引用本文： 曹丹, 郭春紅, 楊雨, 唐源. 脾臟原發性血管肉瘤合并骨髓纖維化并文獻復習. 華西醫學, 2014, 29(6): 1190-1192. doi: 10.7507/1002-0179.20140365 復制
1 病例介紹
患者?男，61歲，因“左上腹疼痛伴乏力4個月”于2012年7月6日入院。患者無腹瀉、畏寒、發熱，僅有輕度疼痛不適，疼痛從左上腹向后放射至左背部。患者既往無化學和放射治療史，無血小板減少病史。因為上腹部影像學表現考慮脾臟惡性腫瘤伴肝轉移并有脾破裂的風險，患者接受了脾切除術。術后CT檢查提示：肝臟多發占位性小病灶及肋骨的骨質破壞。此外，患者在患病以來合并血小板減少，接受手術切除脾臟前以及切除脾臟后血小板減低（40×109～60×109）/L，手術前后血小板水平無明顯變化，但白細胞和紅細胞正常。通過骨髓涂片和活檢發現，骨髓纖維化表現，未查見惡性腫瘤浸潤。術后患者接受了2個周期的化學治療（化療）：異環磷酰胺和多柔比星，因血小板水平由2級進一步下降至4級，停止化療，給予白介素-11及血小板生成素（TPO）升血小板治療無效，依據實體瘤療效評價標準（RECIST）評價為病情穩定。化療后患者口服中藥治療，確診7個月后死亡。
術前腹部彩色多普勒超聲顯示脾臟有一個大小約10 cm×8 cm的不均勻低回聲腫塊，肝臟內探及多個小病灶。術前上腹部增強MRI顯示：脾臟增大，脾臟內見一個大小約10 cm×8 cm的腫塊，腫塊幾乎占據整個脾臟。在T1加權圖像上可見腫塊邊緣有一個1 cm寬的低信號區，而在腫塊中央與相鄰的脾實質的信號強度相比，表現為高信號區（圖 1a）。在T2加權圖像上腫塊的邊緣和中心均表現出比正常脾臟較高的信號強度（圖 1b）。增強掃描顯示腫塊的邊緣可見增強，但中央無明顯增強。肝臟內的多個病灶影像學表現與脾臟相同。術后行增強CT掃描顯示肝臟內多個直徑從1～2 mm到30～40 mm大小不等的強化腫塊，同時可見肋骨骨質破壞。
圖1
患者術前上腹部增強MRI像 a.在T1加權圖像上可見一個孤立的10 cm大小的病灶（白箭），病灶邊緣為低信號區，中央表現為高信號區，肝臟內有多個相似病灶（黑箭） b.在T2加權圖像上，病灶邊緣和中央均表現為比正常的脾臟（白箭）和肝臟（黑箭）較高的信號強度
本例患者病理檢查結果由2名經驗豐富的病理學家確診。手術切除的標本被20%福爾馬林溶液固定，石蠟包埋。脫蠟的石蠟切片用蘇木精-曙紅（HE）及嗜銀染色。顯微鏡下脾正常結構消失，腫瘤由大小不等的血管腔隙組成，血管腔相互吻合成復雜的篩網狀結構（圖 2），其內見紅細胞，瘤細胞呈梭形、立方形或不規則形，細胞質少，核深染異型排列呈腔隙狀或不規則血管樣結構沿血竇分布，突向血竇腔內，瘤組織出血明顯。
圖2
脾臟病理切片顯微鏡像 瘤細胞呈卵圓形或梭形，核深染，形成互相吻合的血管腔隙（HE×200） ? ?圖 3 脾臟免疫組織化學染色病理切片 3a. 顯示腫瘤細胞表達CD31，腫瘤細胞具有內皮細胞的的性質（IHC×400） 3b. 腫瘤細胞表達CD34（IHC×100） 3c. 腫瘤細胞表達SMA（IHC×200） ? ? 圖 4骨髓活檢染色病理像 顯示骨髓纖維化（HE×100）
顯微鏡下可見脾臟明顯的毛細血管內皮細胞異型增生。這些腫瘤細胞的免疫組織化學染色（IHC）顯示表達CD31、CD34及SMA（圖 3），而不表達結蛋白、S-100和MSA。骨髓活檢HE染色顯示的骨髓纖維化，區域性的網狀纖維染色更準確地展示了骨髓纖維化表現（圖 4）。
2 討論
