自身免疫性肝臟疾病（ALD）是以血清出現多種自身抗體，并作用于肝臟這一靶器官，從而導致肝功能損害的一組疾病。臨床上主要以慢性起病為主，出現乏力、食欲減退、黃疸等慢性肝功能損害的表現，也可逐漸進展至肝硬化，甚至肝癌。隨著臨床診療技術及檢驗技術的發展，有關ALD的發病機制、診斷治療的研究日趨明朗，現對各類ALD的發病機制、病理特征、診斷及治療作一闡述。
引用本文： 趙倩, 雷學忠. 自身免疫性肝臟疾病的診治進展. 華西醫學, 2014, 29(6): 1174-1177. doi: 10.7507/1002-0179.20140361 復制
自身免疫性肝臟疾病（ALD）是指因機體自身免疫反應過度造成肝組織損傷，從而出現肝功能異常及臨床癥狀體征的一組疾病，根據其生化學、免疫學、血清抗體及肝臟損傷的不同，分為自身免疫性肝炎（AIH）、原發性膽汁性肝硬化（PBC）、原發性硬化性膽管炎（PSC）以及任意2種組成的重疊綜合征，現就其患病人群、診治要點概述如下。
1 AIH
AIH是一種肝臟進行性炎癥病變及纖維化疾病，好發于50歲左右的女性及40歲以上男性，男女性別比1︰3.6 [1]。根據血清自身抗體種類的不同，AIH可分為2種類型：1型AIH約占80%，多發于15歲左右的青少年或50～70歲的老年人，患者血清中可檢測到1種或幾種以下抗體陽性：抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肌動蛋白抗體（AAA）、抗線粒體抗體（AMA）、抗可溶性肝臟抗原/肝臟胰腺抗原（SLA/LP）、抗中性粒細胞細胞漿抗體核周型（pANCA）；2型AIH約占20%，多發于5～15歲，患者血清中可檢測到抗肝腎微粒體抗體（LKM-1）陽性或抗肝細胞細胞漿抗體（LC-1）[2, 3]。大約25%的1型患者在確診時已存在肝硬化，同時還可伴隨其他免疫疾病，如乳糜瀉、潰瘍性結腸炎、自身免疫性甲狀腺疾病等；2型多見于兒童患者，可表現為急性發作[4]。
1.1 發病機制
AIH的病因仍不清楚，但基因因素和環境誘發與疾病的進展息息相關。目前認為表達在肝細胞表面的去唾液酸糖蛋白受體（ASGP-R）以及微粒體細胞色素P4502D6（CYP2D6）是激發AIH的自身抗原。位于人類白細胞抗原（HLA）Ⅱ類分子DR β多肽鏈的67-72位氨基酸序列，尤其是71位氨基酸與AIH抗原遞呈及激發的免疫反應密切相關，已報道的編碼該序列的主要組織相容性復合體基因包括HLA-DRB1*0301、HLA-DRB3*0101、HLA-DRB1*0401和HLA-DRB1*0405[5]。而環境中化學、生物物質、病毒以及乙醇則可能是這一系列自身免疫反應的誘發因素。
1.2 病理特征
AIH患者組織學表現為門靜脈周圍淋巴細胞及漿細胞浸潤、界面肝炎以及小葉間肝細胞壞死，有時也可見嗜酸性粒細胞浸潤，但炎癥不會破壞膽道系統。肝臟纖維化幾乎存在各種形式的AIH患者中。而在疾病初期，肝臟組織學可通過藥物治療基本恢復正常[6]。
1.3 診斷
目前主要以1999年AIH評分系統進行診斷，包括性別、堿性磷酸酶（ALP）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、免疫球蛋白G（血清IgG）、ANA、SMA、LKM-1、AMA、肝炎病毒標志物、藥物史、飲酒史、肝臟組織學評分，以及對治療的反應。若治療前評分＞15分則確診AIH，10～15分疑診AIH [7]，具體評分如下：
