引用本文： 張孟尼, 陳鈮, 龔靜, 聶玲, 張賢良, 周橋. 小關節焦磷酸鈣沉積癥的臨床病理分析. 華西醫學, 2014, 29(7): 1329-1331. doi: 10.7507/1002-0179.20140406 復制
焦磷酸鈣沉積癥（CPPD）以焦磷酸鹽結晶沉積在關節附近為特征，有痛風樣癥狀，但無尿酸鹽結晶沉積，故亦稱假痛風。臨床表現特征性不強，病理上需通過偏振光顯微鏡檢查才能確診，因此易被誤診或漏診。發生于小關節的病例較少，更易誤診。本文報道2013年3月－9月收治的4例小關節CPPD并進行文獻復習，總結其臨床特點、病理特征、診斷及鑒別診斷要點，以提高對此病的認識。
1 病例介紹
病例 1?女，46歲。右環指包塊20余年，增大伴壓痛5年。影像學檢查見右環指近端指關節掌側包塊，大小2.2 cm×1.0 cm×0.8 cm。
病例 2?男，47歲。左足拇趾包塊20年。影像學檢查見左足第一拇趾趾間關節包塊，大小5.0 cm×4.0 cm×2.0 cm（圖 1）。
圖1
病例2左足X線片第一拇趾趾間關節包塊，大小5.0 cm×4.0 cm×2.0 cm ? ?圖 2 關節包塊病理切片光學顯微鏡像 2a. 各病例均見包塊鈣化明顯，伴纖維結締組織增生（HE×100） 2b. 各病例均見鈣化灶內菱形焦磷酸鈣晶體（HE×400） 2c. 病例4亦見痛風石樣改變伴異物肉芽腫反應（HE×100） ? ? 圖 3關節包塊偏振光顯微鏡像 3a. 各病例均見弱雙折光性菱形焦磷酸鈣晶體（×400） 3b. 病例4亦見強折光性針形尿酸鹽結晶（×400）
病例 3?男，26歲。右足跟部腫塊伴疼痛半年。影像學檢查見右跟骨3.0 cm×2.0 cm低密度灶，邊界清楚。
病例 4?男，59歲。右足第二趾包塊3年，逐漸增大。影像學檢查見右足第二趾近節趾間關節包塊，大小2.0 cm×2.0 cm×1.7 cm。
2 病理檢查
大體所見：4例標本大體均為灰白結節狀包塊，部分似有纖維包膜。切面灰白、實性、質脆，呈石灰樣。
4例患者光學顯微鏡下均見病灶明顯鈣化，伴纖維結締組織增生（圖 2a），一些鈣化灶內可見菱形晶體樣物質聚集（圖 2b），病例4合并痛風石樣改變及異物肉芽腫反應（圖 2c）。對未染色白片再行偏振光顯微鏡檢查，可見弱雙折光性菱形結晶（圖 3a），病例4除菱形結晶外還可見到折光性較強的針狀結晶（圖 3b）。病例1、2、3均診斷為CPPD，病例4診斷為CPPD合并痛風。
3 討論
3.1 病因及流行病學
目前認為CPPD是一種代謝相關疾病。少數與遺傳因素有關，患者有ANKH基因和CCAL1基因突變，呈常染色體顯性遺傳[1-3]。ANKH基因編碼的膜轉運蛋白將軟骨基質細胞代謝產生的焦磷酸轉運至細胞外。突變型ANKH活性升高，導致細胞外焦磷酸水平升高[1, 2]。此外，三磷酸核苷焦磷酸水解酶的過度活化、年齡因素等也與細胞外焦磷酸水平升高有密切關系[2, 4, 5]。甲狀旁腺功能亢進癥、骨關節炎等疾病也與CPPD相關[2, 5]。
CPPD好發于老年人，隨著年齡增大發病率逐漸升高，在80歲以上老年人中，約50%有CPPD[6]，但大部分患者并無急性發作的臨床表現，因此很難被發現[2, 6]。但本病也可見于年輕患者[7-9]。CPPD發病率無明顯性別差異，但少數文獻報道女性發病率略高于男性[10]。
