膀胱腫瘤是泌尿系統常見的惡性腫瘤。經尿道膀胱腫瘤電切術是治療非肌層浸潤性膀胱腫瘤的有效方法，但術后存在較高的腫瘤復發與進展風險,膀胱灌注治療的應用在一定程度上降低了膀胱腫瘤術后復發與進展風險。近年來，研究者們針對膀胱灌注治療的藥物、療程方案及臨床新藥的研發等進行了大量的臨床研究,旨在更好提高灌注療效，降低術后復發，減少不良反應的發生。現就近年來非肌層浸潤性膀胱腫瘤膀胱灌注治療的新進展予以闡述與總結。
引用本文： 李金洪, 張朝暉, 員海超, 韓平. 非肌層浸潤性膀胱腫瘤膀胱灌注治療進展. 華西醫學, 2014, 29(5): 982-987. doi: 10.7507/1002-0179.20140300 復制
膀胱腫瘤是泌尿系統中常見的惡性腫瘤。世界膀胱腫瘤年齡標化發病率（ASR）男性為9.0/10萬，女性為2.0/10萬[1]；在美國，男、女膀胱腫瘤ASR分別為37.5/10萬和9.3/10萬[2]，而我國則分別為7.3/10萬和2.0/10萬[3]。膀胱腫瘤中90%以上屬于尿路上皮細胞癌，其中約70%尿路上皮細胞癌為非肌層浸潤性膀胱腫瘤[4]。經尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）是治療非肌層浸潤性膀胱腫瘤的標準方法，但單純TURBT術后存在較高的腫瘤復發率（48%～70%）和進展風險（7%～40%）[5]。膀胱灌注治療是將治療藥物直接注入膀胱內來預防膀胱腫瘤復發的一種治療方法。TURBT術后進行膀胱內灌注治療可以降低膀胱腫瘤復發率。但膀胱內灌注治療藥物的選擇、灌注療程的設計等還存在一定的分歧。如何進一步提高灌注療效、降低術后復發、減少不良反應的發生成為該領域的焦點和熱點。本文對非肌層浸潤性膀胱腫瘤膀胱灌注治療進展進行了系統的文獻分析，綜述如下。
1 術后即刻灌注化學療法
膀胱內術后即刻灌注化學療法（化療）可降低手術切除過程中癌細胞種植的發生率并降低術后腫瘤的復發風險[6]。目前，臨床上常用于膀胱內灌注化療藥物主要包括絲裂霉素C（MMC）、吡柔比星、多柔比星、表柔比星、吉西他濱等。
1.1 MMC
MMC是一種大分子抗生素化療藥物，通過抑制DNA合成來促進腫瘤細胞變性與壞死。早在1967年被成功應用于預防和治療非肌層浸潤性膀胱腫瘤的術后復發。迄今為止，MMC仍然是預防膀胱腫瘤術后復發的主要化療藥物之一[7]。研究發現，僅行TURBT，其術后腫瘤復發率高達54%，而術后運用MMC灌注化療，復發率則降低至38%[8]。最近De Nunzio等[9]研究結果顯示，MMC術后即刻灌注化療復發絕對危險降低率（ARR）31%，且長期隨訪觀察發現，ARR維持長達10年。結果提示，MMC術后即刻灌注化療不僅可預防腫瘤短期復發且長期療效得到有效證實。
通常認為TURBT術后6 h內進行灌注化療，其療效最優。而Sylvester等[10]的一篇Meta分析表明，TURBT術后24 h內灌注化療其療效與術后6 h內灌注療效相比，并無明顯差異。MMC常規治療方案為40 mg（溶于40 mL溶液中）術后即刻灌注1～2 h，而Au等[11]的Ⅲ期臨床試驗顯示，高濃度（40 mg溶于20 mL溶液中）MMC灌注化療療效更優，其5年復發率由75%降至49%，中位復發時間由平均12個月延長至29個月。此外，在溶液pH值＜5或＞8時，MMC穩定性較低，因而尿液pH值也會影響藥物灌注療效。因此，通過灌注前12 h口服碳酸氫鈉，嚴格控制治療期間液體攝入量，灌注前導尿等方式可有效提高灌注療效。
早在1990年，Huland等[12]研究發現，無論有無維持治療，MMC灌注化療的療效均無明顯差異。而Conrad等[13]研究發現，連續3年MMC維持灌注化療療效優于無維持灌注療效（復發率分別為14%、31%）。因此，是否對患者進行維持灌注化療仍有爭議。我們認為，對低危非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者，術后即刻灌注MMC足以降低復發風險，無需維持灌注。對中高危患者，僅行術后即刻灌注化療尚不能有效改善病情，建議維持灌注化療。