評分項目包括性別（女性加2分），ALP與ALT或AST比值（＞3減2分，＜1.5加2分），γ球蛋白或IgG與正常值比值（＞1加1分、＞1.5加2分、＞2加3分），ANA，SMA或LKM-1滴度（1︰40加1分、1︰80加2分、＞1︰80加3分），AMA抗體（陽性減4分），病毒標志物（陽性減3分，陰性加3分），藥物史（有大量藥物史減4分，無則加1分），飲酒史（＜25 g/d加2分，＞60 g/d減2分），HLA-DR3或HLA-DR4（任一陽性加1分），合并其他免疫疾病或血清抗體標志物時（有任意一個加2分），肝臟組織學改變（典型改變加3分，基本符合加1分，若有膽汁改變或其他表現減3分），以及對治療的反應（完全應答加2分，反彈加3分） [8]。
而國際自身免疫性肝炎組織2008年提出了一個簡化的評分系統，這一評分系統剔除了性別、肝臟酶學、AMA、藥物、飲酒以及對治療的反應等因素的影響，僅包括以下指標：ANA或SMA滴度（≥1︰40加1分，≥1︰80加2分），LKM-1滴度（≥1︰40時加2分），SLA（陽性加2分），IgG水平與正常上限值（ULN）比值（＞ULN時加1分，＞1.1 ULN加2分），肝活檢結果（典型AIH改變加2分，基本符合加1分），病毒標志物（陰性則加2分，陽性則0分）。若總評分≥7確診AIH，≥6分疑診AIH[8]。
Hennes等[9]通過對兩種不同評分系統的比較得出1999年的評分系統更適合于無癥狀或癥狀不典型的患者，而2008年簡化的評分系統更適合于排除其他免疫系統疾病。
1.4 治療
30%的AIH患者明確診斷時已進展至肝硬化，如果不治療其10年存活率為67%（無肝硬化人群為94%）[10, 11]；而經過有效治療后，其10年存活率可達到98% [12]，與健康人接近。因此，對于AIH患者實施及時、恰當的免疫抑制劑治療至關重要。如果肝活檢證實有活動性炎癥或者代償期肝硬化，即使僅有極輕微的生化學指標的異常都應予以治療。而對于無癥狀的僅有輕度界板肝炎的患者，其是否治療仍存在爭議，因為這部分人群其10年存活率可高達80%。然而無癥狀也可能會演變成有癥狀，且兩者進展為肝硬化的幾率相差無幾，即使不予以治療，也必須進行規律的隨訪[10]。
1.4.1 誘導緩解
潑尼松20～30 mg/d是誘導緩解最重要的藥物，大約65%的患者可獲得初始應答，并進入組織學緩解期，對于無肝硬化的經治患者，其10年存活率達到90%左右，但停藥后大概有80%患者反彈。因此，推薦在無禁忌證的情況下聯用硫唑嘌呤，可初始雙藥聯合（加用硫唑嘌呤50 mg/d），也可在激素起作用后3～4周加用硫唑嘌呤1～2 mg/ （kg·d），并逐漸減量激素，以增強療效及減少藥物不良反應[13]。
1.4.2 維持治療
當ALT降至正常上限2倍以內逐漸減量激素進入維持治療（每1～3個月減量2.5～5.0 mg）。主要藥物是潑尼松5～10 mg/d聯合硫唑嘌呤1～2 mg/（kg·d） [或單用硫唑嘌呤2 mg/（kg·d）]。治療療程目前仍有爭議，對于無肝硬化的1型AIH患者，推薦使用糖皮質激素12～18個月以及硫唑嘌呤2～5年；有肝硬化的患者通常需要終身服用硫唑嘌呤[13]。
因糖皮質激素潛在的骨質疏松、血糖、血脂紊亂、水鈉潴留等不良反應，因此對于有骨代謝疾病、糖尿病、高血壓、圍絕經期女性患者推薦使用雙藥聯合治療以減少激素用量；而硫唑嘌呤主要的副作用為骨髓抑制及腫瘤風險，用藥期間應定期監測患者血常規及癥狀、體征的變化。
