管不良事件（MACE）發生率，氯吡格雷抵抗現象目前已成為抗血小板藥物治療關注的焦點，但目前關于老年氯吡格雷抵抗患者MACE的隨訪資料較少。
本研究以老年ACS患者為研究對象，通過測定服用氯吡格雷前后血小板聚集率的變化區別出氯吡咯雷抵抗患者，并對研究對象進行2年臨床隨訪觀察，探討高齡老年個體對氯吡格雷治療反應的差異是否與隨訪期間再發MACE有相關性。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇2009年1月－2010年12月入住我院心內科病房、臨床診斷為ACS的老年患者300例（包括急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死和不穩定型心絞痛），其中男270 例，女30 例；年齡70～95歲，平均（81.3 ± 6.4）歲；所有患者均行冠狀動脈造影及支架置入術。入選標準：① 首次服用氯吡格雷，或以前曾服用但已停藥至少7 d以上，無氯吡格雷過敏；② 未服用雙嘧達莫、噻氯匹定等對血小板功能有一定影響的藥物，無嚴重的肝腎功能損害或合并出血、腫瘤或免疫系統疾病；③ 無嚴重貧血（血紅蛋白＞8 g/L），無明顯血小板計數異常（8×109～30×109/L）；④ 病情穩定，服藥期間無胸悶、心前區疼痛等，用藥劑量穩定；⑤ 患者知情同意。
所有患者在入院即予氯吡格雷負荷劑量300 mg （商品名：波立維，杭州賽諾菲有限公司），繼之75 mg，1次/d，至少連續服用1個月。所有患者均可同時服用阿司匹林100 mg，1次/d，其余藥物治療包括低分子肝素、硝酸酯類藥物、他汀、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB）、β受體阻滯劑類等藥物由主治醫生根據病情決定。記錄入選患者的性別、年齡、糖尿病史，服用阿司匹林和他汀類調脂藥物等情況，檢測服用氯吡格雷前和服用7 d后血小板聚集率的變化。
1.2 方法
所有患者在服用負荷量氯吡格雷300 mg前及連續服用維持劑量75 mg，1次/d，7 d后采集靜脈血，檢測血小板聚集率。采用光比濁法檢測血小板聚集率變化，血小板聚集采用SC 2000測試儀（北京塞科希德科技發展有限公司），所用誘導劑為二磷酸腺苷（ADP，5 μmol/L）。富血小板血漿是通過離心機800 r/min 離心5 min所得；自體貧血小板血漿是將所剩血液再通過離心機3 000 r/min離心5 min所得。分別加入ADP （血漿終濃度5 μmol/L），血小板聚集反應持續5 min，分析參數最大的血小板聚集率，觀察兩次血小板聚集率的變化情況。
1.3 隨訪資料
臨床MACE隨訪按照ADP誘導的最大血小板聚集率降低程度（服用氯吡格雷前血小板聚集率減去服藥后血小板聚集率）≥10%和＜10%分為非氯吡格雷抵抗組和氯吡格雷抵抗組。在出院后1、6、12、18、24個月均通過電話和門診隨訪患者服用氯吡格雷期間再發MACE的情況，其中再發MACE主要包括下列任一事件的發生：① 心血管病死亡；② 非致死性心肌梗死；③ 再次心絞痛發作入院；④ 缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作；⑤ 急性血栓形成；⑥ 出血并發癥。
1.4 統計學方法
采用SPSS 20.0統計軟件進行統計分析，計數資料以頻數或百分數表示，計量資料以均數±標準差表示，兩組間均數比較采用兩個獨立樣本t檢驗，兩組間率的比較采用四格表χ2檢驗。氯吡格雷抵抗與再發MACE的相關性采用Cox比例風險模型進行多元統計分析，生存分析統計采用Kaplan-Meier法，計算風險比（HR）及其95%置信區間（95%CI），P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
