引用本文： 陳潔, 蘭由玉, 劉偉, 趙蕾, 李發菊, 何成松. 鹽酸氨基葡萄糖與雙醋瑞因治療骨關節炎的臨床對照研究. 華西醫學, 2014, 29(6): 1111-1114. doi: 10.7507/1002-0179.20140339 復制
骨關節炎（OA）是一種常見的慢性、難治性的關節退行性病變，病變的主要特點是關節軟骨和軟骨下骨的破壞，該病隨年齡的增長發病率逐漸增高，75歲以上人群高達80%，是導致老年人行動障礙的最常見原因之一[1]。膝關節是人體主要的負重關節，也是OA中最易累及的關節之一。OA治療的傳統藥物主要是非甾類抗炎藥（NSAID）和止痛藥，這些藥物僅能緩解癥狀，且長期應用可引起明顯的不良反應，如消化道和腎臟損害，某些藥物還會破壞關節軟骨。近年來，一些能改善關節軟骨代謝的治療OA的新藥陸續問世，鹽酸氨基葡萄糖和雙醋瑞因就是其中最有代表性的藥物。目前研究多是觀察兩個藥物單獨使用對OA的治療作用，對比較兩者治療效果的研究還很少。本研究觀察和比較了鹽酸氨基葡萄糖與雙醋瑞因治療OA的療效和安全性，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：年齡在40～75歲，符合美國風濕病學院（ACR）膝關節OA的診斷標準[2]，要求步行痛≥4 cm [按視覺模擬評分法（VAS）[3]標準評估]，在試驗前1 個月中，疼痛至少持續15 d，放射學診斷OA嚴重度為Ⅱ級或Ⅲ級（Kellgren-Lawrence標準[4]），即肯定的骨贅形成及可能的關節間隙狹窄為Ⅱ級，中度多發性骨贅形成，肯定關節間隙狹窄和一些硬化以及很可能的骨邊緣畸形為Ⅲ 級。入組的育齡婦女實施切實有效的避孕方法。
排除標準：① 各種繼發性OA和其他類型的關節炎；② 試驗前6個月內進行過關節腔內治療；③ 試驗前4 個月內曾口服慢效治療藥物（SYSADOA）；④ 有嚴重心、肝、腎等重要器官病變者；⑤ 有胃腸道疾病（潰瘍、出血等）者；⑥ 懷孕或哺乳期婦女；⑦ 藥物過敏史者；⑧ 正在服用抗抑郁藥和鎮靜藥物者；⑨ 需在1 年內進行手術的進展性關節炎患者。所有患者均同意遵守療效觀察規定使用的方法和程序。若患者出現藥物過敏等不能耐受情況，退出觀察組并記錄。
1.2 一般資料
選擇2011年1月－2012年3月在我院就診且符合納入標準的OA患者120例，隨機分為A、B、C組3組，每組40例，見表 1。3組患者在入選時一般情況（性別、年齡、身高、體質量、血壓及心率）和基線特征（病程、全身體檢、關節定位、滲出、軟組織腫脹、放射學分級、關節觸痛和20 m步行痛）差異無統計學意義（P＞0.05）。
表1
兩組患者入組時一般情況和基本特征（n=40，1.3 藥品及給藥方法
雙醋瑞因膠囊（商品名：安必丁，阿根廷 TRB Pharma S. A.公司，規格：50 mg/粒），鹽酸氨基葡萄糖膠囊（商品名：奧泰靈，香港澳美制藥廠，規格：750 mg/粒）。入選患者隨機分為3組，A組口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊（1粒，2次/d），B組口服雙醋瑞因膠囊（1粒，2次/d），C組口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊（1粒，2次/d）和雙醋瑞因膠囊（1粒，2次/d）。藥物均為早晚飯后服用，療程為12周。
1.4 觀察指標及療效判定
治療前后對患者做詳細檢查并逐一記錄有關臨床癥狀、體征、關節功能及不良反應等指標，同時由患者自行記錄用藥情況及用藥后的起效時間，觀察的主要評價指標是患者對關節痛的評價。
1.4.1 臨床療效評價
① 20 m步行痛；② 關節觸痛；③ 采用西方安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數評分（WOMAC）的骨關節炎指數[5]：分為疼痛、僵硬和功能評價3部分；④ 健康狀況調查問卷（SF-36）[6]；在用藥期間及隨訪期（療程結束后第4周），分別收集患者及研究者對治療反應的總體評價。