目前一個多中心隨機雙盲試驗對比了布地奈德3 mg，口服，2～3次/d與潑尼松（均聯用硫唑嘌呤）對AIH的療效。結果顯示，布地奈德具有更好的療效和更少的不良反應[14]。盡管如此，目前布地奈德仍只用于無肝硬化的初治患者，特別是肥胖、代謝性骨病、糖尿病、高血壓等患者。其他的替代治療方案包括環孢素、他克莫司、霉酚酸等主要用于對硫唑嘌呤不能耐受，或對之前治療無應答的患者。熊去氧膽酸對AIH無效。
AIH完全應答包括自身抗體消失，臨床癥狀的緩解，生化學指標在1年內降至正常，任何時候肝臟組織學僅提示輕度炎癥并在維持治療期間持續6個月，或臨床癥狀改善、生化學指標在1個月內降低50%以上，并在6個月內（包括任何減量期間）降至正常上限2倍以內，1年內復查肝臟組織學僅提示輕度炎癥[7]。經過2年治療后，約75%～80%的患者可獲得完全應答，并將10年存活率提高到80%左右[15]。達到完全應答后，潑尼松可逐漸減量，在潑尼松減量完畢后再停用硫唑嘌呤。約13%的患者不能獲得完全應答，需予以潑尼松10 mg/d聯合硫唑嘌呤2 mg/（kg·d）繼續治療[13]。
大約10%患者將會治療失敗，包括臨床癥狀、實驗室指標及肝組織學的惡化，可再次予以潑尼松20～30 mg/d聯合硫唑嘌呤2 mg/（kg·d）繼續治療或直接考慮行肝移植治療[13, 16]。反彈即指獲得完全應答后轉氨酶再次超過正常上限2倍或肝組織學提示活動性炎癥，或臨床癥狀再次明顯加重而需要加用免疫抑制劑治療的情況[7]。約50%的患者在治療結束6個月、80%患者在治療結束3年后會發生反彈，男性和年輕人有更高的反彈率，對這部分患者需立即重啟治療，但即使再治療仍可反彈，從而導致藥物相關不良反應發生率升高[4]。反彈超過2次的患者或有肝硬化并發反彈的患者，需接受終身免疫抑制劑治療（在耐受的情況下首選單藥硫唑嘌呤），以最小有效劑量控制臨床癥狀和維持轉氨酶在5倍正常上限以內[17]。
AIH患者若并發急性肝衰竭、硬化失代償、原發性肝癌不能行免疫抑制劑治療時，應積極考慮行肝移植術，但需警惕女性具有更高的肝移植死亡率和更低的長期生存率[1]。
自身抗體陰性的AIH：10%～54%的具有隱匿性肝硬化的AIH患者其血清抗體檢測可能全陰性，19%的患者在確診AIH時其自身抗體仍為陰性，對這部分患者也應立即行免疫抑制劑治療[13]。
2 PBC
PBC是一種自身免疫性的膽汁淤積性肝臟疾病，主要表現為進行性的肝內膽管非化膿性炎性破壞從而導致肝硬化、肝衰竭并最終步入肝移植或死亡[18]。女性發病多見，男女性別比1︰9，好發年齡為30～65歲，平均50～55歲。PBC早期的癥狀主要表現為瘙癢和疲勞，晚期主要并發癥是肝功能失代償及門脈高壓，也可因膽汁淤積而發生脂肪代謝紊亂、高脂血癥、腎小管酸中毒和骨量減少。實際上PBC命名并不十分恰當，因為大多數患者最終并不進展為肝硬化[3]。
2.1 發病機制
大約90%的PBC患者血清中可檢測出AMA，尤以AMA-M2最為特異，后者主要針對線粒體的丙酮酸脫氫酶復合體的E2亞族（PDC-E2）發生免疫反應[19]。PBC也被認為是基因和環境因素的共同結果，因其有較高的家族易患性和同卵雙胞胎的一致性[20, 21]。HLA-DRB1*08、DRB1*11、DRB1*13被認為和PBC發生相關[22]。PBC患者體內所建立的免疫耐受具有不穩定性，而很多證據表明環境因素可以破壞這種不穩定性，促進PDC-E2的產生[23]。
2.2 肝臟組織學改變
PBC患者肝內組織學表現為小葉間的小-中膽管的非化膿性膽管炎及膽管破壞，其肝內病變不均勻，可分為4期，1期：門脈區炎癥，不超過界板；2期：炎癥超過界板同時伴隨膽道缺失；3期：纖維間隔形成；4期：肝硬化[3]。
2.3 診斷