1.2 蒽環類抗生素
蒽環類藥物包括多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星等，是一類抗腫瘤類抗生素藥物。其中，吡柔比星是新型半合成蒽環類藥物，其相對分子質量較大，膀胱黏膜吸收較少，毒副作用較小。吡柔比星到達腫瘤靶細胞后，能迅速穿透靶細胞膜，抑制DNA聚合酶，進而抑制DNA復制與轉錄，阻止癌細胞由G2期向M期過渡，從而使癌細胞死亡。
Okamura等[14]對160例膀胱腫瘤患者TURBT術后灌注吡柔比星與單一TURBT的隨機對照研究發現，術后灌注吡柔比星患者平均復發間隔41.9個月，而單一TURBT手術患者，平均復發間隔18.0個月，且灌注吡柔比星組未發現腫瘤浸潤或轉移等惡化征象；該研究還發現，灌注吡柔比星毒副作用小，僅有少數患者出現血尿，輕微尿頻、尿急、尿痛等局部癥狀，并未出現血象與腎功能異常。故認為膀胱腫瘤患者TURBT術后灌注吡柔比星比單一TURBT療效更優，但仍需注意血尿等不良反應。目前，針對吡柔比星灌注治療方案的標準尚無統一，我國常用治療方案為每周灌注1次，劑量30～50 mg，連續灌注4～8周。最新研究顯示，灌注吡柔比星暴露時間越長，腫瘤組織中藥物濃度越高；腫瘤組織越大，其濃度越低，而組織中藥物濃度與預防腫瘤療效并無明顯聯系[15]。研究指出，吡柔比星膀胱灌注最佳劑量仍不清楚，針對吡柔比星灌注最佳劑量的大樣本隨機對照試驗則是今后研究重點。
近年來，高建國等[16]對吡柔比星術后灌注與圍手術期灌注治療進行了觀察比較，58例患者TURBT術后常規灌注治療，另62例患者行圍手術期膀胱灌注。數據顯示術后灌注組復發率為20.7%，而圍手術期灌注組復發率為8.1%（χ2=3.94，P＜0.05）；膀胱刺激癥狀發生率分別為27.6%與4.8%（χ2=9.99，P＜0.05），尿道狹窄發生率分別為18.9%與3.2% （χ2=9.40，P＜0.05）。結果提示，圍手術期膀胱灌注吡柔比星比術后灌注顯示出更好的療效且不良反應發生率更低，但該研究中圍手術期灌注劑量明顯高于術后常規灌注組，且樣本量較小，相關治療研究尚未廣泛應用于臨床。圍手術期灌注化療是否更優于術后常規灌注，尚需要大樣本隨機對照試驗加以證明。
1.3 吉西他濱
吉西他濱為新型脫氧胞苷類似物和核苷還原酶抑制劑，屬嘧啶類抗代謝腫瘤藥物。吉西他濱脂溶性較好，有助于滲透進入細胞，相對分子質量較大，可減少機體吸收，作為局部用藥具有膀胱內藥物濃度高，而血漿藥物濃度很低的特點。吉西他濱主要通過殺傷DNA合成過程中處于S期的細胞，阻斷G1期向S期細胞增殖過程，以阻止DNA合成。Di Lorenzo等[17]通過對卡介苗首次治療非肌層浸潤性膀胱腫瘤無效患者進行研究，對比吉西他濱與卡介苗對此類患者的灌注療效。結果發現，吉西他濱灌注組復發率為52.5%，而卡介苗灌注組腫瘤復發率為87.5%（P=0.002）；2年無瘤生存率分別為19.0%、3.0%（P＜0.008），提示吉西他濱對該類患者亦有良好的腫瘤復發控制療效，被認為是膀胱灌注療效好、安全性高的新型化療藥物。但也有研究顯示，TURBT術后即刻灌注吉西他濱（2 000 mg/100 mL）與安慰劑相比，兩組間無復發生存率并無明顯差異[風險比（HR）=0.946，95%CI（0.64，1.34），P=0.777][18]。研究指出，兩組數據無差異可能因灌注時間較短，僅停留30～40 min，尚未處于DNA復制期，故不能有效作用于腫瘤組織。吉西他濱術后即刻灌注化療療效仍存爭議，尚不足以推薦非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者常規術后灌注治療。吉西他濱術后灌注停留時間、灌注劑量及聯合灌注則是今后研究方向。
