引用本文： 華燕, 武金文, 蔣成霞, 李梅, 劉欣. 西格列汀或瑞格列奈聯合甘精胰島素治療2型糖尿病的臨床觀察. 華西醫學, 2014, 29(8): 1429-1431. doi: 10.7507/1002-0179.20140440 復制
據不完全統計，中國糖尿病患者已在9 000萬以上[大多為2型糖尿病（T2DM）] [1]。糖尿病危害巨大，不僅影響患者的生活質量，而且給患者帶來沉重的心理負擔，糖尿病并發癥對患者的健康和生命構成威脅，可導致身體多器官殘疾和早亡，并造成資金和資源的浪費[2]。糖尿病及并發癥的預防和治療是擺在我們面前的一個重大社會衛生問題[2]。目前糖尿病治療最常用的方法是口服降糖藥（OAD）或胰島素[3]。西格列汀是第一種上市的二肽基肽酶-4抑制劑，具有良好的降糖效果[4]，是治療T2DM的一種新型藥物，它主要通過增強腸促胰島激素軸改善血糖，保護胰島β細胞功能，延緩病程[5]。瑞格列奈是通過關閉K+-ATP通道刺激胰島素分泌，并呈劑量依賴性[2]。他們作用機制不一樣，在糖尿病的治療上獲益亦不一樣，目前國內對此兩種藥物的研究少。本研究通過對2011年1月－2012年12月收治且口服OAD但血糖控制不佳的T2DM患者，分別采用西格列汀聯合甘精胰島素、瑞格列奈聯合甘精胰島素進行治療，并就兩種方案的臨床療效、可行性、安全性及患者依從性進行比較評價，從而了解西格列汀和瑞格列奈這兩種不同作用機制的藥物在控制血糖、體質量指數（BMI）及低血糖發生率上的不同點，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2011年1月－2012年12月就診的T2DM患者80例，其中男48例，女32例；年齡38～57歲，平均47.6歲；病程3～12年，平均（7.6 ± 4.4）年；兩組空腹血糖（FBG）（10.8 ± 1.3）mmol/L，餐后2 h血糖（2hPG） （14.5 ± 2.9） mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）（8.7 ± 1.2）%，BMI（23.7 ± 2.2）kg/m2。
納入標準：① 飲食控制與口服兩種OAD治療1年以上，且近期血糖控制不理想，未使用胰島素及二肽基肽酶-4抑制劑治療者；② FBG 8.0～13.2 mmol/L，HbA1c 7.6%～10.1%者。排除標準：① 嚴重并發癥及臟器損害者；② 高血壓控制不良者；③ 應激狀態及手術者。80例患者在自愿、知情同意情況下參加本研究，本研究獲得我院倫理委員會的批準。
所有患者按就診奇偶順序分為2組，每組40例，兩組性別、年齡、病程、FBG、2hPG、HbA1c、BMI等比較差異無統計學意義（P＞0.05）。
1.2 方法
兩組患者均晚間睡前皮下注射甘精胰島素（商品名：來得時，法國賽諾非-安萬特公司），起始劑量為0.2 U/（kg·d），每3天監測1次FBG，FBG以4.0～7.0 mmol/L作為治療目標，依據FBG結果隨時調整胰島素劑量。觀察組配合給予西格列汀（商品名：捷諾維，美國默沙東制藥公司）0.1 g，1次/d。對照組每餐前15 min配合給予瑞格列奈（商品名：諾和龍，丹麥諾和諾德公司）0.5 mg，3次/d。根據2hPG每3天調整劑量1次，最大量為每餐2.0 mg。兩組患者均按受糖尿病教育，飲食、運動治療，掌握血糖自我監測，且治療12周后進行療效比較。
1.3 觀察指標
觀察比較兩組患者FBG、2hPG、HbA1c、BMI等指標及胰島素用量、低血糖發生情況。低血糖以血糖＜3.9 mmol/L為準，出現低血糖時則減少用藥劑量。
1.4 統計學方法
所得數據用SPSS 13.0軟件進行統計學處理，計量數據以均數±標準差表示，正態分布資料行t檢驗，P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組治療前后各項指標的比較