診斷需滿足以下條件：超過6個月的淤膽相關的生化學指標升高史（ALP），血清AMA抗體陽性，肝臟組織學表現（非化膿性膽管炎及小葉間膽管破壞），MRI排除PSC [24]。
2.4 治療
熊去氧膽酸[12～15 mg/（kg·d）]是目前公認的治療藥物，它含有2%人膽汁酸成分，可發揮利膽作用從而延緩疾病的進展[25]。糖皮質激素因對圍絕經期女性骨骼潛在的去礦化作用而很少使用，不推薦使用硫唑嘌呤、環孢素及其他免疫抑制劑。
而秋水仙堿和布地奈德有希望用于臨床以改善PBC患者的預后。肝移植是疾病晚期唯一有效的治療，移植后1年和5年生存率分別為90%和85%。考來希胺散仍是目前首選控制PBC患者瘙癢的藥物，若瘙癢難以控制，應考慮行肝移植術。應注意對PBC患者補充脂溶性維生素、鈣劑等，必要時可予以二磷酸鹽治療骨質疏松。
3 PSC
PSC是一種以肝內外膽管慢性炎癥和阻塞性纖維化為特征并且最終導致膽汁淤積、肝硬化等的疾病[26, 27]。大約60%～80%的PSC與炎癥性腸病（IBD）相關（潰瘍性結腸炎約占80%，克羅恩病約占10%），所有PSC患者并發IBD相關的癥狀均應行結腸鏡取活檢術，同時患有PSC和IBD的患者有更高的結腸癌的風險。PSC也通常并發膽管癌和其他惡性腫瘤[28]。因PSC以40歲左右男性為主，對免疫抑制劑缺乏良好的應答，故不能認為是典型的自身免疫性疾病。
3.1 發病機制
PSC的起病機制仍不明確。目前仍認為遺傳和免疫是其主要發病因素，PSC一級親屬中發病率增加100倍。研究表明，PSC患者膽管細胞異常表達HLA-Ⅱ類分子，DRB3*0101是其易感基因；同時PSC患者多合并IBD或其他自身免疫病，并伴隨膽管周圍CD4+ T細胞浸潤。感染因素則認為是其誘發因素。
3.2 肝臟組織學改變
典型的改變是纖維性膽管炎及小膽管缺失，可見小葉間膽管周圍淋巴細胞浸潤以及被纖維組織包繞成同心圓排列的“洋蔥皮”樣改變。
3.3 診斷
PSC患者主要表現為乏力、瘙癢，可伴隨黃疸、消瘦，血清中僅能檢測到不典型的ANA、pANCA及SMA，因此其診斷主要基于淤膽相關的生化學標志物升高（如ALP、GGT），以及一些典型的膽管解剖學改變，如磁共振胰膽管造影、經內鏡逆行性胰膽管造影術顯示下多病灶膽管狹窄及節段性擴張（串珠樣改變）[29]。如果膽管造影顯示正常，但臨床、生化學及組織學特征均符合硬化性膽管炎應考慮小膽管硬化性膽管炎。潰瘍性結腸炎患者伴明顯ALP升高，也應警惕PSC的可能。PSC患者也可因膽汁淤積而出現脂溶性維生素缺乏、脂肪瀉、代謝性骨病等表現，若伴發發熱、上腹痛應注意細菌性膽管炎的發生。
3.4 治療
熊去氧膽酸[15～20 mg/（kg·d）]因無明確的證據表明其可以改善存活率，所以尚未推薦其在PSC患者廣泛使用[30]。對于膽道重度狹窄的患者可考慮行膽道擴張術或支架植入術，對于終末期的肝臟疾病，膽管上皮細胞功能障礙或反復發作的細菌性膽管炎，則推薦行肝移植術。
4 重疊綜合征
AIH-PBC是最常見的重疊綜合征類型，其特征主要表現為既有膽管酶（ALP）和轉氨酶升高，同時伴血清IgG、IgM升高，以及AMA、SMA陽性[30]。這類患者在應用糖皮質激素的基礎上加用熊去氧膽酸治療，疾病晚期應及時行肝移植術。PSC-AIH重疊綜合征則既有PSC患者有膽管損傷或缺失的改變、伴硬化性膽管炎的表現、AMA（-），同時具備AIH患者的肝臟組織學和血清學特征[31]，這種情況多存在于兒童患者（兒童自身免疫性硬化性膽管炎），推薦使用熊去氧膽酸及免疫抑制劑，在疾病晚期應及時行肝移植術[32]。
5 小結
