代謝組學是1999 年提出的一門新興科學，為一種動態多參數代謝的定量測量方法，用于測量活體系統對病理刺激或基因修飾的反應。在此就代謝組學的發展過程，研究方法，其目前臨床應用情況、在臨床領域的巨大潛力，以及診斷、治療評價、制藥等方面的發展前景作一綜述。
引用本文： 陳筱靜, 羅東, 羅林麗, 黃蔚. 代謝組學的發展及臨床應用. 華西醫學, 2014, 29(6): 1171-1173. doi: 10.7507/1002-0179.20140360 復制
代謝組學被定義為“一種動態多參數代謝的定量測量方法，用于測量活體系統對病理刺激或基因修飾的反應”，致力于高通量的識別和小分子代謝物的代謝量化[1]。它是一個相對較新的術語，1999 年才被提出[2]，是繼基因組學、蛋白質組學后一個新的“組學”技術。代謝組學技術的最終目標是試圖從系統生物學的角度去理解生物體。代謝組是在給定條件下所有在系統（細胞、組織或生物體）內發現的相對分子質量＜1 000的低分子代謝物的完整集合。代謝組學呈現了小分子物質，如代謝底物、脂質、維生素、蛋白質和其他輔助因子的相互作用[3]。現就代謝組學的發展現狀、臨床應用以及發展趨勢等進行綜述。
1 代謝組學的發展和現狀
代謝組學是一門新興科學，通過結合高分辨率核磁共振與質譜法和模式識別策略可以快速、準確地診斷研究樣本的代謝狀態。首次報道代謝物的分析文獻出現在20世紀50年代，但后續進展緩慢。新世紀以來，代謝組學開始成為一個獨立的科學體系。過去10年里，代謝組學得到了極大發展，尤其是最近推出的代謝組學專業雜志也證明該領域的迅速發展。近年來，分析技術的發展和數據處理系統的改進極大地推進了代謝組學的發展，使它成為一個目前被廣泛使用的獨立技術方法，同時也成為了一個范圍迅速擴大的科學研究領域。雖然代謝組學最接近表型的“組學級聯”終點，但是這一技術也存在一定的缺陷。目前仍然沒有單一的儀器平臺可以分析所有代謝產物，也沒有一個完整的標準代謝數據庫可供參考[4]。當對一個樣本進行分析并從中獲得代謝物譜時，尤其是在研究那些未知的、有可能成為對疾病有預測價值的生物標志物時，結果的產生往往取決于對代謝物的分組情況。這就有可能和任何其他高通量技術一樣，出現較高的假陰性或假陽性結果。
2 代謝組學和疾病發病機制之間的關系
理解代謝物與疾病發病機制之間的關系具有重要意義，因為代謝物是基因組和蛋白質組的重要標志物，僅單個氨基酸蛋白質的變化或單個基因的基本改變就可能導致某些代謝物的濃度高達10 000倍的變化。在損傷因素的應激作用下，細胞試圖通過改變灌注或分泌的體液成分進行代謝控制來維持體內平衡，涉及到成百上千的代謝物為維持細胞的特征而進行同步的濃度調整。這些代謝調整最終表現為可以取樣、分析和比較的代謝物譜[5]。有學者認為：大部分慢性疾病的發病來源于基因組或蛋白質組中代謝物表現出來的異常反應[6, 7]。
3 代謝組學的臨床應用
雖然代謝組學還處于起步階段，但已開始奠定它在未來醫學進步中的重要作用。值得關注的問題包括：超過95%的診斷性臨床試驗致力于尋找小分子物質；89%的已知藥物是小分子物質；50%的藥物都是來自預先存在的代謝物；30%已經確定的遺傳疾病涉及小分子代謝疾病[8]。最近，代謝組學在許多臨床領域顯示了巨大的潛力，如癌癥[9-11]、比較不同生長階段、糖尿病[12, 13]、疾病診斷和中醫學[14]等。作為一個試圖發現疾病標志物的全新策略，代謝組學可以快速識別對疾病發生反應的標志物。體液或組織代謝組分析已經成功地用于生理學、診斷、功能基因組學、藥理學、毒理學和營養學[15]等。
