引用本文： 張然, 羅敏, 姚春容, 蔣東波. 重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療類風濕關節炎有效性及安全性研究. 華西醫學, 2014, 29(7): 1259-1262. doi: 10.7507/1002-0179.20140386 復制
類風濕關節炎（RA）是由炎性細胞浸潤和骨組織侵襲引起的自身免疫性疾病，可引起四肢對稱關節破壞并可引起內臟損害，致殘率高。關節破壞在病程的早期（3個月～1年內）就可出現[1]，可嚴重影響患者的生活質量[2]。近年來生物靶向治療逐漸應用于臨床，取得了一定的療效。有研究發現，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在RA的發生發展過程中起到至關重要的作用[3]。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR: Fc）是一種采用重組DNA技術生產的融合蛋白[4]，它可特異性地阻斷TNF-α與其細胞表面受體結合，從而在RA的治療中發揮重要作用[5]。國內研究亦提示rhTNFR: Fc單用或聯合甲氨蝶呤（MTX）治療用過或未用過抗類風濕慢作用藥（DMARD）、病情活動的早期及進展期RA的療效，包括減輕癥狀和體征、改善關節功能和抑制關節破壞的進展，具有較好的臨床效果，且起效相對較快，安全性更高[6-8]。本研究應用rhTNFR: Fc聯合MTX治療活動性RA患者，并與傳統的治療方法作對比，旨在探討其臨床療效及安全性。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2011年9月－2013年1月在廣元市第一人民醫院及廣元市中醫院門診及住院的活動性RA患者86例，其中男28例，女58例；年齡16～67歲，平均（31.3 ± 11.8）歲；病程4個月～17年，平均（37.0 ± 13.2）個月。
納入標準：符合美國風濕病學會（ACR）1987年制定的RA診斷標準[9]，且病情處于活動期：① ≥3個關節腫脹；② ≥8個關節觸痛；③ 符合以下3條標準中的2條：晨僵持續時間＞45 min；紅細胞沉降率（ESR）＞28 mm/h；C反應蛋白（CRP）≥正常值1.5倍[10]。
排除標準：嚴重心、腦、肝、腎、血液及內分泌系統疾病者；孕婦、哺乳期婦女；急慢性感染，活動性結核病及惡性腫瘤病史及家族史患者。
按照隨機數字表法將納入患者分為兩組，每組43例。治療組采用rhTNFR: Fc+MTX治療，對照組使用MTX+來氟米特（LEF）+羥氯喹（HCQ）治療。兩組患者病程、年齡、性別比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
治療組患者皮下注射rhTNFR: Fc（商品名：益賽普，上海中信國健藥業有限公司生產）25 mg，2次/周；口服MTX 10 mg，1次/周。對照組患者口服MTX 10 mg，1次/周，HCQ （上海中西制藥有限公司）100 mg，2次/d，LEF （福建匯天生物藥業有限公司）10 mg，1次/d。兩組治療第1個月均使用非甾體藥物（NSAID）洛索洛芬鈉片60 mg，3 次/d；總療程12周。囑患者每月到醫院進行評估。
1.3 觀察指標
記錄治療前及治療4、8、12周時，晨僵時間、關節腫脹數、關節壓痛數、關節功能、日常生活能力、ESR、CRP和血小板計數（PLT）、類風濕因子（RF），記錄各指標的改善例數并計算百分率。采用ACR推薦的標準進行療效評估，ACR50為患者壓痛及腫脹關節數有50%得到改善，以及下列5項中至少3項有50%改善，包括休息痛、日常生活能力、醫生評價、患者評價、ESR或CRP。ACR20、ACR70采用相同的標準分別定義為20%及70%的改善。
1.4 不良反應監測
每月查血、尿常規及肝腎功能，詳細記錄注射部位反應、皮疹、發熱、寒戰、胃腸道反應等藥物不良反應發生率。
1.5 統計學方法
采用SPSS 20.0進行統計學處理，計量資料采用均數±標準差表示，治療前后比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組療效評估
治療4、8、12周時，治療組ACR20、ACR50、ACR70有效率均高于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。
表1
兩組臨床療效比較[n=43，例（%）]
2.2 兩組臨床指標分析
兩組在治療12周后晨僵時間、關節壓痛數、關節腫脹數、ESR、CRP、PLT、RF關節功能指標均較治療前有明顯改善，且治療組優于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
