引用本文： 高莉, 方向明, 葉文春, 黃婧, 王玉蓉. 胰激肽原酶聯合甲鈷胺治療2型糖尿病周圍神經病變療效觀察. 華西醫學, 2014, 29(8): 1432-1434. doi: 10.7507/1002-0179.20140441 復制
糖尿病神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一和主要致殘因素，是糖尿病神經系統受累病變的總稱，其中以糖尿病周圍神經病變（DPN）最為常見，其發生率可達70%～90%，嚴重影響患者的生活質量[1, 2]。目前除嚴格控制血糖的基礎治療外，仍缺乏特效的治療藥物[3, 4]。為了探尋更好的治療方法和藥物，減輕DPN患者癥狀，提高其生活質量，我們對2012年1月－12月收治的DPN患者采用胰激肽原酶聯合甲鈷胺予以治療，并與單用甲鈷胺治療者的療效進行比較，報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
納入標準：① 有糖尿病病史，符合美國糖尿病協會（ADA）糖尿病診斷標準[5, 6]，并伴有四肢自主性疼痛、麻木、發涼、感覺異常，部分伴有乏力等癥狀；② 神經系統檢查有不同程度的感覺功能減弱或過敏，音叉震動覺減弱及四肢腱反射減弱或消失；③ 神經電生理檢查運動神經傳導速度（MNCV）＜45 m/s，感覺神經傳導速度（SNCV）＜ 40 m/s；④ 排除其他原因所致的周圍神經病變。排除標準：伴有嚴重心、肝、腎及血液系統疾病的患者、合并高血壓及糖尿病視網膜增殖病變者。
根據以上納入及排除標準，共選擇2012年1月－12月于我科住院的2型糖尿病DPN患者84例，其中男43例，女41例；年齡53～82歲；糖尿病病程4～32年，神經病變病程8個月～25年。將患者隨機分為治療組和對照組，每組42例，兩組患者年齡、性別、糖尿病及DPN病程，以及治療前空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、血漿總膽固醇（TC）及甘油三酯（TG）水平差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表 1。
表1
兩組DPN患者一般資料比較（n=42，1.2 治療方法
治療組采用胰激肽原酶+甲鈷胺治療，對照組單用甲鈷胺。所有患者均給予基礎治療，即使用預混胰島素2～3次/d，皮下注射，使FBG＜7.8 mmol/L，餐后2 h血糖＜10.0 mmol/L；并口服阿司匹林0.1 g/d 及阿托伐他汀鈣片20 mg/d。此外再予以甲鈷胺注射液（重慶藥友制藥有限責任公司生產，國藥準字H20043557，0.5 mg/支）1 mg配250 mL生理鹽水靜脈滴注。治療組在上述治療基礎上，配合使用胰激肽原酶腸溶片（四川順生制藥有限公司生產，國藥準字H20046174，60 U/片）3次/ｄ，120 U/次，飯前服用，14 d為1個療程。在治療期間，被認為可能影響療效的藥物包括B族維生素、末梢血管擴張劑、鎮痛劑、肌肉松馳劑等藥物，禁止合用[7]。1個療程后，由固定人員對兩組患者療效進行評估。
1.3 評分與療效評定標準
1.3.1 神經系統癥狀評分（NSS）
患者下肢麻木、灼痛或刺痛2分；乏力、下肢痙攣或隱痛1分；無上述癥狀0分。上述癥狀出現在足部2分，小腿1分，其他部位0分；出現在白天0分，全天1分，夜間2分，若因疼痛或不適從睡眠中驚醒加1分。輕度：3～4分，中度：5～6分，重度：7～9分[8, 9]。
1.3.2 密西根DPN評分（MDNS）
包括感覺障礙、肌力試驗和肌腱反射檢查。下肢感覺障礙（振動、觸覺、針刺痛覺）分3級：無感覺障礙0分，感覺減退1分，感覺消失2分。肌力試驗分4級：正常0分，肌力輕、中度減退1分，重度減退2分，動作消失3分。肌腱反射障礙分3級：正常0分，反射減退1分，消失2分[1, 10]。
1.3.3 神經傳導速度（NCV）
分別于治療前后測定肌電圖檢查檢測正中和腓總神經的MNCV和SNCV [9, 11]。顯效：自覺癥狀消失，跟腱反射基本恢復正常，MNCV增加≥5 m/s或恢復正常；有效：自覺性癥狀減輕，跟腱反射好轉，MNCV增加＜5 m/s；無效：自覺癥狀無改善或加重，跟腱反射無好轉，MNCV無變化[3, 12]。顯效和有效合計為總有效，依此計算總有效率。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0 統計軟件，計量資料用均數±標準差表示，計數資料以率表示，分別采用t檢驗、χ2檢驗，P值＜0.01為有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組DPN患者臨床總有效率比較