綜上所述，自身免疫性肝病的診斷需要依據臨床、生化、免疫、影像學以及肝臟組織學的結果加以明確。AIH和PBC均對藥物有較好的反應，長期服藥可改善遠期預后，而PSC因膽道的重度狹窄及較多并發癥，病情進展率高，則療效較差，因此，對這部分患者的治療和隨訪則有待進一步更深入研究。
自身免疫性肝臟疾病（ALD）是指因機體自身免疫反應過度造成肝組織損傷，從而出現肝功能異常及臨床癥狀體征的一組疾病，根據其生化學、免疫學、血清抗體及肝臟損傷的不同，分為自身免疫性肝炎（AIH）、原發性膽汁性肝硬化（PBC）、原發性硬化性膽管炎（PSC）以及任意2種組成的重疊綜合征，現就其患病人群、診治要點概述如下。
1 AIH
AIH是一種肝臟進行性炎癥病變及纖維化疾病，好發于50歲左右的女性及40歲以上男性，男女性別比1︰3.6 [1]。根據血清自身抗體種類的不同，AIH可分為2種類型：1型AIH約占80%，多發于15歲左右的青少年或50～70歲的老年人，患者血清中可檢測到1種或幾種以下抗體陽性：抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肌動蛋白抗體（AAA）、抗線粒體抗體（AMA）、抗可溶性肝臟抗原/肝臟胰腺抗原（SLA/LP）、抗中性粒細胞細胞漿抗體核周型（pANCA）；2型AIH約占20%，多發于5～15歲，患者血清中可檢測到抗肝腎微粒體抗體（LKM-1）陽性或抗肝細胞細胞漿抗體（LC-1）[2, 3]。大約25%的1型患者在確診時已存在肝硬化，同時還可伴隨其他免疫疾病，如乳糜瀉、潰瘍性結腸炎、自身免疫性甲狀腺疾病等；2型多見于兒童患者，可表現為急性發作[4]。
1.1 發病機制
AIH的病因仍不清楚，但基因因素和環境誘發與疾病的進展息息相關。目前認為表達在肝細胞表面的去唾液酸糖蛋白受體（ASGP-R）以及微粒體細胞色素P4502D6（CYP2D6）是激發AIH的自身抗原。位于人類白細胞抗原（HLA）Ⅱ類分子DR β多肽鏈的67-72位氨基酸序列，尤其是71位氨基酸與AIH抗原遞呈及激發的免疫反應密切相關，已報道的編碼該序列的主要組織相容性復合體基因包括HLA-DRB1*0301、HLA-DRB3*0101、HLA-DRB1*0401和HLA-DRB1*0405[5]。而環境中化學、生物物質、病毒以及乙醇則可能是這一系列自身免疫反應的誘發因素。
1.2 病理特征
AIH患者組織學表現為門靜脈周圍淋巴細胞及漿細胞浸潤、界面肝炎以及小葉間肝細胞壞死，有時也可見嗜酸性粒細胞浸潤，但炎癥不會破壞膽道系統。肝臟纖維化幾乎存在各種形式的AIH患者中。而在疾病初期，肝臟組織學可通過藥物治療基本恢復正常[6]。
1.3 診斷
目前主要以1999年AIH評分系統進行診斷，包括性別、堿性磷酸酶（ALP）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、免疫球蛋白G（血清IgG）、ANA、SMA、LKM-1、AMA、肝炎病毒標志物、藥物史、飲酒史、肝臟組織學評分，以及對治療的反應。若治療前評分＞15分則確診AIH，10～15分疑診AIH [7]，具體評分如下：
評分項目包括性別（女性加2分），ALP與ALT或AST比值（＞3減2分，＜1.5加2分），γ球蛋白或IgG與正常值比值（＞1加1分、＞1.5加2分、＞2加3分），ANA，SMA或LKM-1滴度（1︰40加1分、1︰80加2分、＞1︰80加3分），AMA抗體（陽性減4分），病毒標志物（陽性減3分，陰性加3分），藥物史（有大量藥物史減4分，無則加1分），飲酒史（＜25 g/d加2分，＞60 g/d減2分），HLA-DR3或HLA-DR4（任一陽性加1分），合并其他免疫疾病或血清抗體標志物時（有任意一個加2分），肝臟組織學改變（典型改變加3分，基本符合加1分，若有膽汁改變或其他表現減3分），以及對治療的反應（完全應答加2分，反彈加3分） [8]。