共入選ACS 患者300 例。患者年齡（81.3 ± 6.4）歲；其中，男270例（90.0%）；吸煙者96例（32.0%），飲酒者109例（36.3%），高血壓185例（61.7%），糖尿病130 例（43.3%），腎功能不全118例（39.3%），血脂異常86例（28.7%），腦梗死25例（8.3%），有出血史16例（5.3%），失訪6例（2.0%）。按照服用氯吡格雷后血小板聚集率降低＜10.0%的標準，共有72例患者為氯吡格雷低反應，發生率為24.0%。按照是否發生氯吡格雷低反應，將患者分為2組，組間的臨床特征見表 1。
表1
患者基線臨床特征比較
2.2 患者2年內MACE發生情況
300例ACS患者在2年隨訪中，失訪6例，共發生臨床事件79例，發生率為26.3%。其中氯吡格雷抵抗患者中猝死3例、根據臨床表現不能除外冠狀動脈支架內亞急性血栓形成，急性腦卒中4例，心肌梗死3例，不穩定型心絞痛12例；非氯吡格雷抵抗組發生死亡8例，腦卒中9例，心肌梗死9例，不穩定型心絞痛21例，兩組之間的差異見表 2。
表2
患者2年主要心血管事件比較[例（%）]
2.3 采用Cox風險回歸模型評估氯吡咯雷抵抗與心血管事件的關系
Cox風險回歸分析提示氯吡格雷抵抗患者發生MACE的風險明顯增加，氯吡格雷抵抗是老年ACS患者發生MACE的獨立危險因素，見表 3。
表3
心血管事件的發生率
3 討論
老年人是心腦血管疾病的高發人群，ACS是威脅老年人生命最常見的疾病，老年人群發生ACS的危險性顯著高于年輕人群，及時合理地對老年ACS患者進行診治是臨床醫學高度關注的問題。氯吡格雷抗血小板治療具有良好的安全性和快速抑制血小板聚集的優點，但在臨床實踐中發現氯吡格雷的療效人群個體化差異很大，部分患者在服用常規劑量氯吡咯雷后不能達到足夠的血小板抑制程度，尤其對于年齡＞75歲的老年患者抗血小板治療更應該高度個體化。老年人各臟器功能逐漸衰退，對藥物的耐受性較差，較其他人群更容易出現藥物不良反應，因此需對老年患者抗血小板藥物治療獲益及風險進行充分評估。
有研究資料指出氯吡咯雷抵抗的實際發生率約為5%～44% [4]，本研究采用光比濁法測定血小板聚集率來評價老年ACS患者的血小板功能，該方法也是目前臨床上檢測血小板功能的金標準，在本研究入選的300例患者中，有72例氯吡格雷抵抗患者，發生率為24%，與文獻報道相似。大量的研究早已證實，氯吡格雷抵抗與肥胖、糖尿病和腎功能不全之間具有相關性。Geisler等[5]發現，年齡＞65歲、2型糖尿病、肥胖、腎功能衰竭的ACS患者與血小板高聚集率明顯相關。Ferreiro等[6]研究發現，2 型糖尿病患者對抗血小板藥物的療效差。Mangiacapra等[7]對285例經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后常規口服氯吡格雷的ACS 患者進行臨床研究，通過單變量分析發現，多支病變、腎功能不全、糖尿病和血小板高反應性與圍手術期心肌梗死呈正相關。以上各研究與本研究結論相一致，患有糖尿病、腎功能不全及體質量指數增高的老年ACS患者易于發生氯吡格雷抵抗。
氯吡格雷抵抗目前已經成為臨床上不可忽略的一個問題，氯吡格雷抵抗與MACE的關系目前臨床上存在爭議，多項研究傾向于認為氯吡格雷抵抗導致PCI術后血栓形成的風險會大大增加，可能成為MACE復發風險增加的一個標志物[8]。李蕾等[9]對109例冠狀動脈支架術后規律服用氯吡格雷的急性心肌梗死患者進行的12個月隨訪結果顯示，氯吡格雷抵抗患者在臨床治療中再發MACE明顯增高。Park等[10]比較了308 例入院行PCI的患者中對氯吡格雷低反應和正常反應的人群，6個月結果顯示低反應組中心血管性死亡和總事件發生率均明顯高于正常反應組。然而，Mobley等[11]卻未發現氯吡格雷反應與臨床預后相關。至于氯吡格雷抵抗的形成機制，目前并不十分明確，認為與遺傳變異性、患者依從性差、氯吡格雷劑量不足以及細胞色素P450 3A4（CYP3A4）酶相關的藥物間相互作用等因素有關[12]。
