引用本文： 江昌銘. 熱毒寧注射液聯合抗菌藥物治療小兒細菌性肺炎的系統評價. 華西醫學, 2014, 29(7): 1279-1282. doi: 10.7507/1002-0179.20140391 復制
肺炎是小兒呼吸系統感染引發的常見疾病，其主要癥狀為發熱、咳嗽、咽痛、流涕等。它可由細菌或病毒或其混合感染引起，西醫主要以常規對癥治療加上抗菌、抗病毒治療為主。但細菌耐藥日益嚴重的現象常常拖延了病程，增加了患者的負擔。若結合中醫藥在防治小兒肺炎上的獨特優勢[1]，聯合使用中藥治療小兒肺炎，可在一定程度上減少耐藥的發生[2]，并取得同等的治療效果，且其治療成本更低[3]。熱毒寧注射液就是一種經現代制藥工藝制成的純中藥制劑，是由青蒿、梔子、金銀花3種中藥組成，具有清熱、疏風、解毒功能，可用于上呼吸道感染（屬于外感風熱證）所致的高熱、微惡風寒、頭身痛、咳嗽、痰黃等癥，聯合抗菌、抗病毒藥物治療小兒肺炎，可取得更好的療效。此類報道近年較多，但缺乏系統性的評價與分析。我們對近年熱毒寧治療小兒細菌性肺炎的報道進行了搜集和整理，并進行系統評價，以期為臨床應用提供循征醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
采用臨床隨機對照試驗（RCT）；研究資料完全；結局指標明確。
1.1.2 研究對象
臨床診斷為細菌性肺炎的患兒。
1.1.3 干預措施
治療組為小兒細菌性肺炎在抗菌治療基礎上加用熱毒寧注射液，對照組為抗菌治療。抗菌治療使用的抗菌藥有阿奇霉素、頭孢呋辛、頭孢替唑、頭孢曲松等。
1.1.4 結局指標
采用臨床總有效率評價療效。治愈（顯效）：臨床主要癥狀、體征消失，肺部病灶吸收，血象恢復正常；有效：主要癥狀、體征明顯好轉，血象趨于正常。總有效率為治愈（顯效）率與有效率之和。采用不良反應發生率評價安全性。
1.2 排除標準
排除有成人肺炎患者的研究；排除未采用RCT或試驗不嚴謹、研究資料不完全的文獻資料；相同作者重復發表的文獻。
1.3 檢索策略
初步檢索：計算機檢索1994年1月－2013年12月中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普資訊數據庫、萬方知識數據庫，先后設定檢索關鍵詞：“熱毒寧”、“肺炎”、“療效”進行過濾式檢索。精確檢索：在初步檢索結果基礎上仔細閱讀文獻標題、摘要及進一步閱讀全文，按照納入標準及排除標準逐一審閱。
1.4 資料提取
資料提取的內容包括：題目、作者姓名、發表日期、文獻來源、研究對象的一般情況、基線治療的一致性、干預措施、結局指標。
1.5 文獻質量評價
按照Jadad評分表對納入的文獻進行質量評價，5分為高質量的研究；3～4分為較高質量的研究；1～2分為低質量的研究。
1.6 統計學方法
采用Cochrance協作網推薦的RevMan 5.0軟件對納入研究進行分析。對各研究進行異質性檢驗，若P＞0.1、I2≤50%，選用固定效應模型；若P＜0.1、I2＞50%，則采用隨機效應模型。計數資料效應尺度采用比值比（OR），各效應量采用95%置信區間（95%CI）表示，檢驗水準α＝0.05。如果研究間存在明顯的異質性，必要時采用亞組分析或敏感性分析。
2 結果
2.1 納入文獻情況
按照檢索方法，初步檢索得相關文獻131篇，精確檢索后，8篇文獻[4-11]符合標準，納入本次研究分析，文獻篩選流程見圖 1，各研究基本情況見表 1。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入文獻基本情況
2.2 納入文獻方法學質量評價
納入的文獻均未詳細說明隨機試驗方案，均未采用盲法。按照Jadad評分方法，所有文獻質量評分均≤3分，均為低質量文獻。見表 2。