1.4 阿帕齊醌
阿帕齊醌是MMC的吲哚苯醌類似物，為無活性前體藥。阿帕齊醌主要通過細胞內還原酶（DT-黃遞酶）還原激活發揮其活性，而此酶在膀胱腫瘤組織中活性較正常組織高，因而阿帕齊醌具有一定靶向作用。早在2006年就有文獻報道了阿帕齊醌膀胱灌注腫瘤標記病灶試驗，結果提示阿帕齊醌是目前腫瘤標記病灶試驗中消除腫瘤病灶最有效的化療藥物[19, 20]。2012年Hendricksen等[21]對53例中高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者TURBT術后灌注4 mg/40 mL阿帕齊醌，1次/周，持續6周。結果顯示，在第3、6、9、12、15和18個月腫瘤復發率分別為14.3%、26.5%、30.6%、34.7%、40.8%和44.9%。但53例患者中，有1例患者由TaG2進展至T2G3期，3例Ta期腫瘤復發為T1期。眾多研究表明，阿帕齊醌能有效降低中高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者術后復發與進展，但還需大規模多中心隨機對照試驗的研究予以證實。
除了上述藥物外，灌注化療藥物還包括塞替派、羥基喜樹堿、紫杉醇明膠納米粒子及桂枝茯苓丸等。其中，由于塞替派效果不明顯且毒副作用較大，現已被澳大利亞和新西蘭所禁用；羥基喜樹堿是我國中草藥珙桐科植物喜樹中提取出的新抗癌藥物，屬拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，但其對預防膀胱腫瘤復發的療效是否優于MMC尚存爭議；盡管紫杉醇明膠納米粒子在試驗中表現出較好的療效，但由于樣本例數較少，隨訪時間較短，依舊處于臨床試驗階段；而最近，臺灣學者初步研究發現，傳統中草藥桂枝茯苓丸能有效抑制體外膀胱腫瘤細胞BFTC 905及TSGH 8301增殖，而對正常尿路上皮細胞毒性較小，是膀胱腫瘤治療中又一潛在灌注化療藥物，有著良好前景[22]。
2 術前藥物灌注化療
TURBT術后膀胱灌注化療是目前各臨床指南推薦用于預防腫瘤進展與復發的有效措施。近年來，術前灌注化療藥物也在逐步運用于臨床。Di Stasi等[23]于2008年對167例膀胱腫瘤患者進行研究觀察，其中57例患者僅接受TURBT，56例患者接受TURBT術后1 h MMC 40 mg即刻灌注化療，另54例患者接受TURBT術前40 mg MMC灌注30 min，中位隨訪時間84.7個月。數據顯示：3組患者腫瘤復發率分別為67%、54%、37%（P=0.007），首次復發平均時間分別為12.8、14.7、36.8個月（P=0.009），結果表明術前灌注化療藥物可有效控制腫瘤復發。2011年Di Stasi等[24]擴大觀察對象，對352例患者進行對照研究，116例患者接受TURBT，119例患者行TURBT術后灌注MMC，另117例患者術前灌注MMC。數據顯示：3組患者腫瘤復發率分別為64%、59%、38%（P＜0.000 1）；3組患者無瘤間期分別為12、16、52個月（P＜0.000 1），而膀胱刺激癥狀、血尿、膀胱穿孔等不良反應發生率在術前灌注組略低于術后灌注組，但仍高于TURBT組。結果提示，術前灌注MMC控制腫瘤復發明顯優于術后灌注，且不良反應的發生也較術后灌注有所降低。
劉克普等[25]對非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者術前灌注吡柔比星與常規術后灌注進行了對比觀察研究。結果發現，當腫瘤為單發時，術前與術后灌注組復發率分別為2.2%和18.8%（P＜0.05）；術前灌注組1、2年復發率分別為6.7%和11.7%，均低于常規灌注組（分別為12.0%和18.0%），但差異無統計學意義（P＞0.05）。結果顯示，術前灌注吡柔比星對單發病例預防復發的療效明顯優于常規術后灌注，但術前術后灌注化療復發率的比較，兩組數據無統計學意義。