兩組患者治療后FBG、2hPG、HbA1c均較治療前下降，治療前后比較差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組與對照組HbA1c達標率分別為88.3%、87.8%；觀察組BMI水平下降比對照組明顯（P＜0.5）。觀察組甘精胰島素在整個治療過程中的總用量比對照組減少12.1%，差異有統計學意義（P＜0.5），見表 1。
2.2 兩組患者低血糖事件及不良反應比較
觀察組和對照組分別有1、3例患者于餐前發生低血糖，觀察組患者僅發生過1次，對照組3例患者分別發生了2、3、1次低血糖，均進食后得以緩解，未發生嚴重低血糖事件。觀察組在低血糖的發生率上明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.5）。見表 1。
表1
兩組患者治療前后各項指標比較（n=40，3 結論
T2DM的發病機制范圍為從胰島素抵抗為主伴胰島素相對缺乏，到以胰島素分泌不足為主伴或不伴胰島素抵抗的臨床狀態[2]。隨著病程的延長，糖尿病到了晚期，胰島β細胞不可逆地從功能衰退發展到β細胞數量減少甚至消失[2]。Basu等[6]的研究顯示，當胰島β細胞功能即將耗竭時，不斷應用OAD治療只能加重β細胞的損傷，而通過早期胰島素治療則可保存胰島β細胞功能。故在OAD漸漸失效，HbA1c不斷升高的情況下，胰島素補充治療尤為必要。
甘精胰島素是一種通過DNA重組技術合成的長效人胰島素類似物，作為一種基礎胰島素，作用時間長達24 h，無峰值，能更好地控制高血糖和“黎民現象”而不增加發生夜間低血糖的風險，避免空腹和餐前低血糖[7, 8]。西格列汀是通過選擇性抑制二肽基肽酶-4的活性，增加內源性胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）水平，升高GLP-1和GIP從而調節血糖。進餐后，GLP-1在腸道即時分泌，進而刺激胰腺產生葡萄糖依賴性胰島素分泌，同時抑制胰升糖素分泌[9]。亞洲患者采用西格列汀治療，可使FBG和2hPG分別下降1.0～1.9 mmol/L和3.0～3.5 mmol/L [10]。有研究表明，針對使用胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者，加用二肽基肽酶-4抑制劑后HbA1c下降了7% [11]。方便的服藥方式，增加了患者依從性并帶來更好地降糖效果，且可減少并發癥的發生。本試驗表明，兩組治療后FBG、2hPG、HbA1c均較前下降，兩組HbA1c達標率相近。說明在相同的飲食和運動控制下，西格列汀聯合甘精胰島素的療效與瑞格列奈聯合甘精胰島素組具有可比性。且在兩組HbA1c達標率相近的情況下，觀察組甘精胰島素用量比對照組少，原因在于西格列汀是通過選擇性抑制二肽基肽酶-4的活性，升高GLP-1和GIP，抑制了胰升血糖素分泌，機體對胰島素的需求量下降。而GLP-1刺激胰腺產生葡萄糖依賴性胰島素分泌模式，具有很強的靶向特異性，血糖正常時該藥物無活性，這是低血糖發生率低的重要原因[12, 13]；此外，腸促胰島激素可以通過多種途徑降低體質量，可以作用于人的大腦，使人體產生飽脹感，食欲下降，又可抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，延緩胃的排空，無增加體質量的作用[14]。而瑞格列奈為非磺脲類促分泌劑，與胰島β細胞處K+-ATP通道的36ku蛋白特異性結合，使鉀通道關閉，抑制K+從β細胞外流，導致β細胞除極，使Ca2+內流，刺激胰島素分泌[15]。它能改善胰島β細胞的早相胰島素分泌，產生類似生理的胰島素分泌模式，從而降低餐時血糖高峰，故又稱為餐時血糖調節劑，而非葡萄糖依賴性胰島素分泌模式[16]。故在控制體質量及低血糖發生率上西格列汀較瑞格列奈有明顯優勢，本研究亦表明這一點。觀察組BMI水平較對照組下降與對照組胰島素劑量相對較大及觀察組中二肽基肽酶-4抑制劑有控制體質量作用有關，從而使兩組在治療后BMI比較差異有統計學意義。
綜上所述，西格列汀聯合甘精胰島素治療能有效控制OAD（不包括二肽基肽酶-4抑制劑）控制不佳的患者血糖，對BMI無影響，低血糖發生率低。本試驗結果表明，單次注射基礎胰島素聯合OAD的治療方式，患者依從性良好，是一種較理想的降糖方案；但本次研究樣本量及觀察時間尚有不足，相關機制及遠期療效尚待進一步探討。