20 m步行疼痛和關節觸痛：均采用VAS法進行評估，此方法在國外普遍采用，敏感性和準確性較高。用VAS測定疼痛，通常用一個100 點的標尺組成（10 cm長線，分10 格，每格1 cm長），在線的左端標記著“無痛”，右端標記著“最痛”。告訴患者，用在10 cm長的線上，做標記的方法，來表明自覺疼痛的強度。疼痛的強度，可用“ 10 ”表示最痛；而“ 0 ”表示一點不痛。
1.4.2 安全性評價
試驗期間至結束后4周對患者進行臨床癥狀、體征以及血常規、尿常規、肝腎功能、血沉檢查（治療前1 周及治療后第4、12周），收集試驗過程中發生的所有臨床不良事件，并記錄其發生日期、持續時間、性質、嚴重度、轉歸，與試驗藥物的關系以及所采取的相應措施，同時判斷新出現的實驗室檢查異常與研究藥物的關系。
1.5 統計學方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計分析，對3組療效、安全性進行分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。統計檢驗均采用雙側檢驗，P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 療效評定
3組患者治療后12周和隨訪期（停止用藥后第4周）的20 m步行痛（VAS）均較治療前有明顯改善（P＜0.05）。同時，在隨訪期20 m步行痛與治療結束時相比無明顯增加（P＞0.05）。3組間比較可見，C組的改善率高于其他兩組，差異有統計學意義（P＜0.05），A、B組間則差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
治療后兩組療效指標的變化（n=40，3組患者治療后12 周和隨訪期的WOMAC骨關節炎指數和關節觸痛均較治療前有明顯改善（P＜0.05）。同時，在隨訪期的WOMAC骨關節炎指數和關節觸痛與治療結束時相比差異無統計學意義（P＞0.05）。3組間比較可見，C組的改善率高于其他兩組，差異有統計學意義（P＜0.05），A、B兩組間則差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
治療期和隨訪期，3組患者在軀體功能、軀體健康所致的角色限制、軀體疼痛、總體健康感、生命話力、社交功能、情感問題所致的角色限制、心理問題和健康變化自評9個方面均較治療前明顯改善（P＜0.05），但3組之間差異無統計學意義（P＞0.05），說明鹽酸氨基葡萄糖和雙醋瑞因均能明顯改善患者的健康狀況。
經12周治療后，患者評價有效率：A組73.4%，B組71.7%，C組85.7%；醫生總體評價：A組72.1%，B組71.0%，C組84.5%。3組療效比較，C組的療效高于其他兩組，差異有統計學意義（P＜0.05），A、B兩組間差異則無統計學意義（P＞0.05）。
2.2 安全性分析
實驗室檢查：3組患者在治療過程中未發現血象改變、尿沉渣異常或肝、腎功能明顯損害。
不良反應：12周療程結束后，A組不良反應發生率為10%，表現為腹部不適4 例；B組的不良反應率為12.5%，表現為腹部不適1例，小便顏色加深4例，大便次數增加2例；C組不良反應率為12.5%，表現為腹部不適3例，小便顏色加深2例，大便次數增加2例。但是所有患者并未因此而中斷治療。3組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。需要注意的是因雙醋瑞因所致的小便顏色加深囑其多飲水即可，而無尿常規的改變。
3 討論
隨著我國人口的老齡化，OA的發病率逐年增加，在40歲人群的患病率為10%～17%，60歲以上為50%，而在75歲以上人群則高達80%，已成為一種常見的關節疾病[1]。其病變特征為關節軟骨的侵蝕性損壞，表現為軟組織腫脹、軟骨破壞和軟骨下骨硬化，損害隨年齡的增加呈進行性加重，造成關節疼痛和功能障礙，嚴重影響患者的生活質量[7]。目前OA治療幾乎都是對癥治療，缺乏特異性的治療方法，所以需要新的藥物來延緩OA病情的發展。