目前，術前灌注化療并未得到廣泛應用。盡管幾項臨床研究表明，術前灌注化療藥物預防腫瘤復發明顯優于術后灌注，但在Di Stasi等[23, 24]的研究中，研究者灌注MMC采用術前膀胱內電動給藥（EMDA），而劉克普等[25]的研究中，術后1、2年腫瘤復發率數據并無統計學意義。因此，術前灌注化療預防腫瘤復發還有待進一步研究論證。
3 免疫治療
3.1 術后灌注卡介苗
卡介苗是一種減毒牛型結核分枝桿菌疫苗，最早被運用于預防結核感染及加強對結核分枝桿菌的特異性免疫。早在1976年Morales等[26]首次報道灌注卡介苗可有效治療與預防膀胱腫瘤，截至目前卡介苗是膀胱腫瘤最常用的灌注免疫藥物，也被證實是治療和預防膀胱腫瘤最有效的免疫藥物[27, 28]。卡介苗可通過與膀胱壁纖維連接蛋白結合，誘導產生一系列免疫反應。灌注卡介苗后數小時內，可在尿液中發現嗜中性粒細胞，隨后亦可發現單核細胞、巨噬細胞、T細胞和自然殺傷（NK）細胞。盡管有關卡介苗的作用機制目前尚未完全闡明，但相關研究顯示，嗜中性粒細胞、巨噬細胞、T細胞和NK細胞等在其中發揮著尤為重要的作用[29]。
Shelley等[27]的研究數據顯示，TURBT術后灌注卡介苗比單一TURBT復發率更低[OR=0.3，95% CI（0.21，0.43），P＜0.001]。國外幾篇Meta分析數據也顯示：TURBT術后灌注卡介苗可有效降低膀胱腫瘤復發[27, 28, 30]。卡介苗膀胱灌注治療可有效降低腫瘤復發率，然而針對是否可以延緩腫瘤進展，Herr等[31]研究指出，卡介苗灌注治療非肌層浸潤性膀胱腫瘤與對照組相比，10年腫瘤無進展率分別為28%、35%，并無明顯差異。因此，盡管灌注卡介苗最初會取得良好的療效，但長期療效依然值得探究。隨著卡介苗膀胱灌注治療膀胱腫瘤的廣泛運用，探究卡介苗灌注劑量，防止不良反應發生也是研究的主要方向。在Kumar等[32]的試驗中，以卡介苗灌注后尿液白細胞介素（IL）-8水平為主要預測指標對比卡介苗標準灌注劑量（120 mg）與低劑量（40 mg）療效。結果顯示，尿IL-8水平可能與膀胱腫瘤復發與進展存在顯著聯系[灌注有效與無效的尿IL-8水平分別為（1 099.33 ± 708.51）、（261.82 ± 182.66） pg/mL，P=0.001]，而標準劑量與低劑量所誘導產生的尿IL-8水平的差異并無統計學意義[標準劑量與低劑量的尿IL-8水平分別為（596.92 ± 546）、 （893 ± 798.67）pg/mL，P=0.28]。因而，以卡介苗灌注治療后尿IL-8水平評估膀胱腫瘤復發進展，標準劑量與低劑量組并無顯著差異。關于卡介苗灌注劑量，眾多循證醫學證據仍推薦標準劑量。Sylvester等[33]的一篇Meta分析顯示，卡介苗無維持灌注治療時，腫瘤進展并無明顯降低，而卡介苗維持灌注治療時，其腫瘤進展相對降低37%（P=0.000 04）。該Meta分析指出，為獲得最佳療效，推薦卡介苗維持灌注治療，但并未提出具體維持治療方案，而有關卡介苗的最佳維持方案仍有待進一步研究。臨床上，卡介苗治療膀胱腫瘤取得了良好的療效，但仍約30%患者對卡介苗無效，EAU指南推薦此類卡介苗無效患者改行灌注化療，聯合干擾素灌注免疫治療甚至行膀胱切除。卡介苗膀胱灌注不良反應包括局部癥狀如膀胱炎、尿頻、血尿等，以及發熱和皮疹等全身癥狀。隨著臨床運用卡介苗經驗積累，其不良反應得到有效降低，研究顯示，僅約不到5%的患者會產生嚴重不良反應[34]且絕大部分不良反應可得到有效控制。Colombel等[35]的臨床研究顯示，氧氟沙星聯合卡介苗膀胱灌注治療可顯著降低卡介苗導致的不良反應，為今后聯合用藥以降低不良反應的研究提供了方向。
3.2 術后灌注干擾素（IFN）
