引用本文： 王攀, 王紅玉, 曹益瑞, 張安科, 黃強. 早期腸內營養對重癥監護病房患者免疫狀態影響的前瞻性研究. 華西醫學, 2014, 29(7): 1255-1258. doi: 10.7507/1002-0179.20140385 復制
重癥監護病房（ICU）患者由于高分解代謝或過度反應狀態而極易發生營養不良和免疫狀態失衡[1]，導致機體免疫防御能力下降，細菌感染，甚而出現膿毒癥等并發癥，造成恢復延遲、預后不佳、嚴重者死亡等不良結局[2]。研究表明對于不能進食的患者在進入ICU的48 h內進行早期腸內營養（EEN）支持對疾病的治療具有正性作用[3]，不但可以改善患者的營養狀況，而且能夠激活胃腸道神經-內分泌免疫軸，刺激機體免疫應答；控制促炎因子釋放，調節炎性反應；維持和改善胃腸道黏膜的屏障功能，防止腸源性感染[4, 5]，促進患者康復。所以，對于ICU危重癥患者，只要其胃腸道有功能，就應給予EEN[6]。本研究比較了ICU患者EEN和常規腸內營養（NEN）后的免疫狀態，以探究EEN對ICU患者免疫狀態的影響。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2011年7月－2012年12月期間，溫江區人民醫院ICU病房創傷和手術治療后的80例患者。采用電腦生成的隨機數字表隨機入組，根據營養支持時間分為EEN組和NEN組。納入標準：① 年齡18～80歲；② 無明顯消化、吸收障礙者。排除標準：① 基礎疾病預后極差或短期內可能死亡的患者，如極重型顱腦損傷、休克失代償期等；② 存在腸內營養禁忌證如腸梗阻、腸道缺血、腸壞死、腸穿孔、腹腔間隙綜合征等；③ 合并有影響營養和代謝的疾病如糖尿病、甲狀腺功能亢進癥、肝腎功能障礙等。剔除標準：資料缺失≥20%者。
1.2 偏倚控制和盲法
本研究為前瞻性、隨機、對照研究。患者嚴格按照納入排除標準篩選，基線資料無明顯差異。經過篩選后按隨機數字表（用電腦生成，并用密封信封進行分配隱藏）隨機分為EEN組和NEN組。數據采集者經過統一培訓，所有研究項目指標均要求完整。術后并發癥采集嚴格按照患者主訴和臨床表現記錄。對醫護人員和患者及家屬均不采用盲法，數據收集者不參與臨床管理，對于研究分組情況不知情。本研究取得本院倫理委員會批準。所有患者均告知研究目的及過程并簽署知情同意書。
1.3 營養支持方式
EEN組在入住ICU 24 h時進行腸內營養[7]：在入住ICU 12 h時對患者進行250 mL生理鹽水的鼻腸管滴注（采用Flocare?鼻腸管，荷蘭Nutricia?公司），如無不適給予腸內營養液（商品名：能全力，荷蘭Nutricia?公司）。NEN組患者入住ICU 48 h后開始進行腸內營養支持。營養液均使用營養泵在24 h內勻速持續輸注，維持溫度在37～42℃。按照患者體質量（20～30 mL/kg）和營養狀況計算每日用量[8]，逐漸增加劑量；第1天滴注速度約為20 mL/h，根據患者腸道耐受情況調整輸注速度和輸注量，可逐日增量到100 mL/h左右，最大不應超過125 mL/h[9]。3 d后若營養量達不到目標值的60%的患者，加用腸外營養增加至目標值能量，并盡快過渡到全腸內營養[10]。
1.4 觀察指標
患者于入住ICU當日及入住ICU第7天[11]清晨空腹采集靜脈血3 mL（采血前禁食12 h），于3 h內分離血漿并檢測患者如下指標：① 細胞免疫指標：采用流式細胞儀測定T淋巴細胞總數，CD4+、CD8+淋巴細胞亞群，自然殺傷（NK）細胞亞群；② 體液免疫指標：采用免疫比濁法，按試劑盒測定免疫球蛋白IgA、IgG、IgM濃度；③ 營養指標：采用五分類血細胞分析儀測定血紅蛋白（HGB），采用雙縮脲比色法檢測總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）。
觀察患者術后康復指標，包括嘔吐、腹瀉、傷口感染、菌血癥、吸入性肺炎、ICU住院時間等。
