引用本文： 鄧小娟, 楊彥春. 以精神癥狀為首發表現伴抗利尿激素分泌不適當綜合征的肺癌二例. 華西醫學, 2014, 29(6): 1196-1197. doi: 10.7507/1002-0179.20140368 復制
1 病例介紹
患者 1?男，51歲。因“咳嗽、胸悶、失眠2+個月，言行異常伴傷人半個月”于2011年5月13日入院。2+個月前患者出現咳嗽、胸悶，懷疑自己得了肺癌，漸出現入睡困難。半個月前，患者連續2 d失眠后，突然覺得周圍氣氛不安全，周圍的人要傷害和殺害自己，耳邊聽見有人指使自己殺人，于是出現沖動傷人行為。既往史無特殊。當地醫院檢查發現血鈉低，螺旋CT示左側中央型肺癌伴左肺門及縱隔淋巴結腫大及左肺下葉基底段阻塞性肺炎可能。頭部MRI示雙側額頂葉皮層下見散在斑片狀、斑點狀稍長T2稍長T1信號影，水抑制成像（FLAIR）上呈稍高信號，未見明顯占位表現，提示多發腔隙性腦梗死灶或小缺血灶。纖維支氣管鏡示左下葉開口新生物，表面潰爛，質脆易出血；病理活檢查見異型細胞團，是否為小細胞癌？2011年5月13日－23日于我科住院治療。查體：生命體征平穩，心肺腹未見明顯異常；實驗室檢查示：肝腎功能正常，血鈉113.7 mmol/L，氯81.7 mmol/L，血漿滲透壓266.0 mOsm/kg H2O（1 mOsm/kg H2O=2.265 kPa）；24 h尿：鉀33.14 mmoL，鈉207.40 mmoL，氯216.90 mmoL。予限水補鈉，效果不好，精神癥狀經奧氮平（商品名：再普樂，美國禮來公司）10 mg，每晚1次口服；7 d后加量至15 mg，每晚1次口服，控制2 d后轉往腫瘤科治療。病理活檢結果示：（左上葉開口）小細胞惡性腫瘤；免疫組織化學染色瘤細胞示：CD56（+）、PCK少數點狀（+）、Ki-67約50%～60%（+）（+表示免疫組織化學陽性）。診斷為：小細胞癌。予以化學療法（化療），經限水補鈉治療血鈉仍低，波動在116～122 mmol/L。
患者 2?男，53歲。因“言行異常2+ d”于2011年1月14日－2月1日入住我院。2+ d前患者突然變得動作緩慢、言語減少，夜眠差，無故發脾氣，坐立不安，自言自語，言語內容無法理解。既往史無特殊。查體：生命體征平穩，心肺腹未見明顯異常；實驗室檢查示：肝腎功能正常，血鈉129.0 mmol/L，氯91.8 mmol/L，血清滲透壓245.0～441.0 mOsm/kg H2O，血漿滲透壓224.0 mOsm/kg H2O；24 h尿：鉀74.60 mmoL，鈉291.0 mmoL，氯372.5 mmoL。三碘甲狀腺原氨酸1.10 mmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸2.60 mmol/L，血促腎上腺皮質激素、血漿皮質醇、醛固酮系統無異常。頭部MRI示顱內未見異常。考慮低鈉血癥原因待查，予奧氮平5 mg，每晚1次口服；1 d后奧氮平加量至10 mg，每晚1次，口服；4 d后奧氮平加至15 mg，每晚1次，口服。控制精神癥狀后轉入內分泌科，復查血鈉118.7 mmol/L，氯87.3 mmol/L，血清滲透壓240.0 mOsm/kg H2O，尿液滲透壓391.0 mOsm/kg H2O，胸部CT示右側肺門區軟組織影，和肺門及縱隔淋巴結分界欠清，右肺下葉支氣管明顯變窄，性質待定，不除外腫瘤。縱隔及右肺門淋巴結明顯增大。右肺中下葉氣腫改變。支氣管鏡示：右肺癌可能性大。病理活檢提示：（右中間支氣管）疑小細胞癌，需免疫組織化學染色進一步分析確定。右中間支氣管刷片提示查見腫瘤細胞，傾向小細胞癌。家屬要求自動出院。