盡管脾臟血管肉瘤是極為罕見的疾病，它卻是脾臟最常見的非淋巴系統惡性腫瘤，其發病率占脾臟惡性腫瘤第2位，是由脾竇血管內皮細胞惡性增生形成的腫瘤，每年發病率為（0.014～0.025）/10萬。脾臟血管肉瘤是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，預后較差[1, 2]。好發于老年患者，40歲以下極少，男女均可發生，男性略多見[2]。脾臟血管肉瘤的發病機制尚不明確，可能與接觸某些化學物質如砷、氯乙烯、二氧化釷或者電離輻射及淋巴瘤化療有關，但也有部分學者認為是由脾臟良性病變如血管瘤或者血管內皮瘤惡變而引起[3]。
從1897年Langhans[4]首先發現此病后，全世界約有200例報道，絕大多數為個案報告。本病曾用不少名稱來描述，如血管內皮細胞瘤[5]，成血管細胞瘤[6]，血管肉瘤[7-9]，轉移性血管瘤[10-12]。目前已經有11例幼兒及青少年病例被報告[13]。由于脾臟血竇豐富，脾臟血管肉瘤極易發生血行轉移，較多見的轉移部位為肝臟、肺、淋巴結及骨骼，偶有轉移至腎上腺、消化道、腹網膜及顱腦[14]。
患者通常會出現非特異性癥狀，包括腹痛、乏力、疲勞、食欲不振、體質量減輕等。自發性脾破裂是常見的并發癥，文獻報告有13%～32%的患者會出現自發性脾破裂，造成致命的出血，應引起足夠的重視。立即手術是必要的[15]。不幸的是，所有被報告的治療方法，如放射治療（放療）、化療，包括多柔比星和氨甲蝶呤，外科手術都被證明療效不佳。脾血管肉瘤的預后極差，大多數患者確診1年內死亡。大約只有20%的患者生存期超過6個月，5年生存率只有10%～21%。
影像學檢查對發現和診斷本病具有重要意義。CT及MRI檢查是目前診斷脾臟腫瘤最有價值的影像學手段。它能較準確的判斷脾臟腫瘤大小與鄰近臟器的關系，對脾臟腫瘤性質判斷，小腫瘤的發現優于B型超聲。脾臟血管肉瘤的明確診斷依賴于病理檢查，光鏡下可見腫瘤出血、壞死，部分病例可見含鐵血黃素沉著、髓外造血及細胞質內透明小體。腫瘤細胞呈多角形或梭形，核分裂多見，可相互吻合形成新生血管，其腔隙根據分化程度不同而呈裂隙狀、竇狀或蜂巢狀，局部病灶類似纖維肉瘤樣改變。目前已知脾臟血管肉瘤的免疫組織化學可不同程度的表達CD31、CD34、CD68、VEGFR3、F8及Vim，這對于疾病的診斷具有重要意義，但仍需進行大樣本量研究以明確腫瘤細胞的起源[16]。
脾臟血管肉瘤惡性程度高，病情發展快，轉移早，預后差。自發性脾臟破裂是影響預后的一個重要因素，可能是因為增加了腫瘤腹腔種植轉移及血行轉移的風險。其他影響預后的獨立因素包括：腫瘤大小、有絲分裂計數及治療方式。治療上多主張手術切除，如放、化療療效不佳，多在確診后半年左右死亡。分子靶向治療是目前腫瘤研究的熱點，血管內皮生長因子（VEGF）于80%的血管肉瘤中過量表達，貝伐單抗等抗VEGF藥物聯合傳統化療藥物，可能開辟了治療脾臟血管肉瘤的新的途徑[17]。
本例患者因“左上腹疼痛和乏力4個月”入院。術前MRI提示脾臟惡性腫瘤伴肝轉移，因考慮患者存在脾破裂的風險，患者接受了單純脾切除術，術后經病理及免疫組織化學證實脾血管肉瘤，CD34陽性，CD31陽性和SMA陽性。術后影像學檢查考慮為脾臟血管肉瘤轉移到肝臟和肋骨，該患者只接受了2個周期的化療，即：異環磷酰胺和多柔比星。因嚴重的血小板減少癥而停止化療，于術后7個月死亡。本例患者在行手術切除脾臟前和切除脾臟后均合并血小板減少而白細胞和紅細胞正常，經骨髓涂片和活檢證實骨髓纖維化，骨髓纖維化導致血小板生成減少。同時，患者患病以前無放、化療病史及血小板減少病史。本例患者骨髓纖維化是伴隨脾臟血管肉瘤出現并演進，已有報告證實脾臟血管肉瘤合并骨髓纖維化的報告[18]，我們推測骨髓纖維化導致血小板減少可能是本例脾臟血管肉瘤伴副瘤綜合征的臨床表現，并暗示預后較差。