治療后治療組顯效22例，有效19例，無效1例；對照組顯效8例，有效22例，無效12例。經χ2檢驗，兩組總有效率差異有統計學意義（χ2=16.06，P＜0.01）。治療組治療效果明顯優于對照組。
2.2 兩組DPN患者治療后癥狀改善情況比較
治療組腱反射減低或消失達100%，麻木緩解達95%，疼痛和冷感改善也均在80%以上，與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.01）。見表 2。
表2
兩組治療前后癥狀比較[n=42，例（%）]
2.3 兩組患者治療前后NSS和MDNS的變化
兩組患者治療前后分別比較，NSS和MDNS分值均減少，差異有統計學意義（P＜0.01）；治療后，治療組NSS和MDNS分值較對照組更低，差異有統計學意義（P＜0.01），見表 3。
表3
兩組治療前后NSS和MDNS比較（2.4 兩組DPN患者治療前后NCV變化的比較
兩組治療后的NCV均較治療前有改善（P＜0.01），治療組治療后的NCV改善優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表 4。
表4
兩組DPN患者治療前后NCV變化比較（2.5 兩組不良反應比較
84例患者均無任何不適感，治療前后肝功、腎功均處于正常水平，無明顯差異。
3 討論
DPN是糖尿病最常見的一種慢性并發癥，其發病機制尚不完全清楚，目前認為是多因素共同作用的結果，包括代謝紊亂、血管損傷、神經營養因子缺乏、細胞因子異常、氧化應激和免疫因素等均發揮作用[3, 7, 13]。其中微血管病變所致周圍神經血流低灌注是DPN發病的重要因素[14, 15]。凝血和血小板激活的程度、纖維蛋白原水平增高導致的高凝狀態均會導致神經病變。微血管結構異常表現為動脈變細，靜脈擴張，動靜脈分流和新生血管形成，毛細血管內皮細胞增生肥大，基底膜增厚，管腔狹窄[11, 16]。多普勒或熒光血管造影可見糖尿病神經病變患者神經內血流量和氧張力降低。
胰激肽原酶腸溶片為血管擴張藥，能激活纖溶酶，降低血黏度，抑制磷脂酶A2，防止血小板聚集和血栓形成，起到擴張血管、改善微循環、改善周圍神經血流低灌注的作用。本研究顯示，用胰激肽原酶聯合甲鈷胺治療DPN，較單用甲鈷胺療效好，兩組治療后MNCV和SNCV比治療前均有改善，治療組治療后MNCV和SNCV與對照組相比差異有統計學意義，這可能與二者能同時改善DPN多個環節，產生疊加和互補作用有關，且兩組治療過程中均未發現明顯的不良反應。因此，胰激肽原酶聯合甲鈷胺治療DPN值得臨床進一步觀察和應用。
糖尿病神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一和主要致殘因素，是糖尿病神經系統受累病變的總稱，其中以糖尿病周圍神經病變（DPN）最為常見，其發生率可達70%～90%，嚴重影響患者的生活質量[1, 2]。目前除嚴格控制血糖的基礎治療外，仍缺乏特效的治療藥物[3, 4]。為了探尋更好的治療方法和藥物，減輕DPN患者癥狀，提高其生活質量，我們對2012年1月－12月收治的DPN患者采用胰激肽原酶聯合甲鈷胺予以治療，并與單用甲鈷胺治療者的療效進行比較，報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
納入標準：① 有糖尿病病史，符合美國糖尿病協會（ADA）糖尿病診斷標準[5, 6]，并伴有四肢自主性疼痛、麻木、發涼、感覺異常，部分伴有乏力等癥狀；② 神經系統檢查有不同程度的感覺功能減弱或過敏，音叉震動覺減弱及四肢腱反射減弱或消失；③ 神經電生理檢查運動神經傳導速度（MNCV）＜45 m/s，感覺神經傳導速度（SNCV）＜ 40 m/s；④ 排除其他原因所致的周圍神經病變。排除標準：伴有嚴重心、肝、腎及血液系統疾病的患者、合并高血壓及糖尿病視網膜增殖病變者。
根據以上納入及排除標準，共選擇2012年1月－12月于我科住院的2型糖尿病DPN患者84例，其中男43例，女41例；年齡53～82歲；糖尿病病程4～32年，神經病變病程8個月～25年。將患者隨機分為治療組和對照組，每組42例，兩組患者年齡、性別、糖尿病及DPN病程，以及治療前空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、血漿總膽固醇（TC）及甘油三酯（TG）水平差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表 1。
表1
兩組DPN患者一般資料比較（n=42，1.2 治療方法