在臨床工作中，代謝組學可以用于患者合并疾病的檢測，用“正常”的對照組和疾病組來比較它們的代謝組圖譜存在的差異，這種方法被稱為代謝“指紋”。許多復雜的疾病，如動脈粥樣硬化、2 型糖尿病和癌癥可能是正常代謝慢性失衡的結果。因此，代謝組學方法有助于識別病理狀態時發揮替代作用的生物標志物[16]，其在人類疾病的診斷和治療中將扮演重要角色。代謝組學方法并非識別每個被觀察的代謝物，而是比較那些對疾病、毒素暴露、環境或基因改變發生反應的代謝物，即變化模式或“指紋”。在細胞應對疾病和藥物治療時，導致了內源性代謝物發生變化，此時對體液和組織進行代謝分析可以提供完整的內源性代謝物監測[17]。因此，代謝組學是診斷個體化代謝物的工具，其最大特征是可非侵入性定量分析所獲取的樣本。此外，代謝組學可以精確識別臨床藥物的療效和毒性，精確量化分析代謝產物導致的下游通路的改變。另一方面，它與傳統診斷方法相比具有潛在優勢，可以發現對疾病診斷和治療有影響的相關生物標志物[18, 19]。目前，已報道了部分疾病的代謝“指紋”，包括子癇前期、運動神經元疾病、阿爾茨海默癥、冠狀動脈疾病、乳腺癌、卵巢癌和肝癌等[20, 21]。
此外，代謝組學研究不僅涉及單一的代謝缺陷，還研究代謝缺陷導致的后果和全身范圍內整體代謝改變，在代謝性疾病領域具有較大應用價值。例如，一項大樣本關于甲基丙烯酸甲酯血癥和丙酸血癥疾病代謝組學研究中發現，血漿丙酰肉堿是這類疾病最好的生物標志物[22]。
4 代謝組學的發展趨勢
代謝組學具有巨大的臨床潛力，它允許通過類似病理的診斷條件識別疾病的特定“指紋”，有能力從容易獲取的樣本信息中來評估疾病的發生、發展、嚴重程度和器官特異性改變。代謝物譜的變化將協助評估疾病的變化并監測治療進展，這項技術還可以預測藥物毒性和機體對醫療干預的反應。此外，基于個體化的代謝組學預測，可發現藥物新的適應證，減少新藥研究和實驗的時間、成本。
隨著代謝組學技術的進步和人類代謝組數據庫的完善，新發現的代謝物將極大推動藥品生產的進步，提高藥物的靶向、生物標志物的發展，并有利于更好的理解疾病過程。
總之，長期大規模的進一步研究將驗證目前代謝組學所獲得的初步結果，奠定代謝組學在醫學科學中應有的地位。在不久的將來，通過使用高通量分析技術，疾病的早期診斷和更快、更詳細的制定特異性治療方案會成為一種可能。
代謝組學被定義為“一種動態多參數代謝的定量測量方法，用于測量活體系統對病理刺激或基因修飾的反應”，致力于高通量的識別和小分子代謝物的代謝量化[1]。它是一個相對較新的術語，1999 年才被提出[2]，是繼基因組學、蛋白質組學后一個新的“組學”技術。代謝組學技術的最終目標是試圖從系統生物學的角度去理解生物體。代謝組是在給定條件下所有在系統（細胞、組織或生物體）內發現的相對分子質量＜1 000的低分子代謝物的完整集合。代謝組學呈現了小分子物質，如代謝底物、脂質、維生素、蛋白質和其他輔助因子的相互作用[3]。現就代謝組學的發展現狀、臨床應用以及發展趨勢等進行綜述。
1 代謝組學的發展和現狀
代謝組學是一門新興科學，通過結合高分辨率核磁共振與質譜法和模式識別策略可以快速、準確地診斷研究樣本的代謝狀態。首次報道代謝物的分析文獻出現在20世紀50年代，但后續進展緩慢。新世紀以來，代謝組學開始成為一個獨立的科學體系。過去10年里，代謝組學得到了極大發展，尤其是最近推出的代謝組學專業雜志也證明該領域的迅速發展。近年來，分析技術的發展和數據處理系統的改進極大地推進了代謝組學的發展，使它成為一個目前被廣泛使用的獨立技術方法，同時也成為了一個范圍迅速擴大的科學研究領域。雖然代謝組學最接近表型的“組學級聯”終點，但是這一技術也存在一定的缺陷。目前仍然沒有單一的儀器平臺可以分析所有代謝產物，也沒有一個完整的標準代謝數據庫可供參考[4]。當對一個樣本進行分析并從中獲得代謝物譜時，尤其是在研究那些未知的、有可能成為對疾病有預測價值的生物標志物時，結果的產生往往取決于對代謝物的分組情況。這就有可能和任何其他高通量技術一樣，出現較高的假陰性或假陽性結果。