OA軟骨基質的病變是其發病的主要原因。白細胞介素（IL）-1和腫瘤壞死因子（TNF）-α可對軟骨基質產生直接的蛋白溶解作用，并促進軟骨基質的降解，因而，治療OA的關鍵是保護關節軟骨并促進軟骨的修復，對細胞因子合成和活性的調節可能是保護軟骨和維持關節自身穩定，控制OA軟骨破壞的關鍵[8, 9]。
氨基葡萄糖是關節軟骨的天然成分，是蛋白多糖的構成成分，它可同時促進關節軟骨基質中膠原的合成，刺激軟骨細胞產生有正常多聚體結構的蛋白多糖的合成，提高軟骨細胞的修復能力，抑制損傷軟骨的酶，如膠原酶和磷脂酶A2，防止糖皮質激素對軟骨細胞的損害，避免產生損傷細胞的超氧化自由基，促進軟骨基質的修復和重建，從而延緩OA的病理過程和疾病的進程，改善關節活動度，緩解疼痛，延緩和改變骨關節炎的病理進程，維持關節間隙[10]，是關節軟骨的良好保護劑[11]。雙醋瑞因及其代謝產物大黃酸可抑制引起炎癥反應和代謝異常的細胞因子如IL-1、TNF-α，在OA的治療中發揮良好的抗炎、鎮痛作用，同時它還能干擾金屬蛋白酶的代謝，從而阻止軟骨基質的降解刺激轉化生長因子（TGF）-β的生成，同時可抑制細胞的吞噬作用，清除自由基，抑制蛋白溶解酶的釋放，刺激軟骨基質物質的形成，促進軟骨修復[12-14]。
近年來，臨床上已應用上述兩種藥物治療OA，發現其緩解OA癥狀的療效與NSAID相當，但其促進軟骨修復和延緩和改變骨關節炎的病理進程，且停藥后有良好的遺留效應和較好的安全性是NSAID所不具備的，體現了其在治療OA上的優越性。目前，單獨使用上述兩種藥物治療OA的研究較多，但比較兩者療效的報道較少。
本試驗表明，經12 周治療3組患者在20 m步行痛、關節觸痛、WOMAC骨關節炎指數和健康狀況上均較治療前有明顯改善（P＜0.05），停藥1個月后兩種藥物都能持續發揮藥效。在3組間比較可見，聯合應用鹽酸氨基葡萄糖和雙醋瑞因的改善率高于單用兩種藥物，而單用鹽酸氨基葡萄糖組和雙醋瑞因組療效則無明顯差異，分析其原因可能是該兩類藥物治療OA的作用位點和機制不同，聯合應用能從多角度協同改善OA的病理進程，故而療效優于單藥組。3組患者不良反應發生率相當，均未出現嚴重不良反應，提示聯合應用兩種藥物有較好的安全性。
總之，鹽酸氨基葡萄糖組和雙醋瑞因在治療OA上的療效相當，安全性和耐受性良好，聯合應用可取得比單用更好的療效，為臨床治療OA提供了一種新的選擇[15-17]。
骨關節炎（OA）是一種常見的慢性、難治性的關節退行性病變，病變的主要特點是關節軟骨和軟骨下骨的破壞，該病隨年齡的增長發病率逐漸增高，75歲以上人群高達80%，是導致老年人行動障礙的最常見原因之一[1]。膝關節是人體主要的負重關節，也是OA中最易累及的關節之一。OA治療的傳統藥物主要是非甾類抗炎藥（NSAID）和止痛藥，這些藥物僅能緩解癥狀，且長期應用可引起明顯的不良反應，如消化道和腎臟損害，某些藥物還會破壞關節軟骨。近年來，一些能改善關節軟骨代謝的治療OA的新藥陸續問世，鹽酸氨基葡萄糖和雙醋瑞因就是其中最有代表性的藥物。目前研究多是觀察兩個藥物單獨使用對OA的治療作用，對比較兩者治療效果的研究還很少。本研究觀察和比較了鹽酸氨基葡萄糖與雙醋瑞因治療OA的療效和安全性，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：年齡在40～75歲，符合美國風濕病學院（ACR）膝關節OA的診斷標準[2]，要求步行痛≥4 cm [按視覺模擬評分法（VAS）[3]標準評估]，在試驗前1 個月中，疼痛至少持續15 d，放射學診斷OA嚴重度為Ⅱ級或Ⅲ級（Kellgren-Lawrence標準[4]），即肯定的骨贅形成及可能的關節間隙狹窄為Ⅱ級，中度多發性骨贅形成，肯定關節間隙狹窄和一些硬化以及很可能的骨邊緣畸形為Ⅲ 級。入組的育齡婦女實施切實有效的避孕方法。
排除標準：① 各種繼發性OA和其他類型的關節炎；② 試驗前6個月內進行過關節腔內治療；③ 試驗前4 個月內曾口服慢效治療藥物（SYSADOA）；④ 有嚴重心、肝、腎等重要器官病變者；⑤ 有胃腸道疾病（潰瘍、出血等）者；⑥ 懷孕或哺乳期婦女；⑦ 藥物過敏史者；⑧ 正在服用抗抑郁藥和鎮靜藥物者；⑨ 需在1 年內進行手術的進展性關節炎患者。所有患者均同意遵守療效觀察規定使用的方法和程序。若患者出現藥物過敏等不能耐受情況，退出觀察組并記錄。