表2
納入文獻方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 療效分析
把納入研究的8項RCT進行統計學異質性研究，各研究間無統計學異質性（P=0.86，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組總有效率差異有統計學意義[OR=4.94，95%CI（2.99，8.17），P＜0.000 01]，治療組療效優于對照組。見圖 2。
圖2
熱毒寧注射液聯合抗菌藥物對比單用抗菌藥物治療小兒肺炎總有效率的Meta分析森林圖
由于治療基線的細微不同，對8個RCT分成阿奇霉素組和頭孢菌素組兩個亞組分別進行分析。對納入阿奇霉素組5個RCT[4, 6, 8-10]總有效率進行異質性研究，各研究間無統計學異質性（P=0.62，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，兩組療效差異有統計學意義[OR=4.83，95%CI（2.18，10.69），P=0.000 1]。見圖 3。
圖3
熱毒寧注射液聯合阿奇霉素對比單用阿奇霉素治療小兒肺炎總有效率的Meta分析森林圖
對納入頭孢菌素組3個RCT[5, 7, 11]總有效率進行異質性研究，各研究間無統計學異質性（P=0.76，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，兩組療效差異有統計學意義[OR=5.02，95%CI（2.62，9.60），P＜0.000 01]。見圖 4。
圖4
熱毒寧注射液聯合頭孢菌素對比單用頭孢菌素治療小兒肺炎總有效率的Meta分析森林圖
2.3.2 安全性評價
納入研究的8個RCT中有4個報道了不良反應[5, 6, 9, 11]，對這4個RCT的不良反應反生率進行異質性研究，各研究間無統計學異質性（P=0.74，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，兩組不良反應的發生率無統計學差異[OR=0.83，95%CI（0.46，1.51），P=0.55]。見圖 5。
圖5
熱毒寧注射液聯合抗菌藥物對比單用抗菌藥物治療小兒肺炎不良反應反生率比較的Meta分析森林圖
3 討論
熱毒寧注射液是一種純中藥提取，經現代工藝制成的中藥注射劑。現代藥理學研究表明，它具有抗菌、抗病毒作用[12]，并能增強機體免疫力。小兒常因呼吸道感染引起肺炎，按病原體的不同可分為細菌性肺炎和病毒性肺炎，臨床治療常采用抗菌治療或抗病毒治療為主配合其他對癥治療為輔，但抗菌藥物近年的過度濫用導致耐藥菌及多重耐藥菌出現，增大了抗菌藥物選擇和應用的難度，規范、合理使用抗菌藥物已成共識。選擇具有抗菌作用而安全性高的中藥制劑配合治療小兒肺炎，已成為許多兒科醫生的常用治療手段。
熱毒寧注射液由于組方特點，易被兒科醫生接受用于治療小兒肺炎，其優點在于：① 臨床癥狀改善明顯[13]；② 減少抗菌、抗病毒藥物的使用量甚至不用該類藥物，從而降低耐藥的發生；③ 與單純采用抗菌藥物治療相比，配合使用熱毒寧注射液能明顯縮短住院時間[14]，降低治療成本。另外熱毒寧注射液具有不良反應少、安全性相對較高的特點，其說明書中提到的不良反應主要有：① 個別患者可出現頭暈、胸悶、口干、腹瀉、惡心嘔吐；② 偶見有全身發紅、瘙癢或皮疹等過敏反應。在實際臨床應用中，不良反應的報道多與過敏相關[15]，有些不良反應的發生同時伴有使用上不符合“中藥注射劑臨床使用基本原則” [15]。
本系統評價表明，與常規抗菌治療相比，配合熱毒寧注射液治療小兒細菌性肺炎能提高治療總有效率；不良反應發生率未見升高。但本研究納入的文獻質量評分都較低，都未采用盲法、隨機分配方法多數未指明，因此存在著各種偏倚的可能性，影響了結論可靠性。
