咪達唑侖是一種苯二氮類藥物，具有抗焦慮、鎮靜、催眠、中樞性肌肉松弛及順行性遺忘作用。由于其起效快，安全性好，被廣泛地應用于小兒術前鎮靜。通過概括咪達唑侖藥物代謝動力學特點以及有關鎮靜-躁動雙向反應，鎮靜成功率，與術后煩躁、術后認知功能改變的關系等，旨在了解咪達唑侖在小兒術前鎮靜中的應用進展及藥物特性，為臨床用藥提供參考。
引用本文： 王燮, 譚玲, 姚玉笙. 咪達唑侖應用于小兒術前鎮靜的研究進展. 華西醫學, 2014, 29(6): 1178-1181. doi: 10.7507/1002-0179.20140362 復制
咪達唑侖是一種抗焦慮、鎮靜、催眠、中樞性肌肉松弛及順行性遺忘作用的苯二氮?類藥物。目前廣泛應用于小兒術前鎮靜，現就咪達唑侖在小兒術前麻醉中的應用情況及研究進展作一探討。
1 給藥途徑
在進行口服咪達唑侖鎮靜實施中其苦味即使加入糖水也很難掩蓋。盡管類似于其他小兒口服藥，但咪達唑侖的生物利用度僅為36%（9%～71%），其值偏小且變異度大，主要原因為增加了糖漿等輔料提高口味的同時也改變了其pH值以及藥物的吸收。1998年Roche實驗室推出了口服咪達唑侖糖漿，它具有很好的味道并提高了藥物的生物利用度。有報道稱添加抗酸劑（檸檬酸鈉）可以縮短口服咪達唑侖起效時間至4 min左右[1]。Coté等[2]使用3種不同劑量的口服咪達唑侖糖漿（0.25、0.5、1.0 mg/kg，最大劑量為20.0 mg）發現最小劑量（0.25 mg/kg）與另外兩組（0.5、1.0 mg/kg）相比具有相同的效果。因此認為提高口服咪達唑侖劑量，不會增強鎮靜的效果反而易造成蘇醒期間更多的不良反應。口服咪達唑侖5～10 min就能達到臨床鎮靜效果，用藥10 min后可將患兒從父母身邊帶走，在20～30 min時能達到峰效應。
經鼻給藥的途徑會因為其低pH值帶來不愉快的鼻腔燒灼感或刺痛甚至有流鼻血的情況，盡管其存在時間很短，但大多患兒難以接受。然而Yildirim等[3]報道稱相比口服，患兒更容易接受鼻內咪達唑侖給藥途徑。也有報道稱與利多卡因一起滴鼻使用，可提供一個安全有效短時起效的鎮靜作用[4]。但理論上經鼻給藥可經過嗅神經傳入中樞神經系統而其神經毒性目前并未得到驗證，所以并不建議經鼻給藥途徑。Chhibber等[5]提出通過經直腸途徑與經口經鼻比較，患兒更能接受并且給藥20 min后在與家長分離及麻醉誘導時更合作。但超過90%患兒選擇口服。
另外，使用咪達唑侖進行術前鎮靜后打嗝的發生率高，主要發生在靜脈途徑給藥[6]。Gupta等[7]提出使用相同劑量通過舌下途徑吸收的溶液與口服給藥比較能更早與父母分離。不同途徑使用咪達唑侖劑量匯總于表 1[8]。
表1
不同路徑使用咪達唑侖的劑量
2 藥物代謝
最近有關咪達唑侖在不同年齡段代謝報道稱，剛出生的新生兒清除率僅為成人的14%，1歲時達到64%，2歲時達到90%，成人的清除率為32%～95%，其可信區間為6.7～8.5 mL/（min·kg）。如果參照成人咪達唑侖達到鎮靜目的的血藥濃度為0.1 mg/L，那么可以根據清除率推導出新生兒持續泵注速度為0.014 mg/ （kg·h），1歲以內的嬰幼患兒0.05 mg/ （kg·h），＜5歲的患兒0.06 mg/（kg·h），＜12歲的患兒0.05mg/（kg·h），然而還受到腦血流大小，γ-氨基丁酸A型受體數量及其亞型分布等因素都會隨著年齡的變化，反應不同[9]。