1.2 一般資料
選擇2011年1月－2012年3月在我院就診且符合納入標準的OA患者120例，隨機分為A、B、C組3組，每組40例，見表 1。3組患者在入選時一般情況（性別、年齡、身高、體質量、血壓及心率）和基線特征（病程、全身體檢、關節定位、滲出、軟組織腫脹、放射學分級、關節觸痛和20 m步行痛）差異無統計學意義（P＞0.05）。
表1
兩組患者入組時一般情況和基本特征（n=40，1.3 藥品及給藥方法
雙醋瑞因膠囊（商品名：安必丁，阿根廷 TRB Pharma S. A.公司，規格：50 mg/粒），鹽酸氨基葡萄糖膠囊（商品名：奧泰靈，香港澳美制藥廠，規格：750 mg/粒）。入選患者隨機分為3組，A組口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊（1粒，2次/d），B組口服雙醋瑞因膠囊（1粒，2次/d），C組口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊（1粒，2次/d）和雙醋瑞因膠囊（1粒，2次/d）。藥物均為早晚飯后服用，療程為12周。
1.4 觀察指標及療效判定
治療前后對患者做詳細檢查并逐一記錄有關臨床癥狀、體征、關節功能及不良反應等指標，同時由患者自行記錄用藥情況及用藥后的起效時間，觀察的主要評價指標是患者對關節痛的評價。
1.4.1 臨床療效評價
① 20 m步行痛；② 關節觸痛；③ 采用西方安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數評分（WOMAC）的骨關節炎指數[5]：分為疼痛、僵硬和功能評價3部分；④ 健康狀況調查問卷（SF-36）[6]；在用藥期間及隨訪期（療程結束后第4周），分別收集患者及研究者對治療反應的總體評價。
20 m步行疼痛和關節觸痛：均采用VAS法進行評估，此方法在國外普遍采用，敏感性和準確性較高。用VAS測定疼痛，通常用一個100 點的標尺組成（10 cm長線，分10 格，每格1 cm長），在線的左端標記著“無痛”，右端標記著“最痛”。告訴患者，用在10 cm長的線上，做標記的方法，來表明自覺疼痛的強度。疼痛的強度，可用“ 10 ”表示最痛；而“ 0 ”表示一點不痛。
1.4.2 安全性評價
試驗期間至結束后4周對患者進行臨床癥狀、體征以及血常規、尿常規、肝腎功能、血沉檢查（治療前1 周及治療后第4、12周），收集試驗過程中發生的所有臨床不良事件，并記錄其發生日期、持續時間、性質、嚴重度、轉歸，與試驗藥物的關系以及所采取的相應措施，同時判斷新出現的實驗室檢查異常與研究藥物的關系。
1.5 統計學方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計分析，對3組療效、安全性進行分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。統計檢驗均采用雙側檢驗，P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 療效評定
3組患者治療后12周和隨訪期（停止用藥后第4周）的20 m步行痛（VAS）均較治療前有明顯改善（P＜0.05）。同時，在隨訪期20 m步行痛與治療結束時相比無明顯增加（P＞0.05）。3組間比較可見，C組的改善率高于其他兩組，差異有統計學意義（P＜0.05），A、B組間則差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
治療后兩組療效指標的變化（n=40，3組患者治療后12 周和隨訪期的WOMAC骨關節炎指數和關節觸痛均較治療前有明顯改善（P＜0.05）。同時，在隨訪期的WOMAC骨關節炎指數和關節觸痛與治療結束時相比差異無統計學意義（P＞0.05）。3組間比較可見，C組的改善率高于其他兩組，差異有統計學意義（P＜0.05），A、B兩組間則差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