IFN是一種生物反應調節因子，具有抗病毒、影響細胞增殖和免疫功能等多種生物活性。有關IFN灌注治療可追溯到20世紀80年代。早期體外研究試驗結果顯示，IFN具有直接和間接抗腫瘤作用[36]。隨后臨床研究也發現，重組IFN-α2b在體內同樣可以達到相似抗腫瘤活性[37]。為探究IFN-α2b療效，北加利福利亞腫瘤研究組對35例患者進行為期8周的IFN-α2b灌注治療觀察，19例高級別上皮內瘤變患者中約32%完全有效，另16例復發腫瘤患者中約25%完全有效[38]。數據顯示IFN灌注治療產生了良好的療效，但研究對象基數太少。Portillo等[39]與K?lble等[40]通過試驗對IFN-α與卡介苗膀胱灌注療效進行比較，其結果顯示，IFN-α預防腫瘤復發療效并不優于卡介苗。因而IFN推薦運用于補救治療方案。Joudi等[41]研究發現，卡介苗聯合IFN-α對卡介苗無效患者有很好的療效。近年Bazarbashi等[42]對非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者術后首次卡介苗聯合IFN-α灌注治療，平均隨訪55.8個月，結果顯示約62%的患者無腫瘤復發。由于該研究屬非隨機對照試驗，因而卡介苗聯合IFN-α首次灌注療效仍需大量隨機對照試驗進一步研究證實。
4 其他
光動力學治療（PDT）是腫瘤治療的一種新興治療方法，近來被應用于膀胱腫瘤的治療。PDT通過聯合可選擇性結合于腫瘤細胞的光敏劑與膀胱內強光源來殺傷腫瘤細胞。早期PDT治療為口服5-氨基乙酰丙酸（5-ALA），然而臨床上出現低血壓、心動過速等血流動力學相關副作用[43]。Berger等[44]通過對31例非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者膀胱內灌注5-ALA行PDT治療，結果發現，膀胱內灌注5-ALA可明顯降低血流動力學副作用，偶可發現排尿困難、血尿等局部不良反應。平均隨訪23.7個月，約52%的患者無腫瘤復發，顯示出良好的療效。隨著更新一代光敏劑的產生，PDT能否更有效預防腫瘤的復發，減少不良反應的發生，還有待進一步的研究。而目前，PDT主要運用于合并多種并發癥而不宜手術的非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者。
熱化療是將熱療與灌注化療結合應用治療腫瘤的一種新療法。熱療系統控制膀胱壁溫度于42～43℃，通過擴張腫瘤組織血管，增加細胞壁通透性及提高腫瘤組織中藥物濃度以增強化療藥物對癌細胞DNA破壞的療效。MMC為熱化療灌注常用藥物，Colombo等[45]于2010年對MMC熱化學灌注治療與單純灌注治療長期療效比較，熱化療灌注組10年無瘤生存率為53%，遠高于單純灌注組（15%）（P＜0.001）。結果表明，熱化療較常規膀胱灌注化療更有效控制腫瘤復發，是今后灌注治療發展方向。
為減少由于使用單一化療藥物而引起的腫瘤抗藥性，增加灌注藥物的作用效果，降低藥物全身及局部不良反應的發生，臨床上出現了另一種治療方案——雞尾酒療法。最新研究顯示，MMC+多柔比星+順鉑組與卡介苗組5年腫瘤復發率相似（37.9%、33.9%，P=0.69），均優于多柔比星組，且MMC+多柔比星+順鉑組不良反應發生率明顯優于卡介苗組（5.8%、15.0%，P=0.02）[46]。雞尾酒療法療效與卡介苗相似且不良反應較小，為今后灌注治療提供了新的參考。
5 結語
目前，TURBT術后灌注化療是所有非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者的一線治療方案。隨著膀胱灌注治療在臨床的推廣，其預防腫瘤復發及控制疾病進展的療效也得到認可。術前灌注化療逐漸應用于臨床，其療效更優且不良反應較少，有著良好前景，有望成為新的一線治療方案，是今后研究重點。輔助化療也顯示出明顯優勢，為灌注治療提供了新的治療方案。盡管現有研究顯示出新藥療效較好，但由于患者數量較少，觀察時間較短，尚不足以證明其長期療效，仍需長期大樣本隨機對照試驗加以證實。