2 討論
抗利尿激素分泌不適當綜合征（SIADH）是指內源性抗利尿激素（ADH）分泌異常增多（即使在體液低滲或有效血容量擴張的情況下），從而致水分潴留、稀釋性低鈉血癥及尿排鈉增多等一組臨床表現。首例SIADH病例，由Schwartz等[1]于1957年首先報道于支氣管肺癌患者，故又稱Schwartz-Bartter綜合征。SIADH臨床表現無明顯特異性，又與多種疾病和某些藥物相關，且多繼發于呼吸系統腫瘤或炎癥等，多種腫瘤都可引起SIADH，極易造成誤診和漏診，而不適當的治療可能使病情進一步惡化，甚至死亡。
本組2例患者以精神癥狀為首發表現，檢查發現低鈉血癥，診斷為SIADH，后確診為肺癌。而以精神癥狀為首發表現的肺癌較少見，癥狀表現多種多樣，包括譫妄、癡呆，甚至味覺障礙等[2]。精神癥狀可能與兩種因素相關，癌變直接造成或癌變伴發的貧血、電解質紊亂等導致，如低鈉血癥，血鈉降低時由于血腦屏障滲透壓梯度作用，水進入腦細胞，腦細胞出現水腫、缺血缺氧，臨床上會出現嗜睡、精神錯亂、昏迷等多種神經精神癥狀甚至死亡。本組2例患者均無鈉攝入不足、心肝腎疾病病史，考慮SIADH，后經影像學和病理學檢查考慮肺部腫瘤，小細胞肺癌和疑小細胞肺癌各1例。患者頭部影像學檢查均未見占位表現，精神癥狀考慮為電解質紊亂低鈉血癥所致可能性大。低鈉血癥是否造成智能減退或出現其他神經精神癥狀與血鈉下降速度有關。血鈉下降速度快則癥狀明顯，下降速度緩慢一般無明顯的神經系統癥狀。
SIADH經典的診斷標準是基于Barter等[3]的標準，包括：① 低鈉血癥，血鈉＜135 mmol/L ；② 血漿滲透壓降低伴尿滲透壓升高，血漿滲透壓＜280 mOsm/kg H2O，尿滲透壓大于血漿滲透壓；③ 尿鈉＜20 mmol/L；④ 臨床上無脫水、水腫表現；⑤ 心、腎、肝、甲狀腺及腎上腺功能正常。此外，經嚴格限水后，臨床癥狀減輕；血漿ADH升高＞1.5 pg/mL（血漿滲透壓＜280 mOsm/kg H2O時，血漿ADH＜1.5 pg/mL），也有助于SIADH的診斷。
診斷SIADH后，需進一步明確病因[4]。首先要考慮惡性腫瘤（某些腫瘤組織能合成并自主釋放ADH），腫瘤引起SIADH的機制有：① 肺部腫瘤導致胸腔壓力改變，左心房和肺靜脈壓力感受器刺激下丘腦釋放ADH；② 腦部腫瘤直接刺激ADH的釋放；③ 腫瘤本身可分泌ADH或類ADH物質。特別是肺燕麥細胞癌有內分泌和化學受體功能，可合成和分泌ADH及類ADH多肽，引起低鈉血癥。有時可先出現SIADH，后出現肺部X線表現。其次要排除中樞神經系統疾病（如外傷、炎癥等可影響下丘腦-神經垂體功能，促使ADH釋放而不受滲透壓等正常調節機制控制，從而引發SIADH）、肺部感染（肺部組織合成并且釋放ADH）、某些藥物（可刺激ADH釋放）等因素。SIADH的治療主要包括治療原發疾病，如切除腫瘤、放射治療、化療等，限水補鈉，必要時加用呋塞米，血鈉上升速度不宜太快，還可以使用ADH分泌抑制劑及活性拮抗劑，如鋰鹽、去甲金霉素等。早期診斷及合理的治療，可降低SIADH的病死率[5]。
SIADH與腫瘤的關系十分密切，常伴隨腫瘤發生，尤其是中晚期腫瘤。故SIADH聯合腫瘤標志物等相關檢測，可能對早期診斷有重大意義。由于惡性腫瘤引起的SIADH經治療后可減輕或消失，所以SIADH是否消失也可作為腫瘤治療是否徹底的佐證[6]。近年來隨著肺癌發病率的不斷增高，SIADH的發生率也在增加，小細胞肺癌是引起SIADH最常見的惡性腫瘤。綜合多個文獻報道小細胞肺癌合并SIADH的發生率為5%～15%，其中相當大部分是以SIADH為首發癥狀就診[7]。國外有研究認為它是小細胞肺癌不良預后的一個征象[8]。