3.2 臨床癥狀及體征
CPPD多累及較大的關節，膝關節最常受累，其次是腕、踝、肘、髖關節及脊柱等。多為單側關節受累，也有雙側對稱受累的報道[5]。手足小關節受累較少見，本文報道4例小關節CPPD病例有助于提高對小關節病例的認識。CPPD急性發作癥狀類似痛風，起病急，進展迅速，關節紅腫劇痛，關節表面皮膚可出現片狀紅斑，也有部分患者出現關節僵硬。急性期病程自限，可在1～3周內自行緩解。慢性者表現為關節附近出現小結節，逐漸長大伴疼痛。病程較長者可出現關節損害，如內翻或外翻畸形等。也有部分患者無癥狀或僅有關節腫脹表現，或在尸檢病例中偶然發現[6]。部分患者可同時伴有痛風[11-13]。
3.3 影像學特征
影像學表現為軟骨、關節囊、韌帶肌腱等受累部位鈣化所致的點狀、線狀或斑片狀鈣化影，膝關節半月板、腕關節三角纖維軟骨、恥骨聯合等部位是較常受累的部位[5, 14]。關節軟骨退行性變，關節間隙或椎間隙變窄，并可伴骨贅形成[14]。與痛風不同，單純性CPPD患者很少見到進行性骨質破壞[15]。本組病例中3例表現為小關節周圍包塊，1例表現為跟骨內骨質破壞伴鈣化，與常見的大關節CPPD中關節周圍結締組織內鈣化不同。
3.4 關節鏡檢查
關節鏡下可見關節軟骨、滑膜及關節腔壁等結構有白色光澤顆粒狀焦磷酸鈣晶體沉積，關節軟骨變薄、受損[16]。可通過關節鏡檢查清理關節腔，進行治療[17]。
3.5 實驗室檢查
CPPD患者急性期可出現紅細胞升高，血沉加快等，部分患者可出現類風濕因子升高，但較類風濕關節炎效價低[5]。合并痛風患者可伴高尿酸鹽血癥。關節滑液檢查可用于診斷CPPD。
3.6 組織病理檢查
CPPD檢查可見關節軟骨退行性變，軟骨、關節囊、滑膜、腱鞘、韌帶有白色光澤的顆粒狀或線狀沉積物，呈串珠樣改變[14]。光學顯微鏡下見病變部位大量鈣鹽沉積及菱形焦磷酸鈣晶體，偏振光顯微鏡下有弱雙折光性；在有血管的組織可伴中性粒細胞及淋巴細胞浸潤。一些軟骨細胞和巨噬細胞內亦可見晶體沉積，一些病例可伴有異物肉芽腫。
3.7 鑒別診斷
3.7.1 痛風
痛風是由嘌呤代謝紊亂導致高尿酸血癥，尿酸鹽沉積于關節引起的急性或慢性關節病變。CPPD癥狀與痛風相似。但痛風好發于手足小關節，約50%發生于第一跖趾關節。急性發作多在午夜。組織學及關節液檢查可見雙折光性強的針形尿酸鹽結晶[18]。影像學上慢性痛風常有骨質損害。痛風亦可與CPPD伴發，因此需特別注意小關節CPPD與痛風的鑒別。
3.7.2 類風濕關節炎
表現為關節腫脹疼痛，可形成類風濕結節。多累及腕及掌指關節，關節對稱受累較CPPD常見，且常伴骨質破壞，鏡下無菱形結晶，類風濕因子檢查可協助鑒別。
3.7.3 腫瘤樣鈣質沉積癥
多見于青少年。關節周圍軟組織鈣質沉積，形成瘤樣病變，但鏡下無菱形結晶[18]。
3.7.4 軟骨肉瘤
發生在不典型部位（如顳頜骨、指趾）的少數病例在大塊鈣鹽沉積灶周圍有軟骨樣化生，且可有異型性，需注意勿將其誤認為軟骨肉瘤。
3.8 治療
急性期采用秋水仙堿、非甾體類抗炎藥及糖皮質激素等藥物對癥治療。關節炎癥狀嚴重者可關節腔抽液并注射糖皮質激素。伴高尿酸血癥患者可采用抗尿酸生成藥和排尿酸藥等控制高尿酸血癥。對于結節壓迫癥狀較重者，可手術切除結節。患者應避免關節過度活動，減少關節外傷，最大限度保護關節功能。