1.5 統計學方法
采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
80例患者中，1例患者發生急性呼吸窘迫綜合征，1例患者發生休克彌散性血管內凝血期而剔除。最后完成研究終點指標采集者78例，其中男48例，女30例；年齡25～78歲，平均42.0歲。EEN組納入37例患者，NEN組納入41例患者。兩組患者急性生理與慢性健康（APACHE）Ⅱ評分、體質量指數（BMI）差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
兩組患者基線資料比較
2.2 兩組患者免疫、營養指標情況
兩組患者入住ICU時的免疫、營養指標差異均無統計學意義（P＞0.05）。入住ICU 7 d時EEN組患者淋巴細胞絕對值、NK細胞活性、CD4+、CD8+、IgA、IgG、IgM、PA水平均高于NEN組，差異有統計學意義（P＜0.05）。EEN組患者入住ICU 7 d后的NK細胞活性值、CD4+、PA水平高于入ICU時，差異有統計學意義（P＜0.05）；其他指標差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
兩組患者免疫指標比較（2.3 兩組患者ICU住院時間及術后并發癥
EEN組ICU住院時間為（7.94 ± 3.72）d，NEN組為（10.62 ± 3.14） d，差異有統計學意義（t=-3.449，P=0.001）。EEN組腹瀉、傷口感染發生率低于NEN組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者嘔吐、菌血癥、吸入性肺炎發生率差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
兩組患者并發癥發生情況比較[例（%）]
3 討論
危重癥患者由于機體處于高度應激和炎性反應亢進狀態而引發一系列以高分解代謝反應為主的代謝紊亂，具體表現為高能量消耗（能量消耗和需求增加）、高分解代謝（尿氮排出增加）和高血糖，往往導致患者免疫功能障礙的發生。機體免疫環境的紊亂常導致感染、延遲康復，以及重要臟器功能損傷等的發生。Sheean等[12]的前瞻性隊列研究篩查ICU轉出的患者中高達23%～34%的人存在免疫功能障礙和營養狀態低下，但并未得到有效的營養支持。Gallagher-Allred等[13]提出營養不良的外科危重患者發生并發癥的幾率比營養狀態良好者高出2～3倍，并且住院時間延長90%，給醫院和患者都造成較大的負擔。因此，對于危重患者，在積極治療原發疾病的基礎上，適當輔以早期的營養治療不僅可以改善患者的營養狀態，更為重要的是可以防止機體免疫細胞代謝紊亂，調控免疫機能，改善免疫狀態，促進患者康復[14, 15]。多位學者認為，EEN可激活腸道特異性防御機制中的IgA和腸道相關淋巴組織產生免疫細胞，保護腸道本身和腸道以外組織器官，防止腸道菌群移位[16, 17]。Hiesmayr[18]也提出進入ICU后1～2 d的患者就需要營養支持，以確保危重患者得到及時、有效的營養供給，實現加強患者免疫功能狀態、促進機體積極康復的目標。
Rothine等[19]研究認為，危重患者在受到創傷或手術打擊時，小腸蠕動和腸鳴音在腹部手術后2 h就可恢復，因此，絕大部分危重患者在48 h內小腸是能吸收利用營養物質的[20]。Page等[21]的研究亦表明，術后胃腸道麻痹僅局限于胃和結腸，小腸的蠕動和吸收功能在術后早期就已恢復，術后6～12 h就能接受營養物質的輸入。黎介壽[7]通過大量的臨床試驗也證實了“早期腸內營養應在24～48 h的時間段實施”的論斷在國內患者中具有可行性。臨床上來講，給予腸內營養不僅是為了改善患者營養狀態，更重要的作用是保護機體腸道黏膜屏障功能和免疫防御功能，從而維持患者機體內穩態的平衡，有利于加速康復。