而國際自身免疫性肝炎組織2008年提出了一個簡化的評分系統，這一評分系統剔除了性別、肝臟酶學、AMA、藥物、飲酒以及對治療的反應等因素的影響，僅包括以下指標：ANA或SMA滴度（≥1︰40加1分，≥1︰80加2分），LKM-1滴度（≥1︰40時加2分），SLA（陽性加2分），IgG水平與正常上限值（ULN）比值（＞ULN時加1分，＞1.1 ULN加2分），肝活檢結果（典型AIH改變加2分，基本符合加1分），病毒標志物（陰性則加2分，陽性則0分）。若總評分≥7確診AIH，≥6分疑診AIH[8]。
Hennes等[9]通過對兩種不同評分系統的比較得出1999年的評分系統更適合于無癥狀或癥狀不典型的患者，而2008年簡化的評分系統更適合于排除其他免疫系統疾病。
1.4 治療
30%的AIH患者明確診斷時已進展至肝硬化，如果不治療其10年存活率為67%（無肝硬化人群為94%）[10, 11]；而經過有效治療后，其10年存活率可達到98% [12]，與健康人接近。因此，對于AIH患者實施及時、恰當的免疫抑制劑治療至關重要。如果肝活檢證實有活動性炎癥或者代償期肝硬化，即使僅有極輕微的生化學指標的異常都應予以治療。而對于無癥狀的僅有輕度界板肝炎的患者，其是否治療仍存在爭議，因為這部分人群其10年存活率可高達80%。然而無癥狀也可能會演變成有癥狀，且兩者進展為肝硬化的幾率相差無幾，即使不予以治療，也必須進行規律的隨訪[10]。
1.4.1 誘導緩解
潑尼松20～30 mg/d是誘導緩解最重要的藥物，大約65%的患者可獲得初始應答，并進入組織學緩解期，對于無肝硬化的經治患者，其10年存活率達到90%左右，但停藥后大概有80%患者反彈。因此，推薦在無禁忌證的情況下聯用硫唑嘌呤，可初始雙藥聯合（加用硫唑嘌呤50 mg/d），也可在激素起作用后3～4周加用硫唑嘌呤1～2 mg/ （kg·d），并逐漸減量激素，以增強療效及減少藥物不良反應[13]。
1.4.2 維持治療
當ALT降至正常上限2倍以內逐漸減量激素進入維持治療（每1～3個月減量2.5～5.0 mg）。主要藥物是潑尼松5～10 mg/d聯合硫唑嘌呤1～2 mg/（kg·d） [或單用硫唑嘌呤2 mg/（kg·d）]。治療療程目前仍有爭議，對于無肝硬化的1型AIH患者，推薦使用糖皮質激素12～18個月以及硫唑嘌呤2～5年；有肝硬化的患者通常需要終身服用硫唑嘌呤[13]。
因糖皮質激素潛在的骨質疏松、血糖、血脂紊亂、水鈉潴留等不良反應，因此對于有骨代謝疾病、糖尿病、高血壓、圍絕經期女性患者推薦使用雙藥聯合治療以減少激素用量；而硫唑嘌呤主要的副作用為骨髓抑制及腫瘤風險，用藥期間應定期監測患者血常規及癥狀、體征的變化。
目前一個多中心隨機雙盲試驗對比了布地奈德3 mg，口服，2～3次/d與潑尼松（均聯用硫唑嘌呤）對AIH的療效。結果顯示，布地奈德具有更好的療效和更少的不良反應[14]。盡管如此，目前布地奈德仍只用于無肝硬化的初治患者，特別是肥胖、代謝性骨病、糖尿病、高血壓等患者。其他的替代治療方案包括環孢素、他克莫司、霉酚酸等主要用于對硫唑嘌呤不能耐受，或對之前治療無應答的患者。熊去氧膽酸對AIH無效。