治療期和隨訪期，3組患者在軀體功能、軀體健康所致的角色限制、軀體疼痛、總體健康感、生命話力、社交功能、情感問題所致的角色限制、心理問題和健康變化自評9個方面均較治療前明顯改善（P＜0.05），但3組之間差異無統計學意義（P＞0.05），說明鹽酸氨基葡萄糖和雙醋瑞因均能明顯改善患者的健康狀況。
經12周治療后，患者評價有效率：A組73.4%，B組71.7%，C組85.7%；醫生總體評價：A組72.1%，B組71.0%，C組84.5%。3組療效比較，C組的療效高于其他兩組，差異有統計學意義（P＜0.05），A、B兩組間差異則無統計學意義（P＞0.05）。
2.2 安全性分析
實驗室檢查：3組患者在治療過程中未發現血象改變、尿沉渣異常或肝、腎功能明顯損害。
不良反應：12周療程結束后，A組不良反應發生率為10%，表現為腹部不適4 例；B組的不良反應率為12.5%，表現為腹部不適1例，小便顏色加深4例，大便次數增加2例；C組不良反應率為12.5%，表現為腹部不適3例，小便顏色加深2例，大便次數增加2例。但是所有患者并未因此而中斷治療。3組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。需要注意的是因雙醋瑞因所致的小便顏色加深囑其多飲水即可，而無尿常規的改變。
3 討論
隨著我國人口的老齡化，OA的發病率逐年增加，在40歲人群的患病率為10%～17%，60歲以上為50%，而在75歲以上人群則高達80%，已成為一種常見的關節疾病[1]。其病變特征為關節軟骨的侵蝕性損壞，表現為軟組織腫脹、軟骨破壞和軟骨下骨硬化，損害隨年齡的增加呈進行性加重，造成關節疼痛和功能障礙，嚴重影響患者的生活質量[7]。目前OA治療幾乎都是對癥治療，缺乏特異性的治療方法，所以需要新的藥物來延緩OA病情的發展。
OA軟骨基質的病變是其發病的主要原因。白細胞介素（IL）-1和腫瘤壞死因子（TNF）-α可對軟骨基質產生直接的蛋白溶解作用，并促進軟骨基質的降解，因而，治療OA的關鍵是保護關節軟骨并促進軟骨的修復，對細胞因子合成和活性的調節可能是保護軟骨和維持關節自身穩定，控制OA軟骨破壞的關鍵[8, 9]。
氨基葡萄糖是關節軟骨的天然成分，是蛋白多糖的構成成分，它可同時促進關節軟骨基質中膠原的合成，刺激軟骨細胞產生有正常多聚體結構的蛋白多糖的合成，提高軟骨細胞的修復能力，抑制損傷軟骨的酶，如膠原酶和磷脂酶A2，防止糖皮質激素對軟骨細胞的損害，避免產生損傷細胞的超氧化自由基，促進軟骨基質的修復和重建，從而延緩OA的病理過程和疾病的進程，改善關節活動度，緩解疼痛，延緩和改變骨關節炎的病理進程，維持關節間隙[10]，是關節軟骨的良好保護劑[11]。雙醋瑞因及其代謝產物大黃酸可抑制引起炎癥反應和代謝異常的細胞因子如IL-1、TNF-α，在OA的治療中發揮良好的抗炎、鎮痛作用，同時它還能干擾金屬蛋白酶的代謝，從而阻止軟骨基質的降解刺激轉化生長因子（TGF）-β的生成，同時可抑制細胞的吞噬作用，清除自由基，抑制蛋白溶解酶的釋放，刺激軟骨基質物質的形成，促進軟骨修復[12-14]。
近年來，臨床上已應用上述兩種藥物治療OA，發現其緩解OA癥狀的療效與NSAID相當，但其促進軟骨修復和延緩和改變骨關節炎的病理進程，且停藥后有良好的遺留效應和較好的安全性是NSAID所不具備的，體現了其在治療OA上的優越性。目前，單獨使用上述兩種藥物治療OA的研究較多，但比較兩者療效的報道較少。
本試驗表明，經12 周治療3組患者在20 m步行痛、關節觸痛、WOMAC骨關節炎指數和健康狀況上均較治療前有明顯改善（P＜0.05），停藥1個月后兩種藥物都能持續發揮藥效。在3組間比較可見，聯合應用鹽酸氨基葡萄糖和雙醋瑞因的改善率高于單用兩種藥物，而單用鹽酸氨基葡萄糖組和雙醋瑞因組療效則無明顯差異，分析其原因可能是該兩類藥物治療OA的作用位點和機制不同，聯合應用能從多角度協同改善OA的病理進程，故而療效優于單藥組。3組患者不良反應發生率相當，均未出現嚴重不良反應，提示聯合應用兩種藥物有較好的安全性。
總之，鹽酸氨基葡萄糖組和雙醋瑞因在治療OA上的療效相當，安全性和耐受性良好，聯合應用可取得比單用更好的療效，為臨床治療OA提供了一種新的選擇[15-17]。