焦磷酸鈣沉積癥（CPPD）以焦磷酸鹽結晶沉積在關節附近為特征，有痛風樣癥狀，但無尿酸鹽結晶沉積，故亦稱假痛風。臨床表現特征性不強，病理上需通過偏振光顯微鏡檢查才能確診，因此易被誤診或漏診。發生于小關節的病例較少，更易誤診。本文報道2013年3月－9月收治的4例小關節CPPD并進行文獻復習，總結其臨床特點、病理特征、診斷及鑒別診斷要點，以提高對此病的認識。
1 病例介紹
病例 1?女，46歲。右環指包塊20余年，增大伴壓痛5年。影像學檢查見右環指近端指關節掌側包塊，大小2.2 cm×1.0 cm×0.8 cm。
病例 2?男，47歲。左足拇趾包塊20年。影像學檢查見左足第一拇趾趾間關節包塊，大小5.0 cm×4.0 cm×2.0 cm（圖 1）。
圖1
病例2左足X線片第一拇趾趾間關節包塊，大小5.0 cm×4.0 cm×2.0 cm ? ?圖 2 關節包塊病理切片光學顯微鏡像 2a. 各病例均見包塊鈣化明顯，伴纖維結締組織增生（HE×100） 2b. 各病例均見鈣化灶內菱形焦磷酸鈣晶體（HE×400） 2c. 病例4亦見痛風石樣改變伴異物肉芽腫反應（HE×100） ? ? 圖 3關節包塊偏振光顯微鏡像 3a. 各病例均見弱雙折光性菱形焦磷酸鈣晶體（×400） 3b. 病例4亦見強折光性針形尿酸鹽結晶（×400）
病例 3?男，26歲。右足跟部腫塊伴疼痛半年。影像學檢查見右跟骨3.0 cm×2.0 cm低密度灶，邊界清楚。
病例 4?男，59歲。右足第二趾包塊3年，逐漸增大。影像學檢查見右足第二趾近節趾間關節包塊，大小2.0 cm×2.0 cm×1.7 cm。
2 病理檢查
大體所見：4例標本大體均為灰白結節狀包塊，部分似有纖維包膜。切面灰白、實性、質脆，呈石灰樣。
4例患者光學顯微鏡下均見病灶明顯鈣化，伴纖維結締組織增生（圖 2a），一些鈣化灶內可見菱形晶體樣物質聚集（圖 2b），病例4合并痛風石樣改變及異物肉芽腫反應（圖 2c）。對未染色白片再行偏振光顯微鏡檢查，可見弱雙折光性菱形結晶（圖 3a），病例4除菱形結晶外還可見到折光性較強的針狀結晶（圖 3b）。病例1、2、3均診斷為CPPD，病例4診斷為CPPD合并痛風。
3 討論
3.1 病因及流行病學
目前認為CPPD是一種代謝相關疾病。少數與遺傳因素有關，患者有ANKH基因和CCAL1基因突變，呈常染色體顯性遺傳[1-3]。ANKH基因編碼的膜轉運蛋白將軟骨基質細胞代謝產生的焦磷酸轉運至細胞外。突變型ANKH活性升高，導致細胞外焦磷酸水平升高[1, 2]。此外，三磷酸核苷焦磷酸水解酶的過度活化、年齡因素等也與細胞外焦磷酸水平升高有密切關系[2, 4, 5]。甲狀旁腺功能亢進癥、骨關節炎等疾病也與CPPD相關[2, 5]。
CPPD好發于老年人，隨著年齡增大發病率逐漸升高，在80歲以上老年人中，約50%有CPPD[6]，但大部分患者并無急性發作的臨床表現，因此很難被發現[2, 6]。但本病也可見于年輕患者[7-9]。CPPD發病率無明顯性別差異，但少數文獻報道女性發病率略高于男性[10]。
3.2 臨床癥狀及體征