膀胱腫瘤是泌尿系統中常見的惡性腫瘤。世界膀胱腫瘤年齡標化發病率（ASR）男性為9.0/10萬，女性為2.0/10萬[1]；在美國，男、女膀胱腫瘤ASR分別為37.5/10萬和9.3/10萬[2]，而我國則分別為7.3/10萬和2.0/10萬[3]。膀胱腫瘤中90%以上屬于尿路上皮細胞癌，其中約70%尿路上皮細胞癌為非肌層浸潤性膀胱腫瘤[4]。經尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）是治療非肌層浸潤性膀胱腫瘤的標準方法，但單純TURBT術后存在較高的腫瘤復發率（48%～70%）和進展風險（7%～40%）[5]。膀胱灌注治療是將治療藥物直接注入膀胱內來預防膀胱腫瘤復發的一種治療方法。TURBT術后進行膀胱內灌注治療可以降低膀胱腫瘤復發率。但膀胱內灌注治療藥物的選擇、灌注療程的設計等還存在一定的分歧。如何進一步提高灌注療效、降低術后復發、減少不良反應的發生成為該領域的焦點和熱點。本文對非肌層浸潤性膀胱腫瘤膀胱灌注治療進展進行了系統的文獻分析，綜述如下。
1 術后即刻灌注化學療法
膀胱內術后即刻灌注化學療法（化療）可降低手術切除過程中癌細胞種植的發生率并降低術后腫瘤的復發風險[6]。目前，臨床上常用于膀胱內灌注化療藥物主要包括絲裂霉素C（MMC）、吡柔比星、多柔比星、表柔比星、吉西他濱等。
1.1 MMC
MMC是一種大分子抗生素化療藥物，通過抑制DNA合成來促進腫瘤細胞變性與壞死。早在1967年被成功應用于預防和治療非肌層浸潤性膀胱腫瘤的術后復發。迄今為止，MMC仍然是預防膀胱腫瘤術后復發的主要化療藥物之一[7]。研究發現，僅行TURBT，其術后腫瘤復發率高達54%，而術后運用MMC灌注化療，復發率則降低至38%[8]。最近De Nunzio等[9]研究結果顯示，MMC術后即刻灌注化療復發絕對危險降低率（ARR）31%，且長期隨訪觀察發現，ARR維持長達10年。結果提示，MMC術后即刻灌注化療不僅可預防腫瘤短期復發且長期療效得到有效證實。
通常認為TURBT術后6 h內進行灌注化療，其療效最優。而Sylvester等[10]的一篇Meta分析表明，TURBT術后24 h內灌注化療其療效與術后6 h內灌注療效相比，并無明顯差異。MMC常規治療方案為40 mg（溶于40 mL溶液中）術后即刻灌注1～2 h，而Au等[11]的Ⅲ期臨床試驗顯示，高濃度（40 mg溶于20 mL溶液中）MMC灌注化療療效更優，其5年復發率由75%降至49%，中位復發時間由平均12個月延長至29個月。此外，在溶液pH值＜5或＞8時，MMC穩定性較低，因而尿液pH值也會影響藥物灌注療效。因此，通過灌注前12 h口服碳酸氫鈉，嚴格控制治療期間液體攝入量，灌注前導尿等方式可有效提高灌注療效。
早在1990年，Huland等[12]研究發現，無論有無維持治療，MMC灌注化療的療效均無明顯差異。而Conrad等[13]研究發現，連續3年MMC維持灌注化療療效優于無維持灌注療效（復發率分別為14%、31%）。因此，是否對患者進行維持灌注化療仍有爭議。我們認為，對低危非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者，術后即刻灌注MMC足以降低復發風險，無需維持灌注。對中高危患者，僅行術后即刻灌注化療尚不能有效改善病情，建議維持灌注化療。
1.2 蒽環類抗生素
蒽環類藥物包括多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星等，是一類抗腫瘤類抗生素藥物。其中，吡柔比星是新型半合成蒽環類藥物，其相對分子質量較大，膀胱黏膜吸收較少，毒副作用較小。吡柔比星到達腫瘤靶細胞后，能迅速穿透靶細胞膜，抑制DNA聚合酶，進而抑制DNA復制與轉錄，阻止癌細胞由G2期向M期過渡，從而使癌細胞死亡。