據不完全統計，中國糖尿病患者已在9 000萬以上[大多為2型糖尿病（T2DM）] [1]。糖尿病危害巨大，不僅影響患者的生活質量，而且給患者帶來沉重的心理負擔，糖尿病并發癥對患者的健康和生命構成威脅，可導致身體多器官殘疾和早亡，并造成資金和資源的浪費[2]。糖尿病及并發癥的預防和治療是擺在我們面前的一個重大社會衛生問題[2]。目前糖尿病治療最常用的方法是口服降糖藥（OAD）或胰島素[3]。西格列汀是第一種上市的二肽基肽酶-4抑制劑，具有良好的降糖效果[4]，是治療T2DM的一種新型藥物，它主要通過增強腸促胰島激素軸改善血糖，保護胰島β細胞功能，延緩病程[5]。瑞格列奈是通過關閉K+-ATP通道刺激胰島素分泌，并呈劑量依賴性[2]。他們作用機制不一樣，在糖尿病的治療上獲益亦不一樣，目前國內對此兩種藥物的研究少。本研究通過對2011年1月－2012年12月收治且口服OAD但血糖控制不佳的T2DM患者，分別采用西格列汀聯合甘精胰島素、瑞格列奈聯合甘精胰島素進行治療，并就兩種方案的臨床療效、可行性、安全性及患者依從性進行比較評價，從而了解西格列汀和瑞格列奈這兩種不同作用機制的藥物在控制血糖、體質量指數（BMI）及低血糖發生率上的不同點，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2011年1月－2012年12月就診的T2DM患者80例，其中男48例，女32例；年齡38～57歲，平均47.6歲；病程3～12年，平均（7.6 ± 4.4）年；兩組空腹血糖（FBG）（10.8 ± 1.3）mmol/L，餐后2 h血糖（2hPG） （14.5 ± 2.9） mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）（8.7 ± 1.2）%，BMI（23.7 ± 2.2）kg/m2。
納入標準：① 飲食控制與口服兩種OAD治療1年以上，且近期血糖控制不理想，未使用胰島素及二肽基肽酶-4抑制劑治療者；② FBG 8.0～13.2 mmol/L，HbA1c 7.6%～10.1%者。排除標準：① 嚴重并發癥及臟器損害者；② 高血壓控制不良者；③ 應激狀態及手術者。80例患者在自愿、知情同意情況下參加本研究，本研究獲得我院倫理委員會的批準。
所有患者按就診奇偶順序分為2組，每組40例，兩組性別、年齡、病程、FBG、2hPG、HbA1c、BMI等比較差異無統計學意義（P＞0.05）。
1.2 方法
兩組患者均晚間睡前皮下注射甘精胰島素（商品名：來得時，法國賽諾非-安萬特公司），起始劑量為0.2 U/（kg·d），每3天監測1次FBG，FBG以4.0～7.0 mmol/L作為治療目標，依據FBG結果隨時調整胰島素劑量。觀察組配合給予西格列汀（商品名：捷諾維，美國默沙東制藥公司）0.1 g，1次/d。對照組每餐前15 min配合給予瑞格列奈（商品名：諾和龍，丹麥諾和諾德公司）0.5 mg，3次/d。根據2hPG每3天調整劑量1次，最大量為每餐2.0 mg。兩組患者均按受糖尿病教育，飲食、運動治療，掌握血糖自我監測，且治療12周后進行療效比較。
1.3 觀察指標
觀察比較兩組患者FBG、2hPG、HbA1c、BMI等指標及胰島素用量、低血糖發生情況。低血糖以血糖＜3.9 mmol/L為準，出現低血糖時則減少用藥劑量。
1.4 統計學方法
所得數據用SPSS 13.0軟件進行統計學處理，計量數據以均數±標準差表示，正態分布資料行t檢驗，P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組治療前后各項指標的比較
兩組患者治療后FBG、2hPG、HbA1c均較治療前下降，治療前后比較差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組與對照組HbA1c達標率分別為88.3%、87.8%；觀察組BMI水平下降比對照組明顯（P＜0.5）。觀察組甘精胰島素在整個治療過程中的總用量比對照組減少12.1%，差異有統計學意義（P＜0.5），見表 1。