2 代謝組學和疾病發病機制之間的關系
理解代謝物與疾病發病機制之間的關系具有重要意義，因為代謝物是基因組和蛋白質組的重要標志物，僅單個氨基酸蛋白質的變化或單個基因的基本改變就可能導致某些代謝物的濃度高達10 000倍的變化。在損傷因素的應激作用下，細胞試圖通過改變灌注或分泌的體液成分進行代謝控制來維持體內平衡，涉及到成百上千的代謝物為維持細胞的特征而進行同步的濃度調整。這些代謝調整最終表現為可以取樣、分析和比較的代謝物譜[5]。有學者認為：大部分慢性疾病的發病來源于基因組或蛋白質組中代謝物表現出來的異常反應[6, 7]。
3 代謝組學的臨床應用
雖然代謝組學還處于起步階段，但已開始奠定它在未來醫學進步中的重要作用。值得關注的問題包括：超過95%的診斷性臨床試驗致力于尋找小分子物質；89%的已知藥物是小分子物質；50%的藥物都是來自預先存在的代謝物；30%已經確定的遺傳疾病涉及小分子代謝疾病[8]。最近，代謝組學在許多臨床領域顯示了巨大的潛力，如癌癥[9-11]、比較不同生長階段、糖尿病[12, 13]、疾病診斷和中醫學[14]等。作為一個試圖發現疾病標志物的全新策略，代謝組學可以快速識別對疾病發生反應的標志物。體液或組織代謝組分析已經成功地用于生理學、診斷、功能基因組學、藥理學、毒理學和營養學[15]等。
在臨床工作中，代謝組學可以用于患者合并疾病的檢測，用“正常”的對照組和疾病組來比較它們的代謝組圖譜存在的差異，這種方法被稱為代謝“指紋”。許多復雜的疾病，如動脈粥樣硬化、2 型糖尿病和癌癥可能是正常代謝慢性失衡的結果。因此，代謝組學方法有助于識別病理狀態時發揮替代作用的生物標志物[16]，其在人類疾病的診斷和治療中將扮演重要角色。代謝組學方法并非識別每個被觀察的代謝物，而是比較那些對疾病、毒素暴露、環境或基因改變發生反應的代謝物，即變化模式或“指紋”。在細胞應對疾病和藥物治療時，導致了內源性代謝物發生變化，此時對體液和組織進行代謝分析可以提供完整的內源性代謝物監測[17]。因此，代謝組學是診斷個體化代謝物的工具，其最大特征是可非侵入性定量分析所獲取的樣本。此外，代謝組學可以精確識別臨床藥物的療效和毒性，精確量化分析代謝產物導致的下游通路的改變。另一方面，它與傳統診斷方法相比具有潛在優勢，可以發現對疾病診斷和治療有影響的相關生物標志物[18, 19]。目前，已報道了部分疾病的代謝“指紋”，包括子癇前期、運動神經元疾病、阿爾茨海默癥、冠狀動脈疾病、乳腺癌、卵巢癌和肝癌等[20, 21]。
此外，代謝組學研究不僅涉及單一的代謝缺陷，還研究代謝缺陷導致的后果和全身范圍內整體代謝改變，在代謝性疾病領域具有較大應用價值。例如，一項大樣本關于甲基丙烯酸甲酯血癥和丙酸血癥疾病代謝組學研究中發現，血漿丙酰肉堿是這類疾病最好的生物標志物[22]。
4 代謝組學的發展趨勢
代謝組學具有巨大的臨床潛力，它允許通過類似病理的診斷條件識別疾病的特定“指紋”，有能力從容易獲取的樣本信息中來評估疾病的發生、發展、嚴重程度和器官特異性改變。代謝物譜的變化將協助評估疾病的變化并監測治療進展，這項技術還可以預測藥物毒性和機體對醫療干預的反應。此外，基于個體化的代謝組學預測，可發現藥物新的適應證，減少新藥研究和實驗的時間、成本。
隨著代謝組學技術的進步和人類代謝組數據庫的完善，新發現的代謝物將極大推動藥品生產的進步，提高藥物的靶向、生物標志物的發展，并有利于更好的理解疾病過程。
總之，長期大規模的進一步研究將驗證目前代謝組學所獲得的初步結果，奠定代謝組學在醫學科學中應有的地位。在不久的將來，通過使用高通量分析技術，疾病的早期診斷和更快、更詳細的制定特異性治療方案會成為一種可能。