3 鎮靜-躁動雙向反應
鎮靜-躁動雙向反應是指使用咪達唑侖后，部分患兒出現與鎮靜作用截然相反的效果，其發生率＜1%。其發生機制可能與γ-氨基丁酸A型-苯二氮?受體，中樞性膽堿能作用以及5-羥色胺的失衡有關，但其明確機制還需要進一步探討。這種矛盾反應常無法預測并比較罕見，其表現主要包括3種類型：行為障礙，敵意以及抑郁。與其發生相關因素包括：患兒遺傳背景、年齡、性格、性別、行為以及藥物用量等因素有關[10]。
4 性格決定鎮靜成功率
最近Byon等[11]證實了MDR1耐藥基因多變性與咪達唑侖鎮靜成功率無關，說明其與先天遺傳無關。Isik等[12]研究提示受心理因素影響存在行為問題以及性格頑固的患兒咪達唑侖的鎮靜效果差，提示咪達唑侖應用于合適患兒身上將提高鎮靜成功率。一項研究針對咪達唑侖在麻醉誘導過程中對患兒情緒反應的作用以及這種作用是否受到患兒的性格所影響進行探討。20例年齡4～6歲的患兒隨機分成口服咪達唑侖組（0.5 mg/kg）以及空白對照組，觀察指標有EASI（情緒反應，活動度，交際能力，沖動度）評分表對患兒進行性格評估，m-YPAS評分表進行焦慮評分。正如很多試驗結果使用咪達唑侖相對空白對照組給予面罩產生的焦慮更低，但是在給藥后焦慮基線水平無明顯變化，只有在給予面罩增加焦慮時才體現出它的作用。所以焦慮評分越高的患兒從咪達唑侖抗焦慮作用中獲得的益處更多。另一結果得出術前通過父母進行EASI評分后，針對沖動性強的患兒咪達唑侖無抗焦慮作用[13]。在另一項試驗中同樣提到口服咪達唑侖后仍有14.1%的患兒仍在誘導過程中表現焦慮以及順從性差，并且此時的血漿藥物濃度與反應好的患兒無差異，這部分患兒大多年齡偏小，非常激動，針對這部分患兒我們有必要復合其他措施進行鎮靜[14]。這些試驗結果主要靠記錄者和父母評分，主觀意識強，還需要更權威評分標準進行評判。
5 蘇醒期煩躁
在學齡前兒童中使用咪達唑侖后在術后恢復室有蘇醒延遲的困擾，從另一方面在此年齡階段為蘇醒期提供良好鎮靜是非常重要的。但是麻醉誘導期間產生的遺忘作用可能會增加患兒術后焦慮，其只能掩蓋了外顯的記憶，而內在的記憶是不能改變的[2]。這些是否與患兒術后的躁動等一些不良行為有關還需要進一步研究。這也提示對于兒科麻醉醫生來說更重要的是為患兒提供更舒適的環境，做好良好的溝通而不是一味的使用藥物。有研究稱單獨使用咪達唑侖麻醉蘇醒階段仍可表現出蘇醒期煩躁[15]。Arai等[16]認為麻醉誘導過程有父母的陪伴與口服咪達唑侖增加抗焦慮作用以及麻醉過程的配合度，改善術后煩躁的發生。試驗針對60例1～3歲，美國麻醉醫師學會（ASA）分級I級行普外科的患兒分成3組：① 父母陪伴；② 只口服咪達唑侖；③ 兩者結合。結果盡管口服咪達唑侖后患兒更能耐受面罩，但是兩者結合組表現術后煩躁發生率較另兩組少。