2.2 兩組患者低血糖事件及不良反應比較
觀察組和對照組分別有1、3例患者于餐前發生低血糖，觀察組患者僅發生過1次，對照組3例患者分別發生了2、3、1次低血糖，均進食后得以緩解，未發生嚴重低血糖事件。觀察組在低血糖的發生率上明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.5）。見表 1。
表1
兩組患者治療前后各項指標比較（n=40，3 結論
T2DM的發病機制范圍為從胰島素抵抗為主伴胰島素相對缺乏，到以胰島素分泌不足為主伴或不伴胰島素抵抗的臨床狀態[2]。隨著病程的延長，糖尿病到了晚期，胰島β細胞不可逆地從功能衰退發展到β細胞數量減少甚至消失[2]。Basu等[6]的研究顯示，當胰島β細胞功能即將耗竭時，不斷應用OAD治療只能加重β細胞的損傷，而通過早期胰島素治療則可保存胰島β細胞功能。故在OAD漸漸失效，HbA1c不斷升高的情況下，胰島素補充治療尤為必要。
甘精胰島素是一種通過DNA重組技術合成的長效人胰島素類似物，作為一種基礎胰島素，作用時間長達24 h，無峰值，能更好地控制高血糖和“黎民現象”而不增加發生夜間低血糖的風險，避免空腹和餐前低血糖[7, 8]。西格列汀是通過選擇性抑制二肽基肽酶-4的活性，增加內源性胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）水平，升高GLP-1和GIP從而調節血糖。進餐后，GLP-1在腸道即時分泌，進而刺激胰腺產生葡萄糖依賴性胰島素分泌，同時抑制胰升糖素分泌[9]。亞洲患者采用西格列汀治療，可使FBG和2hPG分別下降1.0～1.9 mmol/L和3.0～3.5 mmol/L [10]。有研究表明，針對使用胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者，加用二肽基肽酶-4抑制劑后HbA1c下降了7% [11]。方便的服藥方式，增加了患者依從性并帶來更好地降糖效果，且可減少并發癥的發生。本試驗表明，兩組治療后FBG、2hPG、HbA1c均較前下降，兩組HbA1c達標率相近。說明在相同的飲食和運動控制下，西格列汀聯合甘精胰島素的療效與瑞格列奈聯合甘精胰島素組具有可比性。且在兩組HbA1c達標率相近的情況下，觀察組甘精胰島素用量比對照組少，原因在于西格列汀是通過選擇性抑制二肽基肽酶-4的活性，升高GLP-1和GIP，抑制了胰升血糖素分泌，機體對胰島素的需求量下降。而GLP-1刺激胰腺產生葡萄糖依賴性胰島素分泌模式，具有很強的靶向特異性，血糖正常時該藥物無活性，這是低血糖發生率低的重要原因[12, 13]；此外，腸促胰島激素可以通過多種途徑降低體質量，可以作用于人的大腦，使人體產生飽脹感，食欲下降，又可抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，延緩胃的排空，無增加體質量的作用[14]。而瑞格列奈為非磺脲類促分泌劑，與胰島β細胞處K+-ATP通道的36ku蛋白特異性結合，使鉀通道關閉，抑制K+從β細胞外流，導致β細胞除極，使Ca2+內流，刺激胰島素分泌[15]。它能改善胰島β細胞的早相胰島素分泌，產生類似生理的胰島素分泌模式，從而降低餐時血糖高峰，故又稱為餐時血糖調節劑，而非葡萄糖依賴性胰島素分泌模式[16]。故在控制體質量及低血糖發生率上西格列汀較瑞格列奈有明顯優勢，本研究亦表明這一點。觀察組BMI水平較對照組下降與對照組胰島素劑量相對較大及觀察組中二肽基肽酶-4抑制劑有控制體質量作用有關，從而使兩組在治療后BMI比較差異有統計學意義。
綜上所述，西格列汀聯合甘精胰島素治療能有效控制OAD（不包括二肽基肽酶-4抑制劑）控制不佳的患者血糖，對BMI無影響，低血糖發生率低。本試驗結果表明，單次注射基礎胰島素聯合OAD的治療方式，患者依從性良好，是一種較理想的降糖方案；但本次研究樣本量及觀察時間尚有不足，相關機制及遠期療效尚待進一步探討。