本研究在對患者2年隨訪中，MACE共發生79例（26.3%）。進一步對住院時氯吡格雷不同反應兩組進行分析，氯吡咯雷抵抗組患者心血管病死亡及再發心絞痛相對非氯吡咯雷抵抗組明顯增加，差異有統計學意義，總的MACE發生率兩組之間差異有統計學意義（37.5%、22.8%，P=0.032）。采用Cox風險回歸模型進一步論證可知，氯吡格雷抵抗患者發生MACE的風險明顯增加，氯吡格雷抵抗是老年ACS患者發生MACE的獨立危險因素[HR=2.34，95%CI （1.07，4.57），P=0.016]。因此，在ACS患者臨床治療過程中，早期測定ADP誘導的血小板聚集率可客觀地反映氯吡格雷藥物療效，對指導臨床治療有一定價值。
本研究人群來自心內科住院老年患者，依從性較好，失訪率低，2年中MACE 的發生率也較高，這保證了本研究能夠具有較高的統計學效力。但同時，由于研究對象僅僅來自一個中心，且由于基線時并未對ACS 患者進一步分類，患者的基線情況也可能存在差異，因此可能存在一定的偏倚。在將來的研究中，需要進一步改善設計，擴大樣本量，并采用合適的統計學方法，以期得到更加可靠的結論。
隨著CURE [1]、CREDO [2]等大型試驗關鍵性研究結果的發布，氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板治療目前已成為急性冠狀動脈綜合征（ACS）和經皮冠狀動脈介入患者抗栓治療的基石。但并非所有患者都能獲益[3]，即血小板對氯吡格雷的反應存在個體差異，有專家把這一現象稱為氯吡格雷無反應或氯吡格雷低反應，統稱為氯吡格雷抵抗，這類患者代表了一組高危患者，具有較高的主要心血管不良事件（MACE）發生率，氯吡格雷抵抗現象目前已成為抗血小板藥物治療關注的焦點，但目前關于老年氯吡格雷抵抗患者MACE的隨訪資料較少。
本研究以老年ACS患者為研究對象，通過測定服用氯吡格雷前后血小板聚集率的變化區別出氯吡咯雷抵抗患者，并對研究對象進行2年臨床隨訪觀察，探討高齡老年個體對氯吡格雷治療反應的差異是否與隨訪期間再發MACE有相關性。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇2009年1月－2010年12月入住我院心內科病房、臨床診斷為ACS的老年患者300例（包括急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死和不穩定型心絞痛），其中男270 例，女30 例；年齡70～95歲，平均（81.3 ± 6.4）歲；所有患者均行冠狀動脈造影及支架置入術。入選標準：① 首次服用氯吡格雷，或以前曾服用但已停藥至少7 d以上，無氯吡格雷過敏；② 未服用雙嘧達莫、噻氯匹定等對血小板功能有一定影響的藥物，無嚴重的肝腎功能損害或合并出血、腫瘤或免疫系統疾病；③ 無嚴重貧血（血紅蛋白＞8 g/L），無明顯血小板計數異常（8×109～30×109/L）；④ 病情穩定，服藥期間無胸悶、心前區疼痛等，用藥劑量穩定；⑤ 患者知情同意。