另有報道稱鎮靜劑量的咪達唑侖（0.05 mg/kg）或者丙泊酚（1.00 mg/kg）結合小劑量芬太尼（0.50 mg/kg）在與氯胺酮（0.25 mg/kg）結合小劑量芬太尼比較時發現其能減少以七氟烷或者瑞芬太尼為基礎麻醉后蘇醒期躁動嚴重程度和發生頻率[17]。咪達唑侖結合芬太尼組效果更明顯，可能單種措施和藥物并不能減少蘇醒期煩躁發生率。這也從另一方面解釋了可樂定這種可提供鎮靜加鎮痛的藥物更能減少蘇醒期煩躁的結果相符合[18]。
6 術后認知及行為
不管是因焦慮、身心、精神失常或者再次手術引起患兒的不配合都必須得到足夠的治療以避免造成術后行為問題[19]。90年代有25%的患兒在麻醉誘導過程中需要物理約束。咪達唑侖產生的順性遺忘被認為對于將進行手術的患兒是一大優點。這里需要分清的是外顯的記憶是在患者有意識的情況下收集，而內顯的記憶是不需要患者有意識但是潛移默化的改變其行為。許多研究已經證明，在使用咪達唑侖后，在成人以及患兒其術中的外顯記憶不能被回憶[20]。然而，咪達唑侖是否會引起術后行為改變還有待進一步研究。有研究顯示，使用咪達唑侖進行術前鎮靜其術后消極行為發生率高[21]，另有報道稱咪達唑侖對術后行為有益處但只局限于一定時間和一定大小[22]。咪達唑侖遺忘的藥效導致患兒在誘導和離開父母時內在感到害怕和很大程度的焦慮，這些都會造成患兒術后不良行為。也有報道稱通過催眠法相對于咪達唑侖能產生更好的遺忘效果，不會造成術后的不良行為[22]。一項研究針對咪達唑侖作為麻醉前用藥對患兒術后認知以及生理發病率影響，179例5～10歲的患兒隨機分為口服咪達唑侖（0.2 mg/kg）及空白組，記錄術前（基線）、出院前、術后48 h患兒選擇反應時間、注意力、精神運動協調性以及記憶。兩組反應時間都較術前慢，但咪達唑侖組更慢。在咪達唑侖組術后精神運動協調性也遭到破壞，盡管在48 h內可以恢復，但由于其順行性遺忘，在術后48 h仍不能回憶關于麻醉誘導到手術之間的記憶。結論是咪達唑侖作為麻醉前用藥后患兒術后短期認知功能遭到破壞，記憶缺失可達48 h，用藥量越大其不良反應也就越大，特別是行日間手術患兒用藥更需謹慎[23]。
7 基礎實驗
Koch等[24]對3 d （新生期）及10、21、40 d （成年期）小鼠使用咪達唑侖（0.1～10.0 mg/kg經皮，0.1 mg/kg 經鞘）和生理鹽水進行傷害性感受和鎮靜效果的評判，其結果為：出生后3 d和10 d的小鼠使用咪達唑侖后劑量依賴性地降低感受閾值，增加感受反射以及熱反射。在年齡較大組的小鼠中，咪達唑侖具有相反的作用，它增加了閾值，降低了反射強度。這個結果需要小兒麻醉醫師重新思考咪達唑侖用于新生兒的可行性，以及小鼠模型結果是否也適用于人類。
8 其他
關于咪達唑侖和嗎啡相互作用術后鎮痛的問題。咪達唑侖通過不同的途徑調控γ-氨基丁酸A型受體和N-甲基-D-天冬氨酸受體而達到與嗎啡相互作用。這一機制將會改善嗎啡耐受性等一系列問題。另外對無肺部疾病的患兒口服少量咪達唑侖（0.3 mg/kg）只產生輕微的呼吸系統改變，但是可能對本身存在肺部合并癥的患兒影響大[25]。