肺炎是小兒呼吸系統感染引發的常見疾病，其主要癥狀為發熱、咳嗽、咽痛、流涕等。它可由細菌或病毒或其混合感染引起，西醫主要以常規對癥治療加上抗菌、抗病毒治療為主。但細菌耐藥日益嚴重的現象常常拖延了病程，增加了患者的負擔。若結合中醫藥在防治小兒肺炎上的獨特優勢[1]，聯合使用中藥治療小兒肺炎，可在一定程度上減少耐藥的發生[2]，并取得同等的治療效果，且其治療成本更低[3]。熱毒寧注射液就是一種經現代制藥工藝制成的純中藥制劑，是由青蒿、梔子、金銀花3種中藥組成，具有清熱、疏風、解毒功能，可用于上呼吸道感染（屬于外感風熱證）所致的高熱、微惡風寒、頭身痛、咳嗽、痰黃等癥，聯合抗菌、抗病毒藥物治療小兒肺炎，可取得更好的療效。此類報道近年較多，但缺乏系統性的評價與分析。我們對近年熱毒寧治療小兒細菌性肺炎的報道進行了搜集和整理，并進行系統評價，以期為臨床應用提供循征醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
采用臨床隨機對照試驗（RCT）；研究資料完全；結局指標明確。
1.1.2 研究對象
臨床診斷為細菌性肺炎的患兒。
1.1.3 干預措施
治療組為小兒細菌性肺炎在抗菌治療基礎上加用熱毒寧注射液，對照組為抗菌治療。抗菌治療使用的抗菌藥有阿奇霉素、頭孢呋辛、頭孢替唑、頭孢曲松等。
1.1.4 結局指標
采用臨床總有效率評價療效。治愈（顯效）：臨床主要癥狀、體征消失，肺部病灶吸收，血象恢復正常；有效：主要癥狀、體征明顯好轉，血象趨于正常。總有效率為治愈（顯效）率與有效率之和。采用不良反應發生率評價安全性。
1.2 排除標準
排除有成人肺炎患者的研究；排除未采用RCT或試驗不嚴謹、研究資料不完全的文獻資料；相同作者重復發表的文獻。
1.3 檢索策略
初步檢索：計算機檢索1994年1月－2013年12月中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普資訊數據庫、萬方知識數據庫，先后設定檢索關鍵詞：“熱毒寧”、“肺炎”、“療效”進行過濾式檢索。精確檢索：在初步檢索結果基礎上仔細閱讀文獻標題、摘要及進一步閱讀全文，按照納入標準及排除標準逐一審閱。
1.4 資料提取
資料提取的內容包括：題目、作者姓名、發表日期、文獻來源、研究對象的一般情況、基線治療的一致性、干預措施、結局指標。
1.5 文獻質量評價
按照Jadad評分表對納入的文獻進行質量評價，5分為高質量的研究；3～4分為較高質量的研究；1～2分為低質量的研究。
1.6 統計學方法
采用Cochrance協作網推薦的RevMan 5.0軟件對納入研究進行分析。對各研究進行異質性檢驗，若P＞0.1、I2≤50%，選用固定效應模型；若P＜0.1、I2＞50%，則采用隨機效應模型。計數資料效應尺度采用比值比（OR），各效應量采用95%置信區間（95%CI）表示，檢驗水準α＝0.05。如果研究間存在明顯的異質性，必要時采用亞組分析或敏感性分析。
2 結果
2.1 納入文獻情況
按照檢索方法，初步檢索得相關文獻131篇，精確檢索后，8篇文獻[4-11]符合標準，納入本次研究分析，文獻篩選流程見圖 1，各研究基本情況見表 1。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入文獻基本情況
2.2 納入文獻方法學質量評價
納入的文獻均未詳細說明隨機試驗方案，均未采用盲法。按照Jadad評分方法，所有文獻質量評分均≤3分，均為低質量文獻。見表 2。
表2
納入文獻方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 療效分析