所有患者在入院即予氯吡格雷負荷劑量300 mg （商品名：波立維，杭州賽諾菲有限公司），繼之75 mg，1次/d，至少連續服用1個月。所有患者均可同時服用阿司匹林100 mg，1次/d，其余藥物治療包括低分子肝素、硝酸酯類藥物、他汀、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB）、β受體阻滯劑類等藥物由主治醫生根據病情決定。記錄入選患者的性別、年齡、糖尿病史，服用阿司匹林和他汀類調脂藥物等情況，檢測服用氯吡格雷前和服用7 d后血小板聚集率的變化。
1.2 方法
所有患者在服用負荷量氯吡格雷300 mg前及連續服用維持劑量75 mg，1次/d，7 d后采集靜脈血，檢測血小板聚集率。采用光比濁法檢測血小板聚集率變化，血小板聚集采用SC 2000測試儀（北京塞科希德科技發展有限公司），所用誘導劑為二磷酸腺苷（ADP，5 μmol/L）。富血小板血漿是通過離心機800 r/min 離心5 min所得；自體貧血小板血漿是將所剩血液再通過離心機3 000 r/min離心5 min所得。分別加入ADP （血漿終濃度5 μmol/L），血小板聚集反應持續5 min，分析參數最大的血小板聚集率，觀察兩次血小板聚集率的變化情況。
1.3 隨訪資料
臨床MACE隨訪按照ADP誘導的最大血小板聚集率降低程度（服用氯吡格雷前血小板聚集率減去服藥后血小板聚集率）≥10%和＜10%分為非氯吡格雷抵抗組和氯吡格雷抵抗組。在出院后1、6、12、18、24個月均通過電話和門診隨訪患者服用氯吡格雷期間再發MACE的情況，其中再發MACE主要包括下列任一事件的發生：① 心血管病死亡；② 非致死性心肌梗死；③ 再次心絞痛發作入院；④ 缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作；⑤ 急性血栓形成；⑥ 出血并發癥。
1.4 統計學方法
采用SPSS 20.0統計軟件進行統計分析，計數資料以頻數或百分數表示，計量資料以均數±標準差表示，兩組間均數比較采用兩個獨立樣本t檢驗，兩組間率的比較采用四格表χ2檢驗。氯吡格雷抵抗與再發MACE的相關性采用Cox比例風險模型進行多元統計分析，生存分析統計采用Kaplan-Meier法，計算風險比（HR）及其95%置信區間（95%CI），P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
共入選ACS 患者300 例。患者年齡（81.3 ± 6.4）歲；其中，男270例（90.0%）；吸煙者96例（32.0%），飲酒者109例（36.3%），高血壓185例（61.7%），糖尿病130 例（43.3%），腎功能不全118例（39.3%），血脂異常86例（28.7%），腦梗死25例（8.3%），有出血史16例（5.3%），失訪6例（2.0%）。按照服用氯吡格雷后血小板聚集率降低＜10.0%的標準，共有72例患者為氯吡格雷低反應，發生率為24.0%。按照是否發生氯吡格雷低反應，將患者分為2組，組間的臨床特征見表 1。
表1
患者基線臨床特征比較
2.2 患者2年內MACE發生情況
300例ACS患者在2年隨訪中，失訪6例，共發生臨床事件79例，發生率為26.3%。其中氯吡格雷抵抗患者中猝死3例、根據臨床表現不能除外冠狀動脈支架內亞急性血栓形成，急性腦卒中4例，心肌梗死3例，不穩定型心絞痛12例；非氯吡格雷抵抗組發生死亡8例，腦卒中9例，心肌梗死9例，不穩定型心絞痛21例，兩組之間的差異見表 2。
表2
患者2年主要心血管事件比較[例（%）]
2.3 采用Cox風險回歸模型評估氯吡咯雷抵抗與心血管事件的關系
Cox風險回歸分析提示氯吡格雷抵抗患者發生MACE的風險明顯增加，氯吡格雷抵抗是老年ACS患者發生MACE的獨立危險因素，見表 3。
表3
心血管事件的發生率
3 討論