有研究指出，長時間的腸內營養支持缺失，可能會造成腸黏膜屏障功能受損，破壞腸道神經-內分泌-免疫調節功能，從而抑制了免疫細胞活性，導致腸道內細菌移位，內毒素易位，增加患者術后并發癥，影響重癥患者治療效果[22]。本研究結果發現，EEN組早期通過胃腸道為患者提供營養物質，使淋巴細胞絕對值以及IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白和CD4+、CD8+、NK細胞等淋巴免疫細胞增高，反映了EEN對機體免疫功能改善的有效性，這與Mcclave等[23]的研究一致。本研究中營養指標的改善并不明顯，可能是與營養的改善還需要較長的時間來體現有關，但患者營養指標中的PA已有改善，而且隨著免疫功能的改善營養狀態也會進一步好轉[10]。在術后并發癥發生率的比較中，EEN組腹瀉和傷口感染發生率低于NEN組。腹瀉是腸內營養過程中常見的并發癥，發生率較高。本研究中采取營養泵勻速滴注營養液，而且使用了恒溫加熱器保持營養液的溫度，減少了對胃腸道的刺激，因此總體發生率控制在了20%以內。而且由于EEN一定程度上增強了腸道屏障功能和免疫功能，腸源性感染得到了控制，也一定程度上對控制腹瀉和傷口感染有作用[24]。兩組患者吸入性肺炎的發生率差異無統計學意義，可見在創傷或術后早期患者胃腸道功能也得到了恢復，并未因為肌肉麻痹等因素導致反流誤吸的增加而增加吸入性肺炎。這也在一定程度上再次表明了EEN的可行性[7]。
綜上所述，通過改善ICU患者免疫功能、促進營養狀態提升，EEN的實施從整體上促進了患者的免疫指標和營養指標的恢復，加快術后康復，帶給患者更多的益處。但本研究仍存在一些不足之處。研究所涉及的樣本量比較小，故只能作為一個臨床參考，推廣性較差，進一步的多中心、大樣本、設計嚴格的臨床對照試驗仍需展開。另外，由于臨床條件限制，我們只選取喂養后第7天的免疫及營養指標進行對比，并未進行多個時間點的比較。我們將在更深一步的研究中涉及多個時間點免疫及營養指標的對比；考慮到患者實施EEN的安全性及ICU患者轉入普通病房后的腸內營養效果監測還需繼續進行其進一步評估，為此，本研究還有待更深入的研究和繼續報道。
重癥監護病房（ICU）患者由于高分解代謝或過度反應狀態而極易發生營養不良和免疫狀態失衡[1]，導致機體免疫防御能力下降，細菌感染，甚而出現膿毒癥等并發癥，造成恢復延遲、預后不佳、嚴重者死亡等不良結局[2]。研究表明對于不能進食的患者在進入ICU的48 h內進行早期腸內營養（EEN）支持對疾病的治療具有正性作用[3]，不但可以改善患者的營養狀況，而且能夠激活胃腸道神經-內分泌免疫軸，刺激機體免疫應答；控制促炎因子釋放，調節炎性反應；維持和改善胃腸道黏膜的屏障功能，防止腸源性感染[4, 5]，促進患者康復。所以，對于ICU危重癥患者，只要其胃腸道有功能，就應給予EEN[6]。本研究比較了ICU患者EEN和常規腸內營養（NEN）后的免疫狀態，以探究EEN對ICU患者免疫狀態的影響。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2011年7月－2012年12月期間，溫江區人民醫院ICU病房創傷和手術治療后的80例患者。采用電腦生成的隨機數字表隨機入組，根據營養支持時間分為EEN組和NEN組。納入標準：① 年齡18～80歲；② 無明顯消化、吸收障礙者。排除標準：① 基礎疾病預后極差或短期內可能死亡的患者，如極重型顱腦損傷、休克失代償期等；② 存在腸內營養禁忌證如腸梗阻、腸道缺血、腸壞死、腸穿孔、腹腔間隙綜合征等；③ 合并有影響營養和代謝的疾病如糖尿病、甲狀腺功能亢進癥、肝腎功能障礙等。剔除標準：資料缺失≥20%者。
1.2 偏倚控制和盲法
本研究為前瞻性、隨機、對照研究。患者嚴格按照納入排除標準篩選，基線資料無明顯差異。經過篩選后按隨機數字表（用電腦生成，并用密封信封進行分配隱藏）隨機分為EEN組和NEN組。數據采集者經過統一培訓，所有研究項目指標均要求完整。術后并發癥采集嚴格按照患者主訴和臨床表現記錄。對醫護人員和患者及家屬均不采用盲法，數據收集者不參與臨床管理，對于研究分組情況不知情。本研究取得本院倫理委員會批準。所有患者均告知研究目的及過程并簽署知情同意書。