治療組采用胰激肽原酶+甲鈷胺治療，對照組單用甲鈷胺。所有患者均給予基礎治療，即使用預混胰島素2～3次/d，皮下注射，使FBG＜7.8 mmol/L，餐后2 h血糖＜10.0 mmol/L；并口服阿司匹林0.1 g/d 及阿托伐他汀鈣片20 mg/d。此外再予以甲鈷胺注射液（重慶藥友制藥有限責任公司生產，國藥準字H20043557，0.5 mg/支）1 mg配250 mL生理鹽水靜脈滴注。治療組在上述治療基礎上，配合使用胰激肽原酶腸溶片（四川順生制藥有限公司生產，國藥準字H20046174，60 U/片）3次/ｄ，120 U/次，飯前服用，14 d為1個療程。在治療期間，被認為可能影響療效的藥物包括B族維生素、末梢血管擴張劑、鎮痛劑、肌肉松馳劑等藥物，禁止合用[7]。1個療程后，由固定人員對兩組患者療效進行評估。
1.3 評分與療效評定標準
1.3.1 神經系統癥狀評分（NSS）
患者下肢麻木、灼痛或刺痛2分；乏力、下肢痙攣或隱痛1分；無上述癥狀0分。上述癥狀出現在足部2分，小腿1分，其他部位0分；出現在白天0分，全天1分，夜間2分，若因疼痛或不適從睡眠中驚醒加1分。輕度：3～4分，中度：5～6分，重度：7～9分[8, 9]。
1.3.2 密西根DPN評分（MDNS）
包括感覺障礙、肌力試驗和肌腱反射檢查。下肢感覺障礙（振動、觸覺、針刺痛覺）分3級：無感覺障礙0分，感覺減退1分，感覺消失2分。肌力試驗分4級：正常0分，肌力輕、中度減退1分，重度減退2分，動作消失3分。肌腱反射障礙分3級：正常0分，反射減退1分，消失2分[1, 10]。
1.3.3 神經傳導速度（NCV）
分別于治療前后測定肌電圖檢查檢測正中和腓總神經的MNCV和SNCV [9, 11]。顯效：自覺癥狀消失，跟腱反射基本恢復正常，MNCV增加≥5 m/s或恢復正常；有效：自覺性癥狀減輕，跟腱反射好轉，MNCV增加＜5 m/s；無效：自覺癥狀無改善或加重，跟腱反射無好轉，MNCV無變化[3, 12]。顯效和有效合計為總有效，依此計算總有效率。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0 統計軟件，計量資料用均數±標準差表示，計數資料以率表示，分別采用t檢驗、χ2檢驗，P值＜0.01為有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組DPN患者臨床總有效率比較
治療后治療組顯效22例，有效19例，無效1例；對照組顯效8例，有效22例，無效12例。經χ2檢驗，兩組總有效率差異有統計學意義（χ2=16.06，P＜0.01）。治療組治療效果明顯優于對照組。
2.2 兩組DPN患者治療后癥狀改善情況比較
治療組腱反射減低或消失達100%，麻木緩解達95%，疼痛和冷感改善也均在80%以上，與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.01）。見表 2。
表2
兩組治療前后癥狀比較[n=42，例（%）]
2.3 兩組患者治療前后NSS和MDNS的變化
兩組患者治療前后分別比較，NSS和MDNS分值均減少，差異有統計學意義（P＜0.01）；治療后，治療組NSS和MDNS分值較對照組更低，差異有統計學意義（P＜0.01），見表 3。
表3
兩組治療前后NSS和MDNS比較（2.4 兩組DPN患者治療前后NCV變化的比較
兩組治療后的NCV均較治療前有改善（P＜0.01），治療組治療后的NCV改善優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表 4。
表4
兩組DPN患者治療前后NCV變化比較（2.5 兩組不良反應比較
84例患者均無任何不適感，治療前后肝功、腎功均處于正常水平，無明顯差異。
3 討論
DPN是糖尿病最常見的一種慢性并發癥，其發病機制尚不完全清楚，目前認為是多因素共同作用的結果，包括代謝紊亂、血管損傷、神經營養因子缺乏、細胞因子異常、氧化應激和免疫因素等均發揮作用[3, 7, 13]。其中微血管病變所致周圍神經血流低灌注是DPN發病的重要因素[14, 15]。凝血和血小板激活的程度、纖維蛋白原水平增高導致的高凝狀態均會導致神經病變。微血管結構異常表現為動脈變細，靜脈擴張，動靜脈分流和新生血管形成，毛細血管內皮細胞增生肥大，基底膜增厚，管腔狹窄[11, 16]。多普勒或熒光血管造影可見糖尿病神經病變患者神經內血流量和氧張力降低。
胰激肽原酶腸溶片為血管擴張藥，能激活纖溶酶，降低血黏度，抑制磷脂酶A2，防止血小板聚集和血栓形成，起到擴張血管、改善微循環、改善周圍神經血流低灌注的作用。本研究顯示，用胰激肽原酶聯合甲鈷胺治療DPN，較單用甲鈷胺療效好，兩組治療后MNCV和SNCV比治療前均有改善，治療組治療后MNCV和SNCV與對照組相比差異有統計學意義，這可能與二者能同時改善DPN多個環節，產生疊加和互補作用有關，且兩組治療過程中均未發現明顯的不良反應。因此，胰激肽原酶聯合甲鈷胺治療DPN值得臨床進一步觀察和應用。