1 病例介紹
患者?男，61歲，因“左上腹疼痛伴乏力4個月”于2012年7月6日入院。患者無腹瀉、畏寒、發熱，僅有輕度疼痛不適，疼痛從左上腹向后放射至左背部。患者既往無化學和放射治療史，無血小板減少病史。因為上腹部影像學表現考慮脾臟惡性腫瘤伴肝轉移并有脾破裂的風險，患者接受了脾切除術。術后CT檢查提示：肝臟多發占位性小病灶及肋骨的骨質破壞。此外，患者在患病以來合并血小板減少，接受手術切除脾臟前以及切除脾臟后血小板減低（40×109～60×109）/L，手術前后血小板水平無明顯變化，但白細胞和紅細胞正常。通過骨髓涂片和活檢發現，骨髓纖維化表現，未查見惡性腫瘤浸潤。術后患者接受了2個周期的化學治療（化療）：異環磷酰胺和多柔比星，因血小板水平由2級進一步下降至4級，停止化療，給予白介素-11及血小板生成素（TPO）升血小板治療無效，依據實體瘤療效評價標準（RECIST）評價為病情穩定。化療后患者口服中藥治療，確診7個月后死亡。
術前腹部彩色多普勒超聲顯示脾臟有一個大小約10 cm×8 cm的不均勻低回聲腫塊，肝臟內探及多個小病灶。術前上腹部增強MRI顯示：脾臟增大，脾臟內見一個大小約10 cm×8 cm的腫塊，腫塊幾乎占據整個脾臟。在T1加權圖像上可見腫塊邊緣有一個1 cm寬的低信號區，而在腫塊中央與相鄰的脾實質的信號強度相比，表現為高信號區（圖 1a）。在T2加權圖像上腫塊的邊緣和中心均表現出比正常脾臟較高的信號強度（圖 1b）。增強掃描顯示腫塊的邊緣可見增強，但中央無明顯增強。肝臟內的多個病灶影像學表現與脾臟相同。術后行增強CT掃描顯示肝臟內多個直徑從1～2 mm到30～40 mm大小不等的強化腫塊，同時可見肋骨骨質破壞。
圖1
患者術前上腹部增強MRI像 a.在T1加權圖像上可見一個孤立的10 cm大小的病灶（白箭），病灶邊緣為低信號區，中央表現為高信號區，肝臟內有多個相似病灶（黑箭） b.在T2加權圖像上，病灶邊緣和中央均表現為比正常的脾臟（白箭）和肝臟（黑箭）較高的信號強度
本例患者病理檢查結果由2名經驗豐富的病理學家確診。手術切除的標本被20%福爾馬林溶液固定，石蠟包埋。脫蠟的石蠟切片用蘇木精-曙紅（HE）及嗜銀染色。顯微鏡下脾正常結構消失，腫瘤由大小不等的血管腔隙組成，血管腔相互吻合成復雜的篩網狀結構（圖 2），其內見紅細胞，瘤細胞呈梭形、立方形或不規則形，細胞質少，核深染異型排列呈腔隙狀或不規則血管樣結構沿血竇分布，突向血竇腔內，瘤組織出血明顯。
圖2
脾臟病理切片顯微鏡像 瘤細胞呈卵圓形或梭形，核深染，形成互相吻合的血管腔隙（HE×200） ? ?圖 3 脾臟免疫組織化學染色病理切片 3a. 顯示腫瘤細胞表達CD31，腫瘤細胞具有內皮細胞的的性質（IHC×400） 3b. 腫瘤細胞表達CD34（IHC×100） 3c. 腫瘤細胞表達SMA（IHC×200） ? ? 圖 4骨髓活檢染色病理像 顯示骨髓纖維化（HE×100）
顯微鏡下可見脾臟明顯的毛細血管內皮細胞異型增生。這些腫瘤細胞的免疫組織化學染色（IHC）顯示表達CD31、CD34及SMA（圖 3），而不表達結蛋白、S-100和MSA。骨髓活檢HE染色顯示的骨髓纖維化，區域性的網狀纖維染色更準確地展示了骨髓纖維化表現（圖 4）。
2 討論