1 病例介紹
患者 1?男，51歲。因“咳嗽、胸悶、失眠2+個月，言行異常伴傷人半個月”于2011年5月13日入院。2+個月前患者出現咳嗽、胸悶，懷疑自己得了肺癌，漸出現入睡困難。半個月前，患者連續2 d失眠后，突然覺得周圍氣氛不安全，周圍的人要傷害和殺害自己，耳邊聽見有人指使自己殺人，于是出現沖動傷人行為。既往史無特殊。當地醫院檢查發現血鈉低，螺旋CT示左側中央型肺癌伴左肺門及縱隔淋巴結腫大及左肺下葉基底段阻塞性肺炎可能。頭部MRI示雙側額頂葉皮層下見散在斑片狀、斑點狀稍長T2稍長T1信號影，水抑制成像（FLAIR）上呈稍高信號，未見明顯占位表現，提示多發腔隙性腦梗死灶或小缺血灶。纖維支氣管鏡示左下葉開口新生物，表面潰爛，質脆易出血；病理活檢查見異型細胞團，是否為小細胞癌？2011年5月13日－23日于我科住院治療。查體：生命體征平穩，心肺腹未見明顯異常；實驗室檢查示：肝腎功能正常，血鈉113.7 mmol/L，氯81.7 mmol/L，血漿滲透壓266.0 mOsm/kg H2O（1 mOsm/kg H2O=2.265 kPa）；24 h尿：鉀33.14 mmoL，鈉207.40 mmoL，氯216.90 mmoL。予限水補鈉，效果不好，精神癥狀經奧氮平（商品名：再普樂，美國禮來公司）10 mg，每晚1次口服；7 d后加量至15 mg，每晚1次口服，控制2 d后轉往腫瘤科治療。病理活檢結果示：（左上葉開口）小細胞惡性腫瘤；免疫組織化學染色瘤細胞示：CD56（+）、PCK少數點狀（+）、Ki-67約50%～60%（+）（+表示免疫組織化學陽性）。診斷為：小細胞癌。予以化學療法（化療），經限水補鈉治療血鈉仍低，波動在116～122 mmol/L。
患者 2?男，53歲。因“言行異常2+ d”于2011年1月14日－2月1日入住我院。2+ d前患者突然變得動作緩慢、言語減少，夜眠差，無故發脾氣，坐立不安，自言自語，言語內容無法理解。既往史無特殊。查體：生命體征平穩，心肺腹未見明顯異常；實驗室檢查示：肝腎功能正常，血鈉129.0 mmol/L，氯91.8 mmol/L，血清滲透壓245.0～441.0 mOsm/kg H2O，血漿滲透壓224.0 mOsm/kg H2O；24 h尿：鉀74.60 mmoL，鈉291.0 mmoL，氯372.5 mmoL。三碘甲狀腺原氨酸1.10 mmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸2.60 mmol/L，血促腎上腺皮質激素、血漿皮質醇、醛固酮系統無異常。頭部MRI示顱內未見異常。考慮低鈉血癥原因待查，予奧氮平5 mg，每晚1次口服；1 d后奧氮平加量至10 mg，每晚1次，口服；4 d后奧氮平加至15 mg，每晚1次，口服。控制精神癥狀后轉入內分泌科，復查血鈉118.7 mmol/L，氯87.3 mmol/L，血清滲透壓240.0 mOsm/kg H2O，尿液滲透壓391.0 mOsm/kg H2O，胸部CT示右側肺門區軟組織影，和肺門及縱隔淋巴結分界欠清，右肺下葉支氣管明顯變窄，性質待定，不除外腫瘤。縱隔及右肺門淋巴結明顯增大。右肺中下葉氣腫改變。支氣管鏡示：右肺癌可能性大。病理活檢提示：（右中間支氣管）疑小細胞癌，需免疫組織化學染色進一步分析確定。右中間支氣管刷片提示查見腫瘤細胞，傾向小細胞癌。家屬要求自動出院。
2 討論