9 小結
小兒麻醉醫生應該更加重視咪達唑侖在患兒中的應用，用藥個體化，增加與患兒的溝通以及環境的改善。咪達唑侖是否能改善或者導致蘇醒期煩躁，其對術后認知功能行為等的影響，以及新生兒中的超敏存在否等問題還需要進一步研究探討。
咪達唑侖是一種抗焦慮、鎮靜、催眠、中樞性肌肉松弛及順行性遺忘作用的苯二氮?類藥物。目前廣泛應用于小兒術前鎮靜，現就咪達唑侖在小兒術前麻醉中的應用情況及研究進展作一探討。
1 給藥途徑
在進行口服咪達唑侖鎮靜實施中其苦味即使加入糖水也很難掩蓋。盡管類似于其他小兒口服藥，但咪達唑侖的生物利用度僅為36%（9%～71%），其值偏小且變異度大，主要原因為增加了糖漿等輔料提高口味的同時也改變了其pH值以及藥物的吸收。1998年Roche實驗室推出了口服咪達唑侖糖漿，它具有很好的味道并提高了藥物的生物利用度。有報道稱添加抗酸劑（檸檬酸鈉）可以縮短口服咪達唑侖起效時間至4 min左右[1]。Coté等[2]使用3種不同劑量的口服咪達唑侖糖漿（0.25、0.5、1.0 mg/kg，最大劑量為20.0 mg）發現最小劑量（0.25 mg/kg）與另外兩組（0.5、1.0 mg/kg）相比具有相同的效果。因此認為提高口服咪達唑侖劑量，不會增強鎮靜的效果反而易造成蘇醒期間更多的不良反應。口服咪達唑侖5～10 min就能達到臨床鎮靜效果，用藥10 min后可將患兒從父母身邊帶走，在20～30 min時能達到峰效應。
經鼻給藥的途徑會因為其低pH值帶來不愉快的鼻腔燒灼感或刺痛甚至有流鼻血的情況，盡管其存在時間很短，但大多患兒難以接受。然而Yildirim等[3]報道稱相比口服，患兒更容易接受鼻內咪達唑侖給藥途徑。也有報道稱與利多卡因一起滴鼻使用，可提供一個安全有效短時起效的鎮靜作用[4]。但理論上經鼻給藥可經過嗅神經傳入中樞神經系統而其神經毒性目前并未得到驗證，所以并不建議經鼻給藥途徑。Chhibber等[5]提出通過經直腸途徑與經口經鼻比較，患兒更能接受并且給藥20 min后在與家長分離及麻醉誘導時更合作。但超過90%患兒選擇口服。
另外，使用咪達唑侖進行術前鎮靜后打嗝的發生率高，主要發生在靜脈途徑給藥[6]。Gupta等[7]提出使用相同劑量通過舌下途徑吸收的溶液與口服給藥比較能更早與父母分離。不同途徑使用咪達唑侖劑量匯總于表 1[8]。
表1
不同路徑使用咪達唑侖的劑量
2 藥物代謝
最近有關咪達唑侖在不同年齡段代謝報道稱，剛出生的新生兒清除率僅為成人的14%，1歲時達到64%，2歲時達到90%，成人的清除率為32%～95%，其可信區間為6.7～8.5 mL/（min·kg）。如果參照成人咪達唑侖達到鎮靜目的的血藥濃度為0.1 mg/L，那么可以根據清除率推導出新生兒持續泵注速度為0.014 mg/ （kg·h），1歲以內的嬰幼患兒0.05 mg/ （kg·h），＜5歲的患兒0.06 mg/（kg·h），＜12歲的患兒0.05mg/（kg·h），然而還受到腦血流大小，γ-氨基丁酸A型受體數量及其亞型分布等因素都會隨著年齡的變化，反應不同[9]。