CPPD多累及較大的關節，膝關節最常受累，其次是腕、踝、肘、髖關節及脊柱等。多為單側關節受累，也有雙側對稱受累的報道[5]。手足小關節受累較少見，本文報道4例小關節CPPD病例有助于提高對小關節病例的認識。CPPD急性發作癥狀類似痛風，起病急，進展迅速，關節紅腫劇痛，關節表面皮膚可出現片狀紅斑，也有部分患者出現關節僵硬。急性期病程自限，可在1～3周內自行緩解。慢性者表現為關節附近出現小結節，逐漸長大伴疼痛。病程較長者可出現關節損害，如內翻或外翻畸形等。也有部分患者無癥狀或僅有關節腫脹表現，或在尸檢病例中偶然發現[6]。部分患者可同時伴有痛風[11-13]。
3.3 影像學特征
影像學表現為軟骨、關節囊、韌帶肌腱等受累部位鈣化所致的點狀、線狀或斑片狀鈣化影，膝關節半月板、腕關節三角纖維軟骨、恥骨聯合等部位是較常受累的部位[5, 14]。關節軟骨退行性變，關節間隙或椎間隙變窄，并可伴骨贅形成[14]。與痛風不同，單純性CPPD患者很少見到進行性骨質破壞[15]。本組病例中3例表現為小關節周圍包塊，1例表現為跟骨內骨質破壞伴鈣化，與常見的大關節CPPD中關節周圍結締組織內鈣化不同。
3.4 關節鏡檢查
關節鏡下可見關節軟骨、滑膜及關節腔壁等結構有白色光澤顆粒狀焦磷酸鈣晶體沉積，關節軟骨變薄、受損[16]。可通過關節鏡檢查清理關節腔，進行治療[17]。
3.5 實驗室檢查
CPPD患者急性期可出現紅細胞升高，血沉加快等，部分患者可出現類風濕因子升高，但較類風濕關節炎效價低[5]。合并痛風患者可伴高尿酸鹽血癥。關節滑液檢查可用于診斷CPPD。
3.6 組織病理檢查
CPPD檢查可見關節軟骨退行性變，軟骨、關節囊、滑膜、腱鞘、韌帶有白色光澤的顆粒狀或線狀沉積物，呈串珠樣改變[14]。光學顯微鏡下見病變部位大量鈣鹽沉積及菱形焦磷酸鈣晶體，偏振光顯微鏡下有弱雙折光性；在有血管的組織可伴中性粒細胞及淋巴細胞浸潤。一些軟骨細胞和巨噬細胞內亦可見晶體沉積，一些病例可伴有異物肉芽腫。
3.7 鑒別診斷
3.7.1 痛風
痛風是由嘌呤代謝紊亂導致高尿酸血癥，尿酸鹽沉積于關節引起的急性或慢性關節病變。CPPD癥狀與痛風相似。但痛風好發于手足小關節，約50%發生于第一跖趾關節。急性發作多在午夜。組織學及關節液檢查可見雙折光性強的針形尿酸鹽結晶[18]。影像學上慢性痛風常有骨質損害。痛風亦可與CPPD伴發，因此需特別注意小關節CPPD與痛風的鑒別。
3.7.2 類風濕關節炎
表現為關節腫脹疼痛，可形成類風濕結節。多累及腕及掌指關節，關節對稱受累較CPPD常見，且常伴骨質破壞，鏡下無菱形結晶，類風濕因子檢查可協助鑒別。
3.7.3 腫瘤樣鈣質沉積癥
多見于青少年。關節周圍軟組織鈣質沉積，形成瘤樣病變，但鏡下無菱形結晶[18]。
3.7.4 軟骨肉瘤
發生在不典型部位（如顳頜骨、指趾）的少數病例在大塊鈣鹽沉積灶周圍有軟骨樣化生，且可有異型性，需注意勿將其誤認為軟骨肉瘤。
3.8 治療
急性期采用秋水仙堿、非甾體類抗炎藥及糖皮質激素等藥物對癥治療。關節炎癥狀嚴重者可關節腔抽液并注射糖皮質激素。伴高尿酸血癥患者可采用抗尿酸生成藥和排尿酸藥等控制高尿酸血癥。對于結節壓迫癥狀較重者，可手術切除結節。患者應避免關節過度活動，減少關節外傷，最大限度保護關節功能。