兩組臨床癥狀持續時間及實驗室指標比較（n=43，2.3 兩組不良反應比較
本研究治療和隨訪過程中未出現結核、乙型肝炎及其他嚴重感染，無注射部位紅腫、皮疹，治療組發生不良事件3例（7.0%），1例下腰痛4周后自行緩解，1例呼吸道感染較輕，經對癥治療后痊愈；對照組發生不良事件7例（16.3%），2例肝功能輕度異常，經保肝治療2周后恢復正常，2例急性胃炎經保胃治療后癥狀好轉。兩組4 例白細胞減少者，經藥物治療2周后均恢復正常，治療未中斷。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
兩組不良反應發生率比較[n=43，例（%）]
3 討論
RA是一種以對稱性侵蝕性多關節炎為主要表現的慢性、進行性自身免疫性疾病。臨床上治療RA的目的是延緩病情進展和關節侵蝕。主要治療藥物為糖皮質激素、NSAID及DMARD。目前普遍認為DMARD可以防止病情惡化和延緩關節的破壞，是治療RA的基礎藥物，應用較多、療效確切[11, 12]。然而，臨床實踐證明，該種藥物具有一定的毒副作用，如肝腎功能損害、消化道反應、骨髓抑制等，且相較于生物制劑，其起效相對較慢，大多約1～6個月。而有研究稱，應用rhTNFR: Fc用藥2周即可顯著降低ESR、CRP滴度[13]。因此，對于那些臨床癥狀較重，NSAID類藥物不能迅速緩解關節腫痛，或合并有骨質疏松、胃黏膜病變、糖尿病、高血壓病等，限制了糖皮質激素使用的患者，生物制劑將是風濕科醫生更加有力的武器。而且對于一些病程較長，且傳統DMARD治療效果欠佳的難治性RA患者，生物制劑的選用，將更有利于提高其生活質量[14]。
研究表明，炎癥細胞因子在RA發生發展過程中起著至關重要的作用，其中TNF-α是RA發病機制中最為重要的炎癥細胞因子之一，RA患者血清、滑膜、關節中的TNF-α表達水平明顯增高，可導致滑膜和關節軟骨破壞[13]。rhTNFR: Fc是一種采用重組DNA技術生產的融合蛋白，它可以特異性地阻斷TNF-α與其細胞表面受體結合，抑制白細胞介素-28、-26、前列腺素及其他酶類，進而抑制滑膜細胞的凋亡和炎性物質對關節的破壞，從而達到快速誘導緩解，減輕癥狀，有效控制病情發展的目的，在RA的治療中發揮重要作用[15, 16] 。近年來國外一些大型的隨機對照試驗也顯示，它不僅可以單獨用于治療DMARD療效不佳的患者，也可以和DMARD聯合治療RA患者，為RA患者帶來了很大的益處[17]。而MTX是近年來國際上公認的治療RA有效的慢作用藥，作用機制是抑制二氫葉酸還原酶及甲酰基轉移酶的活性，尚能抑制炎癥因子的產生，具有免疫抑制和迅速的抗炎作用，是治療的基礎。目前已有報道顯示，rhTNFR: Fc聯合MTX治療有助于長期阻斷RA骨破壞[18]。因此，本研究采用皮下注射rhTNFR: Fc 25 mg，2次/周，口服MTX 10 mg，1次/周的方案治療活動期RA，旨在進一步從臨床實際證明該方案的有效性及安全性。該方案已納入2013年ACR類風濕關節炎治療指南。
本研究提示，RA治療4周后，治療組ACR20、ACR50、ACR70的有效率明顯高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。這表明rhTNFR: Fc聯合MTX治療，對活動性RA起效相對較早，臨床療效更顯著。同時我們發現治療組12周ACR20、ACR50、ACR70的有效率高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。以上與國內外文獻報道基本一致[19-22]。本研究治療組與對照組對比，治療12周后，晨僵時間、關節壓痛數、關節腫脹數均有減少，RF、CRP、ESR指標降低比較明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），充分說明rhTNFR: Fc在RA的治療中發揮了重要作用。ACR也指出：對MTX治療療效不佳的患者，使用rhTNFR: Fc聯合MTX治療的有效性是明確的。藥物安全性方面，本研究治療和隨訪過程中未出現結核、乙型肝炎及其他嚴重感染，無注射部位紅腫、皮疹；治療組發生不良事件3例（7.0%），對照組7 例（16.3%），除癥狀可自行緩解外，均經對癥治療后痊愈或好轉，治療未中斷。本研究顯示治療組不良反應發生率低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。rhTNFR: Fc的療效及安全性尚需要進一步大樣本試驗明確。