AIH完全應答包括自身抗體消失，臨床癥狀的緩解，生化學指標在1年內降至正常，任何時候肝臟組織學僅提示輕度炎癥并在維持治療期間持續6個月，或臨床癥狀改善、生化學指標在1個月內降低50%以上，并在6個月內（包括任何減量期間）降至正常上限2倍以內，1年內復查肝臟組織學僅提示輕度炎癥[7]。經過2年治療后，約75%～80%的患者可獲得完全應答，并將10年存活率提高到80%左右[15]。達到完全應答后，潑尼松可逐漸減量，在潑尼松減量完畢后再停用硫唑嘌呤。約13%的患者不能獲得完全應答，需予以潑尼松10 mg/d聯合硫唑嘌呤2 mg/（kg·d）繼續治療[13]。
大約10%患者將會治療失敗，包括臨床癥狀、實驗室指標及肝組織學的惡化，可再次予以潑尼松20～30 mg/d聯合硫唑嘌呤2 mg/（kg·d）繼續治療或直接考慮行肝移植治療[13, 16]。反彈即指獲得完全應答后轉氨酶再次超過正常上限2倍或肝組織學提示活動性炎癥，或臨床癥狀再次明顯加重而需要加用免疫抑制劑治療的情況[7]。約50%的患者在治療結束6個月、80%患者在治療結束3年后會發生反彈，男性和年輕人有更高的反彈率，對這部分患者需立即重啟治療，但即使再治療仍可反彈，從而導致藥物相關不良反應發生率升高[4]。反彈超過2次的患者或有肝硬化并發反彈的患者，需接受終身免疫抑制劑治療（在耐受的情況下首選單藥硫唑嘌呤），以最小有效劑量控制臨床癥狀和維持轉氨酶在5倍正常上限以內[17]。
AIH患者若并發急性肝衰竭、硬化失代償、原發性肝癌不能行免疫抑制劑治療時，應積極考慮行肝移植術，但需警惕女性具有更高的肝移植死亡率和更低的長期生存率[1]。
自身抗體陰性的AIH：10%～54%的具有隱匿性肝硬化的AIH患者其血清抗體檢測可能全陰性，19%的患者在確診AIH時其自身抗體仍為陰性，對這部分患者也應立即行免疫抑制劑治療[13]。
2 PBC
PBC是一種自身免疫性的膽汁淤積性肝臟疾病，主要表現為進行性的肝內膽管非化膿性炎性破壞從而導致肝硬化、肝衰竭并最終步入肝移植或死亡[18]。女性發病多見，男女性別比1︰9，好發年齡為30～65歲，平均50～55歲。PBC早期的癥狀主要表現為瘙癢和疲勞，晚期主要并發癥是肝功能失代償及門脈高壓，也可因膽汁淤積而發生脂肪代謝紊亂、高脂血癥、腎小管酸中毒和骨量減少。實際上PBC命名并不十分恰當，因為大多數患者最終并不進展為肝硬化[3]。
2.1 發病機制
大約90%的PBC患者血清中可檢測出AMA，尤以AMA-M2最為特異，后者主要針對線粒體的丙酮酸脫氫酶復合體的E2亞族（PDC-E2）發生免疫反應[19]。PBC也被認為是基因和環境因素的共同結果，因其有較高的家族易患性和同卵雙胞胎的一致性[20, 21]。HLA-DRB1*08、DRB1*11、DRB1*13被認為和PBC發生相關[22]。PBC患者體內所建立的免疫耐受具有不穩定性，而很多證據表明環境因素可以破壞這種不穩定性，促進PDC-E2的產生[23]。
2.2 肝臟組織學改變
PBC患者肝內組織學表現為小葉間的小-中膽管的非化膿性膽管炎及膽管破壞，其肝內病變不均勻，可分為4期，1期：門脈區炎癥，不超過界板；2期：炎癥超過界板同時伴隨膽道缺失；3期：纖維間隔形成；4期：肝硬化[3]。
2.3 診斷
診斷需滿足以下條件：超過6個月的淤膽相關的生化學指標升高史（ALP），血清AMA抗體陽性，肝臟組織學表現（非化膿性膽管炎及小葉間膽管破壞），MRI排除PSC [24]。
2.4 治療