老年人是心腦血管疾病的高發人群，ACS是威脅老年人生命最常見的疾病，老年人群發生ACS的危險性顯著高于年輕人群，及時合理地對老年ACS患者進行診治是臨床醫學高度關注的問題。氯吡格雷抗血小板治療具有良好的安全性和快速抑制血小板聚集的優點，但在臨床實踐中發現氯吡格雷的療效人群個體化差異很大，部分患者在服用常規劑量氯吡咯雷后不能達到足夠的血小板抑制程度，尤其對于年齡＞75歲的老年患者抗血小板治療更應該高度個體化。老年人各臟器功能逐漸衰退，對藥物的耐受性較差，較其他人群更容易出現藥物不良反應，因此需對老年患者抗血小板藥物治療獲益及風險進行充分評估。
有研究資料指出氯吡咯雷抵抗的實際發生率約為5%～44% [4]，本研究采用光比濁法測定血小板聚集率來評價老年ACS患者的血小板功能，該方法也是目前臨床上檢測血小板功能的金標準，在本研究入選的300例患者中，有72例氯吡格雷抵抗患者，發生率為24%，與文獻報道相似。大量的研究早已證實，氯吡格雷抵抗與肥胖、糖尿病和腎功能不全之間具有相關性。Geisler等[5]發現，年齡＞65歲、2型糖尿病、肥胖、腎功能衰竭的ACS患者與血小板高聚集率明顯相關。Ferreiro等[6]研究發現，2 型糖尿病患者對抗血小板藥物的療效差。Mangiacapra等[7]對285例經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后常規口服氯吡格雷的ACS 患者進行臨床研究，通過單變量分析發現，多支病變、腎功能不全、糖尿病和血小板高反應性與圍手術期心肌梗死呈正相關。以上各研究與本研究結論相一致，患有糖尿病、腎功能不全及體質量指數增高的老年ACS患者易于發生氯吡格雷抵抗。
氯吡格雷抵抗目前已經成為臨床上不可忽略的一個問題，氯吡格雷抵抗與MACE的關系目前臨床上存在爭議，多項研究傾向于認為氯吡格雷抵抗導致PCI術后血栓形成的風險會大大增加，可能成為MACE復發風險增加的一個標志物[8]。李蕾等[9]對109例冠狀動脈支架術后規律服用氯吡格雷的急性心肌梗死患者進行的12個月隨訪結果顯示，氯吡格雷抵抗患者在臨床治療中再發MACE明顯增高。Park等[10]比較了308 例入院行PCI的患者中對氯吡格雷低反應和正常反應的人群，6個月結果顯示低反應組中心血管性死亡和總事件發生率均明顯高于正常反應組。然而，Mobley等[11]卻未發現氯吡格雷反應與臨床預后相關。至于氯吡格雷抵抗的形成機制，目前并不十分明確，認為與遺傳變異性、患者依從性差、氯吡格雷劑量不足以及細胞色素P450 3A4（CYP3A4）酶相關的藥物間相互作用等因素有關[12]。
本研究在對患者2年隨訪中，MACE共發生79例（26.3%）。進一步對住院時氯吡格雷不同反應兩組進行分析，氯吡咯雷抵抗組患者心血管病死亡及再發心絞痛相對非氯吡咯雷抵抗組明顯增加，差異有統計學意義，總的MACE發生率兩組之間差異有統計學意義（37.5%、22.8%，P=0.032）。采用Cox風險回歸模型進一步論證可知，氯吡格雷抵抗患者發生MACE的風險明顯增加，氯吡格雷抵抗是老年ACS患者發生MACE的獨立危險因素[HR=2.34，95%CI （1.07，4.57），P=0.016]。因此，在ACS患者臨床治療過程中，早期測定ADP誘導的血小板聚集率可客觀地反映氯吡格雷藥物療效，對指導臨床治療有一定價值。
本研究人群來自心內科住院老年患者，依從性較好，失訪率低，2年中MACE 的發生率也較高，這保證了本研究能夠具有較高的統計學效力。但同時，由于研究對象僅僅來自一個中心，且由于基線時并未對ACS 患者進一步分類，患者的基線情況也可能存在差異，因此可能存在一定的偏倚。在將來的研究中，需要進一步改善設計，擴大樣本量，并采用合適的統計學方法，以期得到更加可靠的結論。