抗利尿激素分泌不適當綜合征（SIADH）是指內源性抗利尿激素（ADH）分泌異常增多（即使在體液低滲或有效血容量擴張的情況下），從而致水分潴留、稀釋性低鈉血癥及尿排鈉增多等一組臨床表現。首例SIADH病例，由Schwartz等[1]于1957年首先報道于支氣管肺癌患者，故又稱Schwartz-Bartter綜合征。SIADH臨床表現無明顯特異性，又與多種疾病和某些藥物相關，且多繼發于呼吸系統腫瘤或炎癥等，多種腫瘤都可引起SIADH，極易造成誤診和漏診，而不適當的治療可能使病情進一步惡化，甚至死亡。
本組2例患者以精神癥狀為首發表現，檢查發現低鈉血癥，診斷為SIADH，后確診為肺癌。而以精神癥狀為首發表現的肺癌較少見，癥狀表現多種多樣，包括譫妄、癡呆，甚至味覺障礙等[2]。精神癥狀可能與兩種因素相關，癌變直接造成或癌變伴發的貧血、電解質紊亂等導致，如低鈉血癥，血鈉降低時由于血腦屏障滲透壓梯度作用，水進入腦細胞，腦細胞出現水腫、缺血缺氧，臨床上會出現嗜睡、精神錯亂、昏迷等多種神經精神癥狀甚至死亡。本組2例患者均無鈉攝入不足、心肝腎疾病病史，考慮SIADH，后經影像學和病理學檢查考慮肺部腫瘤，小細胞肺癌和疑小細胞肺癌各1例。患者頭部影像學檢查均未見占位表現，精神癥狀考慮為電解質紊亂低鈉血癥所致可能性大。低鈉血癥是否造成智能減退或出現其他神經精神癥狀與血鈉下降速度有關。血鈉下降速度快則癥狀明顯，下降速度緩慢一般無明顯的神經系統癥狀。
SIADH經典的診斷標準是基于Barter等[3]的標準，包括：① 低鈉血癥，血鈉＜135 mmol/L ；② 血漿滲透壓降低伴尿滲透壓升高，血漿滲透壓＜280 mOsm/kg H2O，尿滲透壓大于血漿滲透壓；③ 尿鈉＜20 mmol/L；④ 臨床上無脫水、水腫表現；⑤ 心、腎、肝、甲狀腺及腎上腺功能正常。此外，經嚴格限水后，臨床癥狀減輕；血漿ADH升高＞1.5 pg/mL（血漿滲透壓＜280 mOsm/kg H2O時，血漿ADH＜1.5 pg/mL），也有助于SIADH的診斷。
診斷SIADH后，需進一步明確病因[4]。首先要考慮惡性腫瘤（某些腫瘤組織能合成并自主釋放ADH），腫瘤引起SIADH的機制有：① 肺部腫瘤導致胸腔壓力改變，左心房和肺靜脈壓力感受器刺激下丘腦釋放ADH；② 腦部腫瘤直接刺激ADH的釋放；③ 腫瘤本身可分泌ADH或類ADH物質。特別是肺燕麥細胞癌有內分泌和化學受體功能，可合成和分泌ADH及類ADH多肽，引起低鈉血癥。有時可先出現SIADH，后出現肺部X線表現。其次要排除中樞神經系統疾病（如外傷、炎癥等可影響下丘腦-神經垂體功能，促使ADH釋放而不受滲透壓等正常調節機制控制，從而引發SIADH）、肺部感染（肺部組織合成并且釋放ADH）、某些藥物（可刺激ADH釋放）等因素。SIADH的治療主要包括治療原發疾病，如切除腫瘤、放射治療、化療等，限水補鈉，必要時加用呋塞米，血鈉上升速度不宜太快，還可以使用ADH分泌抑制劑及活性拮抗劑，如鋰鹽、去甲金霉素等。早期診斷及合理的治療，可降低SIADH的病死率[5]。
SIADH與腫瘤的關系十分密切，常伴隨腫瘤發生，尤其是中晚期腫瘤。故SIADH聯合腫瘤標志物等相關檢測，可能對早期診斷有重大意義。由于惡性腫瘤引起的SIADH經治療后可減輕或消失，所以SIADH是否消失也可作為腫瘤治療是否徹底的佐證[6]。近年來隨著肺癌發病率的不斷增高，SIADH的發生率也在增加，小細胞肺癌是引起SIADH最常見的惡性腫瘤。綜合多個文獻報道小細胞肺癌合并SIADH的發生率為5%～15%，其中相當大部分是以SIADH為首發癥狀就診[7]。國外有研究認為它是小細胞肺癌不良預后的一個征象[8]。