1.3 營養支持方式
EEN組在入住ICU 24 h時進行腸內營養[7]：在入住ICU 12 h時對患者進行250 mL生理鹽水的鼻腸管滴注（采用Flocare?鼻腸管，荷蘭Nutricia?公司），如無不適給予腸內營養液（商品名：能全力，荷蘭Nutricia?公司）。NEN組患者入住ICU 48 h后開始進行腸內營養支持。營養液均使用營養泵在24 h內勻速持續輸注，維持溫度在37～42℃。按照患者體質量（20～30 mL/kg）和營養狀況計算每日用量[8]，逐漸增加劑量；第1天滴注速度約為20 mL/h，根據患者腸道耐受情況調整輸注速度和輸注量，可逐日增量到100 mL/h左右，最大不應超過125 mL/h[9]。3 d后若營養量達不到目標值的60%的患者，加用腸外營養增加至目標值能量，并盡快過渡到全腸內營養[10]。
1.4 觀察指標
患者于入住ICU當日及入住ICU第7天[11]清晨空腹采集靜脈血3 mL（采血前禁食12 h），于3 h內分離血漿并檢測患者如下指標：① 細胞免疫指標：采用流式細胞儀測定T淋巴細胞總數，CD4+、CD8+淋巴細胞亞群，自然殺傷（NK）細胞亞群；② 體液免疫指標：采用免疫比濁法，按試劑盒測定免疫球蛋白IgA、IgG、IgM濃度；③ 營養指標：采用五分類血細胞分析儀測定血紅蛋白（HGB），采用雙縮脲比色法檢測總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）。
觀察患者術后康復指標，包括嘔吐、腹瀉、傷口感染、菌血癥、吸入性肺炎、ICU住院時間等。
1.5 統計學方法
采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
80例患者中，1例患者發生急性呼吸窘迫綜合征，1例患者發生休克彌散性血管內凝血期而剔除。最后完成研究終點指標采集者78例，其中男48例，女30例；年齡25～78歲，平均42.0歲。EEN組納入37例患者，NEN組納入41例患者。兩組患者急性生理與慢性健康（APACHE）Ⅱ評分、體質量指數（BMI）差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
兩組患者基線資料比較
2.2 兩組患者免疫、營養指標情況
兩組患者入住ICU時的免疫、營養指標差異均無統計學意義（P＞0.05）。入住ICU 7 d時EEN組患者淋巴細胞絕對值、NK細胞活性、CD4+、CD8+、IgA、IgG、IgM、PA水平均高于NEN組，差異有統計學意義（P＜0.05）。EEN組患者入住ICU 7 d后的NK細胞活性值、CD4+、PA水平高于入ICU時，差異有統計學意義（P＜0.05）；其他指標差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
兩組患者免疫指標比較（2.3 兩組患者ICU住院時間及術后并發癥
EEN組ICU住院時間為（7.94 ± 3.72）d，NEN組為（10.62 ± 3.14） d，差異有統計學意義（t=-3.449，P=0.001）。EEN組腹瀉、傷口感染發生率低于NEN組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者嘔吐、菌血癥、吸入性肺炎發生率差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
兩組患者并發癥發生情況比較[例（%）]
3 討論