綜上所述，rhTNFR: Fc作為一種新型的生物制劑治療RA，可有效提高患者生活質量，起效快，療效顯著，不良反應小，安全性好，治療中重度及DMARD療效欠佳的RA，有較好療效，值得臨床進一步推廣。
類風濕關節炎（RA）是由炎性細胞浸潤和骨組織侵襲引起的自身免疫性疾病，可引起四肢對稱關節破壞并可引起內臟損害，致殘率高。關節破壞在病程的早期（3個月～1年內）就可出現[1]，可嚴重影響患者的生活質量[2]。近年來生物靶向治療逐漸應用于臨床，取得了一定的療效。有研究發現，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在RA的發生發展過程中起到至關重要的作用[3]。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR: Fc）是一種采用重組DNA技術生產的融合蛋白[4]，它可特異性地阻斷TNF-α與其細胞表面受體結合，從而在RA的治療中發揮重要作用[5]。國內研究亦提示rhTNFR: Fc單用或聯合甲氨蝶呤（MTX）治療用過或未用過抗類風濕慢作用藥（DMARD）、病情活動的早期及進展期RA的療效，包括減輕癥狀和體征、改善關節功能和抑制關節破壞的進展，具有較好的臨床效果，且起效相對較快，安全性更高[6-8]。本研究應用rhTNFR: Fc聯合MTX治療活動性RA患者，并與傳統的治療方法作對比，旨在探討其臨床療效及安全性。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2011年9月－2013年1月在廣元市第一人民醫院及廣元市中醫院門診及住院的活動性RA患者86例，其中男28例，女58例；年齡16～67歲，平均（31.3 ± 11.8）歲；病程4個月～17年，平均（37.0 ± 13.2）個月。
納入標準：符合美國風濕病學會（ACR）1987年制定的RA診斷標準[9]，且病情處于活動期：① ≥3個關節腫脹；② ≥8個關節觸痛；③ 符合以下3條標準中的2條：晨僵持續時間＞45 min；紅細胞沉降率（ESR）＞28 mm/h；C反應蛋白（CRP）≥正常值1.5倍[10]。
排除標準：嚴重心、腦、肝、腎、血液及內分泌系統疾病者；孕婦、哺乳期婦女；急慢性感染，活動性結核病及惡性腫瘤病史及家族史患者。
按照隨機數字表法將納入患者分為兩組，每組43例。治療組采用rhTNFR: Fc+MTX治療，對照組使用MTX+來氟米特（LEF）+羥氯喹（HCQ）治療。兩組患者病程、年齡、性別比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
治療組患者皮下注射rhTNFR: Fc（商品名：益賽普，上海中信國健藥業有限公司生產）25 mg，2次/周；口服MTX 10 mg，1次/周。對照組患者口服MTX 10 mg，1次/周，HCQ （上海中西制藥有限公司）100 mg，2次/d，LEF （福建匯天生物藥業有限公司）10 mg，1次/d。兩組治療第1個月均使用非甾體藥物（NSAID）洛索洛芬鈉片60 mg，3 次/d；總療程12周。囑患者每月到醫院進行評估。
1.3 觀察指標
記錄治療前及治療4、8、12周時，晨僵時間、關節腫脹數、關節壓痛數、關節功能、日常生活能力、ESR、CRP和血小板計數（PLT）、類風濕因子（RF），記錄各指標的改善例數并計算百分率。采用ACR推薦的標準進行療效評估，ACR50為患者壓痛及腫脹關節數有50%得到改善，以及下列5項中至少3項有50%改善，包括休息痛、日常生活能力、醫生評價、患者評價、ESR或CRP。ACR20、ACR70采用相同的標準分別定義為20%及70%的改善。
1.4 不良反應監測
每月查血、尿常規及肝腎功能，詳細記錄注射部位反應、皮疹、發熱、寒戰、胃腸道反應等藥物不良反應發生率。
1.5 統計學方法
采用SPSS 20.0進行統計學處理，計量資料采用均數±標準差表示，治療前后比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組療效評估
治療4、8、12周時，治療組ACR20、ACR50、ACR70有效率均高于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。
表1
兩組臨床療效比較[n=43，例（%）]
2.2 兩組臨床指標分析
兩組在治療12周后晨僵時間、關節壓痛數、關節腫脹數、ESR、CRP、PLT、RF關節功能指標均較治療前有明顯改善，且治療組優于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
兩組臨床癥狀持續時間及實驗室指標比較（n=43，2.3 兩組不良反應比較