Okamura等[14]對160例膀胱腫瘤患者TURBT術后灌注吡柔比星與單一TURBT的隨機對照研究發現，術后灌注吡柔比星患者平均復發間隔41.9個月，而單一TURBT手術患者，平均復發間隔18.0個月，且灌注吡柔比星組未發現腫瘤浸潤或轉移等惡化征象；該研究還發現，灌注吡柔比星毒副作用小，僅有少數患者出現血尿，輕微尿頻、尿急、尿痛等局部癥狀，并未出現血象與腎功能異常。故認為膀胱腫瘤患者TURBT術后灌注吡柔比星比單一TURBT療效更優，但仍需注意血尿等不良反應。目前，針對吡柔比星灌注治療方案的標準尚無統一，我國常用治療方案為每周灌注1次，劑量30～50 mg，連續灌注4～8周。最新研究顯示，灌注吡柔比星暴露時間越長，腫瘤組織中藥物濃度越高；腫瘤組織越大，其濃度越低，而組織中藥物濃度與預防腫瘤療效并無明顯聯系[15]。研究指出，吡柔比星膀胱灌注最佳劑量仍不清楚，針對吡柔比星灌注最佳劑量的大樣本隨機對照試驗則是今后研究重點。
近年來，高建國等[16]對吡柔比星術后灌注與圍手術期灌注治療進行了觀察比較，58例患者TURBT術后常規灌注治療，另62例患者行圍手術期膀胱灌注。數據顯示術后灌注組復發率為20.7%，而圍手術期灌注組復發率為8.1%（χ2=3.94，P＜0.05）；膀胱刺激癥狀發生率分別為27.6%與4.8%（χ2=9.99，P＜0.05），尿道狹窄發生率分別為18.9%與3.2% （χ2=9.40，P＜0.05）。結果提示，圍手術期膀胱灌注吡柔比星比術后灌注顯示出更好的療效且不良反應發生率更低，但該研究中圍手術期灌注劑量明顯高于術后常規灌注組，且樣本量較小，相關治療研究尚未廣泛應用于臨床。圍手術期灌注化療是否更優于術后常規灌注，尚需要大樣本隨機對照試驗加以證明。
1.3 吉西他濱
吉西他濱為新型脫氧胞苷類似物和核苷還原酶抑制劑，屬嘧啶類抗代謝腫瘤藥物。吉西他濱脂溶性較好，有助于滲透進入細胞，相對分子質量較大，可減少機體吸收，作為局部用藥具有膀胱內藥物濃度高，而血漿藥物濃度很低的特點。吉西他濱主要通過殺傷DNA合成過程中處于S期的細胞，阻斷G1期向S期細胞增殖過程，以阻止DNA合成。Di Lorenzo等[17]通過對卡介苗首次治療非肌層浸潤性膀胱腫瘤無效患者進行研究，對比吉西他濱與卡介苗對此類患者的灌注療效。結果發現，吉西他濱灌注組復發率為52.5%，而卡介苗灌注組腫瘤復發率為87.5%（P=0.002）；2年無瘤生存率分別為19.0%、3.0%（P＜0.008），提示吉西他濱對該類患者亦有良好的腫瘤復發控制療效，被認為是膀胱灌注療效好、安全性高的新型化療藥物。但也有研究顯示，TURBT術后即刻灌注吉西他濱（2 000 mg/100 mL）與安慰劑相比，兩組間無復發生存率并無明顯差異[風險比（HR）=0.946，95%CI（0.64，1.34），P=0.777][18]。研究指出，兩組數據無差異可能因灌注時間較短，僅停留30～40 min，尚未處于DNA復制期，故不能有效作用于腫瘤組織。吉西他濱術后即刻灌注化療療效仍存爭議，尚不足以推薦非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者常規術后灌注治療。吉西他濱術后灌注停留時間、灌注劑量及聯合灌注則是今后研究方向。
1.4 阿帕齊醌