3 鎮靜-躁動雙向反應
鎮靜-躁動雙向反應是指使用咪達唑侖后，部分患兒出現與鎮靜作用截然相反的效果，其發生率＜1%。其發生機制可能與γ-氨基丁酸A型-苯二氮?受體，中樞性膽堿能作用以及5-羥色胺的失衡有關，但其明確機制還需要進一步探討。這種矛盾反應常無法預測并比較罕見，其表現主要包括3種類型：行為障礙，敵意以及抑郁。與其發生相關因素包括：患兒遺傳背景、年齡、性格、性別、行為以及藥物用量等因素有關[10]。
4 性格決定鎮靜成功率
最近Byon等[11]證實了MDR1耐藥基因多變性與咪達唑侖鎮靜成功率無關，說明其與先天遺傳無關。Isik等[12]研究提示受心理因素影響存在行為問題以及性格頑固的患兒咪達唑侖的鎮靜效果差，提示咪達唑侖應用于合適患兒身上將提高鎮靜成功率。一項研究針對咪達唑侖在麻醉誘導過程中對患兒情緒反應的作用以及這種作用是否受到患兒的性格所影響進行探討。20例年齡4～6歲的患兒隨機分成口服咪達唑侖組（0.5 mg/kg）以及空白對照組，觀察指標有EASI（情緒反應，活動度，交際能力，沖動度）評分表對患兒進行性格評估，m-YPAS評分表進行焦慮評分。正如很多試驗結果使用咪達唑侖相對空白對照組給予面罩產生的焦慮更低，但是在給藥后焦慮基線水平無明顯變化，只有在給予面罩增加焦慮時才體現出它的作用。所以焦慮評分越高的患兒從咪達唑侖抗焦慮作用中獲得的益處更多。另一結果得出術前通過父母進行EASI評分后，針對沖動性強的患兒咪達唑侖無抗焦慮作用[13]。在另一項試驗中同樣提到口服咪達唑侖后仍有14.1%的患兒仍在誘導過程中表現焦慮以及順從性差，并且此時的血漿藥物濃度與反應好的患兒無差異，這部分患兒大多年齡偏小，非常激動，針對這部分患兒我們有必要復合其他措施進行鎮靜[14]。這些試驗結果主要靠記錄者和父母評分，主觀意識強，還需要更權威評分標準進行評判。
5 蘇醒期煩躁
在學齡前兒童中使用咪達唑侖后在術后恢復室有蘇醒延遲的困擾，從另一方面在此年齡階段為蘇醒期提供良好鎮靜是非常重要的。但是麻醉誘導期間產生的遺忘作用可能會增加患兒術后焦慮，其只能掩蓋了外顯的記憶，而內在的記憶是不能改變的[2]。這些是否與患兒術后的躁動等一些不良行為有關還需要進一步研究。這也提示對于兒科麻醉醫生來說更重要的是為患兒提供更舒適的環境，做好良好的溝通而不是一味的使用藥物。有研究稱單獨使用咪達唑侖麻醉蘇醒階段仍可表現出蘇醒期煩躁[15]。Arai等[16]認為麻醉誘導過程有父母的陪伴與口服咪達唑侖增加抗焦慮作用以及麻醉過程的配合度，改善術后煩躁的發生。試驗針對60例1～3歲，美國麻醉醫師學會（ASA）分級I級行普外科的患兒分成3組：① 父母陪伴；② 只口服咪達唑侖；③ 兩者結合。結果盡管口服咪達唑侖后患兒更能耐受面罩，但是兩者結合組表現術后煩躁發生率較另兩組少。另有報道稱鎮靜劑量的咪達唑侖（0.05 mg/kg）或者丙泊酚（1.00 mg/kg）結合小劑量芬太尼（0.50 mg/kg）在與氯胺酮（0.25 mg/kg）結合小劑量芬太尼比較時發現其能減少以七氟烷或者瑞芬太尼為基礎麻醉后蘇醒期躁動嚴重程度和發生頻率[17]。咪達唑侖結合芬太尼組效果更明顯，可能單種措施和藥物并不能減少蘇醒期煩躁發生率。這也從另一方面解釋了可樂定這種可提供鎮靜加鎮痛的藥物更能減少蘇醒期煩躁的結果相符合[18]。