盡管脾臟血管肉瘤是極為罕見的疾病，它卻是脾臟最常見的非淋巴系統惡性腫瘤，其發病率占脾臟惡性腫瘤第2位，是由脾竇血管內皮細胞惡性增生形成的腫瘤，每年發病率為（0.014～0.025）/10萬。脾臟血管肉瘤是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，預后較差[1, 2]。好發于老年患者，40歲以下極少，男女均可發生，男性略多見[2]。脾臟血管肉瘤的發病機制尚不明確，可能與接觸某些化學物質如砷、氯乙烯、二氧化釷或者電離輻射及淋巴瘤化療有關，但也有部分學者認為是由脾臟良性病變如血管瘤或者血管內皮瘤惡變而引起[3]。
從1897年Langhans[4]首先發現此病后，全世界約有200例報道，絕大多數為個案報告。本病曾用不少名稱來描述，如血管內皮細胞瘤[5]，成血管細胞瘤[6]，血管肉瘤[7-9]，轉移性血管瘤[10-12]。目前已經有11例幼兒及青少年病例被報告[13]。由于脾臟血竇豐富，脾臟血管肉瘤極易發生血行轉移，較多見的轉移部位為肝臟、肺、淋巴結及骨骼，偶有轉移至腎上腺、消化道、腹網膜及顱腦[14]。
患者通常會出現非特異性癥狀，包括腹痛、乏力、疲勞、食欲不振、體質量減輕等。自發性脾破裂是常見的并發癥，文獻報告有13%～32%的患者會出現自發性脾破裂，造成致命的出血，應引起足夠的重視。立即手術是必要的[15]。不幸的是，所有被報告的治療方法，如放射治療（放療）、化療，包括多柔比星和氨甲蝶呤，外科手術都被證明療效不佳。脾血管肉瘤的預后極差，大多數患者確診1年內死亡。大約只有20%的患者生存期超過6個月，5年生存率只有10%～21%。
影像學檢查對發現和診斷本病具有重要意義。CT及MRI檢查是目前診斷脾臟腫瘤最有價值的影像學手段。它能較準確的判斷脾臟腫瘤大小與鄰近臟器的關系，對脾臟腫瘤性質判斷，小腫瘤的發現優于B型超聲。脾臟血管肉瘤的明確診斷依賴于病理檢查，光鏡下可見腫瘤出血、壞死，部分病例可見含鐵血黃素沉著、髓外造血及細胞質內透明小體。腫瘤細胞呈多角形或梭形，核分裂多見，可相互吻合形成新生血管，其腔隙根據分化程度不同而呈裂隙狀、竇狀或蜂巢狀，局部病灶類似纖維肉瘤樣改變。目前已知脾臟血管肉瘤的免疫組織化學可不同程度的表達CD31、CD34、CD68、VEGFR3、F8及Vim，這對于疾病的診斷具有重要意義，但仍需進行大樣本量研究以明確腫瘤細胞的起源[16]。
脾臟血管肉瘤惡性程度高，病情發展快，轉移早，預后差。自發性脾臟破裂是影響預后的一個重要因素，可能是因為增加了腫瘤腹腔種植轉移及血行轉移的風險。其他影響預后的獨立因素包括：腫瘤大小、有絲分裂計數及治療方式。治療上多主張手術切除，如放、化療療效不佳，多在確診后半年左右死亡。分子靶向治療是目前腫瘤研究的熱點，血管內皮生長因子（VEGF）于80%的血管肉瘤中過量表達，貝伐單抗等抗VEGF藥物聯合傳統化療藥物，可能開辟了治療脾臟血管肉瘤的新的途徑[17]。
本例患者因“左上腹疼痛和乏力4個月”入院。術前MRI提示脾臟惡性腫瘤伴肝轉移，因考慮患者存在脾破裂的風險，患者接受了單純脾切除術，術后經病理及免疫組織化學證實脾血管肉瘤，CD34陽性，CD31陽性和SMA陽性。術后影像學檢查考慮為脾臟血管肉瘤轉移到肝臟和肋骨，該患者只接受了2個周期的化療，即：異環磷酰胺和多柔比星。因嚴重的血小板減少癥而停止化療，于術后7個月死亡。本例患者在行手術切除脾臟前和切除脾臟后均合并血小板減少而白細胞和紅細胞正常，經骨髓涂片和活檢證實骨髓纖維化，骨髓纖維化導致血小板生成減少。同時，患者患病以前無放、化療病史及血小板減少病史。本例患者骨髓纖維化是伴隨脾臟血管肉瘤出現并演進，已有報告證實脾臟血管肉瘤合并骨髓纖維化的報告[18]，我們推測骨髓纖維化導致血小板減少可能是本例脾臟血管肉瘤伴副瘤綜合征的臨床表現，并暗示預后較差。