危重癥患者由于機體處于高度應激和炎性反應亢進狀態而引發一系列以高分解代謝反應為主的代謝紊亂，具體表現為高能量消耗（能量消耗和需求增加）、高分解代謝（尿氮排出增加）和高血糖，往往導致患者免疫功能障礙的發生。機體免疫環境的紊亂常導致感染、延遲康復，以及重要臟器功能損傷等的發生。Sheean等[12]的前瞻性隊列研究篩查ICU轉出的患者中高達23%～34%的人存在免疫功能障礙和營養狀態低下，但并未得到有效的營養支持。Gallagher-Allred等[13]提出營養不良的外科危重患者發生并發癥的幾率比營養狀態良好者高出2～3倍，并且住院時間延長90%，給醫院和患者都造成較大的負擔。因此，對于危重患者，在積極治療原發疾病的基礎上，適當輔以早期的營養治療不僅可以改善患者的營養狀態，更為重要的是可以防止機體免疫細胞代謝紊亂，調控免疫機能，改善免疫狀態，促進患者康復[14, 15]。多位學者認為，EEN可激活腸道特異性防御機制中的IgA和腸道相關淋巴組織產生免疫細胞，保護腸道本身和腸道以外組織器官，防止腸道菌群移位[16, 17]。Hiesmayr[18]也提出進入ICU后1～2 d的患者就需要營養支持，以確保危重患者得到及時、有效的營養供給，實現加強患者免疫功能狀態、促進機體積極康復的目標。
Rothine等[19]研究認為，危重患者在受到創傷或手術打擊時，小腸蠕動和腸鳴音在腹部手術后2 h就可恢復，因此，絕大部分危重患者在48 h內小腸是能吸收利用營養物質的[20]。Page等[21]的研究亦表明，術后胃腸道麻痹僅局限于胃和結腸，小腸的蠕動和吸收功能在術后早期就已恢復，術后6～12 h就能接受營養物質的輸入。黎介壽[7]通過大量的臨床試驗也證實了“早期腸內營養應在24～48 h的時間段實施”的論斷在國內患者中具有可行性。臨床上來講，給予腸內營養不僅是為了改善患者營養狀態，更重要的作用是保護機體腸道黏膜屏障功能和免疫防御功能，從而維持患者機體內穩態的平衡，有利于加速康復。有研究指出，長時間的腸內營養支持缺失，可能會造成腸黏膜屏障功能受損，破壞腸道神經-內分泌-免疫調節功能，從而抑制了免疫細胞活性，導致腸道內細菌移位，內毒素易位，增加患者術后并發癥，影響重癥患者治療效果[22]。本研究結果發現，EEN組早期通過胃腸道為患者提供營養物質，使淋巴細胞絕對值以及IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白和CD4+、CD8+、NK細胞等淋巴免疫細胞增高，反映了EEN對機體免疫功能改善的有效性，這與Mcclave等[23]的研究一致。本研究中營養指標的改善并不明顯，可能是與營養的改善還需要較長的時間來體現有關，但患者營養指標中的PA已有改善，而且隨著免疫功能的改善營養狀態也會進一步好轉[10]。在術后并發癥發生率的比較中，EEN組腹瀉和傷口感染發生率低于NEN組。腹瀉是腸內營養過程中常見的并發癥，發生率較高。本研究中采取營養泵勻速滴注營養液，而且使用了恒溫加熱器保持營養液的溫度，減少了對胃腸道的刺激，因此總體發生率控制在了20%以內。而且由于EEN一定程度上增強了腸道屏障功能和免疫功能，腸源性感染得到了控制，也一定程度上對控制腹瀉和傷口感染有作用[24]。兩組患者吸入性肺炎的發生率差異無統計學意義，可見在創傷或術后早期患者胃腸道功能也得到了恢復，并未因為肌肉麻痹等因素導致反流誤吸的增加而增加吸入性肺炎。這也在一定程度上再次表明了EEN的可行性[7]。
綜上所述，通過改善ICU患者免疫功能、促進營養狀態提升，EEN的實施從整體上促進了患者的免疫指標和營養指標的恢復，加快術后康復，帶給患者更多的益處。但本研究仍存在一些不足之處。研究所涉及的樣本量比較小，故只能作為一個臨床參考，推廣性較差，進一步的多中心、大樣本、設計嚴格的臨床對照試驗仍需展開。另外，由于臨床條件限制，我們只選取喂養后第7天的免疫及營養指標進行對比，并未進行多個時間點的比較。我們將在更深一步的研究中涉及多個時間點免疫及營養指標的對比；考慮到患者實施EEN的安全性及ICU患者轉入普通病房后的腸內營養效果監測還需繼續進行其進一步評估，為此，本研究還有待更深入的研究和繼續報道。