6 術后認知及行為
不管是因焦慮、身心、精神失常或者再次手術引起患兒的不配合都必須得到足夠的治療以避免造成術后行為問題[19]。90年代有25%的患兒在麻醉誘導過程中需要物理約束。咪達唑侖產生的順性遺忘被認為對于將進行手術的患兒是一大優點。這里需要分清的是外顯的記憶是在患者有意識的情況下收集，而內顯的記憶是不需要患者有意識但是潛移默化的改變其行為。許多研究已經證明，在使用咪達唑侖后，在成人以及患兒其術中的外顯記憶不能被回憶[20]。然而，咪達唑侖是否會引起術后行為改變還有待進一步研究。有研究顯示，使用咪達唑侖進行術前鎮靜其術后消極行為發生率高[21]，另有報道稱咪達唑侖對術后行為有益處但只局限于一定時間和一定大小[22]。咪達唑侖遺忘的藥效導致患兒在誘導和離開父母時內在感到害怕和很大程度的焦慮，這些都會造成患兒術后不良行為。也有報道稱通過催眠法相對于咪達唑侖能產生更好的遺忘效果，不會造成術后的不良行為[22]。一項研究針對咪達唑侖作為麻醉前用藥對患兒術后認知以及生理發病率影響，179例5～10歲的患兒隨機分為口服咪達唑侖（0.2 mg/kg）及空白組，記錄術前（基線）、出院前、術后48 h患兒選擇反應時間、注意力、精神運動協調性以及記憶。兩組反應時間都較術前慢，但咪達唑侖組更慢。在咪達唑侖組術后精神運動協調性也遭到破壞，盡管在48 h內可以恢復，但由于其順行性遺忘，在術后48 h仍不能回憶關于麻醉誘導到手術之間的記憶。結論是咪達唑侖作為麻醉前用藥后患兒術后短期認知功能遭到破壞，記憶缺失可達48 h，用藥量越大其不良反應也就越大，特別是行日間手術患兒用藥更需謹慎[23]。
7 基礎實驗
Koch等[24]對3 d （新生期）及10、21、40 d （成年期）小鼠使用咪達唑侖（0.1～10.0 mg/kg經皮，0.1 mg/kg 經鞘）和生理鹽水進行傷害性感受和鎮靜效果的評判，其結果為：出生后3 d和10 d的小鼠使用咪達唑侖后劑量依賴性地降低感受閾值，增加感受反射以及熱反射。在年齡較大組的小鼠中，咪達唑侖具有相反的作用，它增加了閾值，降低了反射強度。這個結果需要小兒麻醉醫師重新思考咪達唑侖用于新生兒的可行性，以及小鼠模型結果是否也適用于人類。
8 其他
關于咪達唑侖和嗎啡相互作用術后鎮痛的問題。咪達唑侖通過不同的途徑調控γ-氨基丁酸A型受體和N-甲基-D-天冬氨酸受體而達到與嗎啡相互作用。這一機制將會改善嗎啡耐受性等一系列問題。另外對無肺部疾病的患兒口服少量咪達唑侖（0.3 mg/kg）只產生輕微的呼吸系統改變，但是可能對本身存在肺部合并癥的患兒影響大[25]。
9 小結
小兒麻醉醫生應該更加重視咪達唑侖在患兒中的應用，用藥個體化，增加與患兒的溝通以及環境的改善。咪達唑侖是否能改善或者導致蘇醒期煩躁，其對術后認知功能行為等的影響，以及新生兒中的超敏存在否等問題還需要進一步研究探討。