熊去氧膽酸[12～15 mg/（kg·d）]是目前公認的治療藥物，它含有2%人膽汁酸成分，可發揮利膽作用從而延緩疾病的進展[25]。糖皮質激素因對圍絕經期女性骨骼潛在的去礦化作用而很少使用，不推薦使用硫唑嘌呤、環孢素及其他免疫抑制劑。
而秋水仙堿和布地奈德有希望用于臨床以改善PBC患者的預后。肝移植是疾病晚期唯一有效的治療，移植后1年和5年生存率分別為90%和85%。考來希胺散仍是目前首選控制PBC患者瘙癢的藥物，若瘙癢難以控制，應考慮行肝移植術。應注意對PBC患者補充脂溶性維生素、鈣劑等，必要時可予以二磷酸鹽治療骨質疏松。
3 PSC
PSC是一種以肝內外膽管慢性炎癥和阻塞性纖維化為特征并且最終導致膽汁淤積、肝硬化等的疾病[26, 27]。大約60%～80%的PSC與炎癥性腸病（IBD）相關（潰瘍性結腸炎約占80%，克羅恩病約占10%），所有PSC患者并發IBD相關的癥狀均應行結腸鏡取活檢術，同時患有PSC和IBD的患者有更高的結腸癌的風險。PSC也通常并發膽管癌和其他惡性腫瘤[28]。因PSC以40歲左右男性為主，對免疫抑制劑缺乏良好的應答，故不能認為是典型的自身免疫性疾病。
3.1 發病機制
PSC的起病機制仍不明確。目前仍認為遺傳和免疫是其主要發病因素，PSC一級親屬中發病率增加100倍。研究表明，PSC患者膽管細胞異常表達HLA-Ⅱ類分子，DRB3*0101是其易感基因；同時PSC患者多合并IBD或其他自身免疫病，并伴隨膽管周圍CD4+ T細胞浸潤。感染因素則認為是其誘發因素。
3.2 肝臟組織學改變
典型的改變是纖維性膽管炎及小膽管缺失，可見小葉間膽管周圍淋巴細胞浸潤以及被纖維組織包繞成同心圓排列的“洋蔥皮”樣改變。
3.3 診斷
PSC患者主要表現為乏力、瘙癢，可伴隨黃疸、消瘦，血清中僅能檢測到不典型的ANA、pANCA及SMA，因此其診斷主要基于淤膽相關的生化學標志物升高（如ALP、GGT），以及一些典型的膽管解剖學改變，如磁共振胰膽管造影、經內鏡逆行性胰膽管造影術顯示下多病灶膽管狹窄及節段性擴張（串珠樣改變）[29]。如果膽管造影顯示正常，但臨床、生化學及組織學特征均符合硬化性膽管炎應考慮小膽管硬化性膽管炎。潰瘍性結腸炎患者伴明顯ALP升高，也應警惕PSC的可能。PSC患者也可因膽汁淤積而出現脂溶性維生素缺乏、脂肪瀉、代謝性骨病等表現，若伴發發熱、上腹痛應注意細菌性膽管炎的發生。
3.4 治療
熊去氧膽酸[15～20 mg/（kg·d）]因無明確的證據表明其可以改善存活率，所以尚未推薦其在PSC患者廣泛使用[30]。對于膽道重度狹窄的患者可考慮行膽道擴張術或支架植入術，對于終末期的肝臟疾病，膽管上皮細胞功能障礙或反復發作的細菌性膽管炎，則推薦行肝移植術。
4 重疊綜合征
AIH-PBC是最常見的重疊綜合征類型，其特征主要表現為既有膽管酶（ALP）和轉氨酶升高，同時伴血清IgG、IgM升高，以及AMA、SMA陽性[30]。這類患者在應用糖皮質激素的基礎上加用熊去氧膽酸治療，疾病晚期應及時行肝移植術。PSC-AIH重疊綜合征則既有PSC患者有膽管損傷或缺失的改變、伴硬化性膽管炎的表現、AMA（-），同時具備AIH患者的肝臟組織學和血清學特征[31]，這種情況多存在于兒童患者（兒童自身免疫性硬化性膽管炎），推薦使用熊去氧膽酸及免疫抑制劑，在疾病晚期應及時行肝移植術[32]。
5 小結
綜上所述，自身免疫性肝病的診斷需要依據臨床、生化、免疫、影像學以及肝臟組織學的結果加以明確。AIH和PBC均對藥物有較好的反應，長期服藥可改善遠期預后，而PSC因膽道的重度狹窄及較多并發癥，病情進展率高，則療效較差，因此，對這部分患者的治療和隨訪則有待進一步更深入研究。