把納入研究的8項RCT進行統計學異質性研究，各研究間無統計學異質性（P=0.86，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組總有效率差異有統計學意義[OR=4.94，95%CI（2.99，8.17），P＜0.000 01]，治療組療效優于對照組。見圖 2。
圖2
熱毒寧注射液聯合抗菌藥物對比單用抗菌藥物治療小兒肺炎總有效率的Meta分析森林圖
由于治療基線的細微不同，對8個RCT分成阿奇霉素組和頭孢菌素組兩個亞組分別進行分析。對納入阿奇霉素組5個RCT[4, 6, 8-10]總有效率進行異質性研究，各研究間無統計學異質性（P=0.62，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，兩組療效差異有統計學意義[OR=4.83，95%CI（2.18，10.69），P=0.000 1]。見圖 3。
圖3
熱毒寧注射液聯合阿奇霉素對比單用阿奇霉素治療小兒肺炎總有效率的Meta分析森林圖
對納入頭孢菌素組3個RCT[5, 7, 11]總有效率進行異質性研究，各研究間無統計學異質性（P=0.76，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，兩組療效差異有統計學意義[OR=5.02，95%CI（2.62，9.60），P＜0.000 01]。見圖 4。
圖4
熱毒寧注射液聯合頭孢菌素對比單用頭孢菌素治療小兒肺炎總有效率的Meta分析森林圖
2.3.2 安全性評價
納入研究的8個RCT中有4個報道了不良反應[5, 6, 9, 11]，對這4個RCT的不良反應反生率進行異質性研究，各研究間無統計學異質性（P=0.74，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，兩組不良反應的發生率無統計學差異[OR=0.83，95%CI（0.46，1.51），P=0.55]。見圖 5。
圖5
熱毒寧注射液聯合抗菌藥物對比單用抗菌藥物治療小兒肺炎不良反應反生率比較的Meta分析森林圖
3 討論
熱毒寧注射液是一種純中藥提取，經現代工藝制成的中藥注射劑。現代藥理學研究表明，它具有抗菌、抗病毒作用[12]，并能增強機體免疫力。小兒常因呼吸道感染引起肺炎，按病原體的不同可分為細菌性肺炎和病毒性肺炎，臨床治療常采用抗菌治療或抗病毒治療為主配合其他對癥治療為輔，但抗菌藥物近年的過度濫用導致耐藥菌及多重耐藥菌出現，增大了抗菌藥物選擇和應用的難度，規范、合理使用抗菌藥物已成共識。選擇具有抗菌作用而安全性高的中藥制劑配合治療小兒肺炎，已成為許多兒科醫生的常用治療手段。
熱毒寧注射液由于組方特點，易被兒科醫生接受用于治療小兒肺炎，其優點在于：① 臨床癥狀改善明顯[13]；② 減少抗菌、抗病毒藥物的使用量甚至不用該類藥物，從而降低耐藥的發生；③ 與單純采用抗菌藥物治療相比，配合使用熱毒寧注射液能明顯縮短住院時間[14]，降低治療成本。另外熱毒寧注射液具有不良反應少、安全性相對較高的特點，其說明書中提到的不良反應主要有：① 個別患者可出現頭暈、胸悶、口干、腹瀉、惡心嘔吐；② 偶見有全身發紅、瘙癢或皮疹等過敏反應。在實際臨床應用中，不良反應的報道多與過敏相關[15]，有些不良反應的發生同時伴有使用上不符合“中藥注射劑臨床使用基本原則” [15]。
本系統評價表明，與常規抗菌治療相比，配合熱毒寧注射液治療小兒細菌性肺炎能提高治療總有效率；不良反應發生率未見升高。但本研究納入的文獻質量評分都較低，都未采用盲法、隨機分配方法多數未指明，因此存在著各種偏倚的可能性，影響了結論可靠性。