本研究治療和隨訪過程中未出現結核、乙型肝炎及其他嚴重感染，無注射部位紅腫、皮疹，治療組發生不良事件3例（7.0%），1例下腰痛4周后自行緩解，1例呼吸道感染較輕，經對癥治療后痊愈；對照組發生不良事件7例（16.3%），2例肝功能輕度異常，經保肝治療2周后恢復正常，2例急性胃炎經保胃治療后癥狀好轉。兩組4 例白細胞減少者，經藥物治療2周后均恢復正常，治療未中斷。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
兩組不良反應發生率比較[n=43，例（%）]
3 討論
RA是一種以對稱性侵蝕性多關節炎為主要表現的慢性、進行性自身免疫性疾病。臨床上治療RA的目的是延緩病情進展和關節侵蝕。主要治療藥物為糖皮質激素、NSAID及DMARD。目前普遍認為DMARD可以防止病情惡化和延緩關節的破壞，是治療RA的基礎藥物，應用較多、療效確切[11, 12]。然而，臨床實踐證明，該種藥物具有一定的毒副作用，如肝腎功能損害、消化道反應、骨髓抑制等，且相較于生物制劑，其起效相對較慢，大多約1～6個月。而有研究稱，應用rhTNFR: Fc用藥2周即可顯著降低ESR、CRP滴度[13]。因此，對于那些臨床癥狀較重，NSAID類藥物不能迅速緩解關節腫痛，或合并有骨質疏松、胃黏膜病變、糖尿病、高血壓病等，限制了糖皮質激素使用的患者，生物制劑將是風濕科醫生更加有力的武器。而且對于一些病程較長，且傳統DMARD治療效果欠佳的難治性RA患者，生物制劑的選用，將更有利于提高其生活質量[14]。
研究表明，炎癥細胞因子在RA發生發展過程中起著至關重要的作用，其中TNF-α是RA發病機制中最為重要的炎癥細胞因子之一，RA患者血清、滑膜、關節中的TNF-α表達水平明顯增高，可導致滑膜和關節軟骨破壞[13]。rhTNFR: Fc是一種采用重組DNA技術生產的融合蛋白，它可以特異性地阻斷TNF-α與其細胞表面受體結合，抑制白細胞介素-28、-26、前列腺素及其他酶類，進而抑制滑膜細胞的凋亡和炎性物質對關節的破壞，從而達到快速誘導緩解，減輕癥狀，有效控制病情發展的目的，在RA的治療中發揮重要作用[15, 16] 。近年來國外一些大型的隨機對照試驗也顯示，它不僅可以單獨用于治療DMARD療效不佳的患者，也可以和DMARD聯合治療RA患者，為RA患者帶來了很大的益處[17]。而MTX是近年來國際上公認的治療RA有效的慢作用藥，作用機制是抑制二氫葉酸還原酶及甲酰基轉移酶的活性，尚能抑制炎癥因子的產生，具有免疫抑制和迅速的抗炎作用，是治療的基礎。目前已有報道顯示，rhTNFR: Fc聯合MTX治療有助于長期阻斷RA骨破壞[18]。因此，本研究采用皮下注射rhTNFR: Fc 25 mg，2次/周，口服MTX 10 mg，1次/周的方案治療活動期RA，旨在進一步從臨床實際證明該方案的有效性及安全性。該方案已納入2013年ACR類風濕關節炎治療指南。
本研究提示，RA治療4周后，治療組ACR20、ACR50、ACR70的有效率明顯高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。這表明rhTNFR: Fc聯合MTX治療，對活動性RA起效相對較早，臨床療效更顯著。同時我們發現治療組12周ACR20、ACR50、ACR70的有效率高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。以上與國內外文獻報道基本一致[19-22]。本研究治療組與對照組對比，治療12周后，晨僵時間、關節壓痛數、關節腫脹數均有減少，RF、CRP、ESR指標降低比較明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），充分說明rhTNFR: Fc在RA的治療中發揮了重要作用。ACR也指出：對MTX治療療效不佳的患者，使用rhTNFR: Fc聯合MTX治療的有效性是明確的。藥物安全性方面，本研究治療和隨訪過程中未出現結核、乙型肝炎及其他嚴重感染，無注射部位紅腫、皮疹；治療組發生不良事件3例（7.0%），對照組7 例（16.3%），除癥狀可自行緩解外，均經對癥治療后痊愈或好轉，治療未中斷。本研究顯示治療組不良反應發生率低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。rhTNFR: Fc的療效及安全性尚需要進一步大樣本試驗明確。
綜上所述，rhTNFR: Fc作為一種新型的生物制劑治療RA，可有效提高患者生活質量，起效快，療效顯著，不良反應小，安全性好，治療中重度及DMARD療效欠佳的RA，有較好療效，值得臨床進一步推廣。