阿帕齊醌是MMC的吲哚苯醌類似物，為無活性前體藥。阿帕齊醌主要通過細胞內還原酶（DT-黃遞酶）還原激活發揮其活性，而此酶在膀胱腫瘤組織中活性較正常組織高，因而阿帕齊醌具有一定靶向作用。早在2006年就有文獻報道了阿帕齊醌膀胱灌注腫瘤標記病灶試驗，結果提示阿帕齊醌是目前腫瘤標記病灶試驗中消除腫瘤病灶最有效的化療藥物[19, 20]。2012年Hendricksen等[21]對53例中高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者TURBT術后灌注4 mg/40 mL阿帕齊醌，1次/周，持續6周。結果顯示，在第3、6、9、12、15和18個月腫瘤復發率分別為14.3%、26.5%、30.6%、34.7%、40.8%和44.9%。但53例患者中，有1例患者由TaG2進展至T2G3期，3例Ta期腫瘤復發為T1期。眾多研究表明，阿帕齊醌能有效降低中高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者術后復發與進展，但還需大規模多中心隨機對照試驗的研究予以證實。
除了上述藥物外，灌注化療藥物還包括塞替派、羥基喜樹堿、紫杉醇明膠納米粒子及桂枝茯苓丸等。其中，由于塞替派效果不明顯且毒副作用較大，現已被澳大利亞和新西蘭所禁用；羥基喜樹堿是我國中草藥珙桐科植物喜樹中提取出的新抗癌藥物，屬拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，但其對預防膀胱腫瘤復發的療效是否優于MMC尚存爭議；盡管紫杉醇明膠納米粒子在試驗中表現出較好的療效，但由于樣本例數較少，隨訪時間較短，依舊處于臨床試驗階段；而最近，臺灣學者初步研究發現，傳統中草藥桂枝茯苓丸能有效抑制體外膀胱腫瘤細胞BFTC 905及TSGH 8301增殖，而對正常尿路上皮細胞毒性較小，是膀胱腫瘤治療中又一潛在灌注化療藥物，有著良好前景[22]。
2 術前藥物灌注化療
TURBT術后膀胱灌注化療是目前各臨床指南推薦用于預防腫瘤進展與復發的有效措施。近年來，術前灌注化療藥物也在逐步運用于臨床。Di Stasi等[23]于2008年對167例膀胱腫瘤患者進行研究觀察，其中57例患者僅接受TURBT，56例患者接受TURBT術后1 h MMC 40 mg即刻灌注化療，另54例患者接受TURBT術前40 mg MMC灌注30 min，中位隨訪時間84.7個月。數據顯示：3組患者腫瘤復發率分別為67%、54%、37%（P=0.007），首次復發平均時間分別為12.8、14.7、36.8個月（P=0.009），結果表明術前灌注化療藥物可有效控制腫瘤復發。2011年Di Stasi等[24]擴大觀察對象，對352例患者進行對照研究，116例患者接受TURBT，119例患者行TURBT術后灌注MMC，另117例患者術前灌注MMC。數據顯示：3組患者腫瘤復發率分別為64%、59%、38%（P＜0.000 1）；3組患者無瘤間期分別為12、16、52個月（P＜0.000 1），而膀胱刺激癥狀、血尿、膀胱穿孔等不良反應發生率在術前灌注組略低于術后灌注組，但仍高于TURBT組。結果提示，術前灌注MMC控制腫瘤復發明顯優于術后灌注，且不良反應的發生也較術后灌注有所降低。
劉克普等[25]對非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者術前灌注吡柔比星與常規術后灌注進行了對比觀察研究。結果發現，當腫瘤為單發時，術前與術后灌注組復發率分別為2.2%和18.8%（P＜0.05）；術前灌注組1、2年復發率分別為6.7%和11.7%，均低于常規灌注組（分別為12.0%和18.0%），但差異無統計學意義（P＞0.05）。結果顯示，術前灌注吡柔比星對單發病例預防復發的療效明顯優于常規術后灌注，但術前術后灌注化療復發率的比較，兩組數據無統計學意義。
目前，術前灌注化療并未得到廣泛應用。盡管幾項臨床研究表明，術前灌注化療藥物預防腫瘤復發明顯優于術后灌注，但在Di Stasi等[23, 24]的研究中，研究者灌注MMC采用術前膀胱內電動給藥（EMDA），而劉克普等[25]的研究中，術后1、2年腫瘤復發率數據并無統計學意義。因此，術前灌注化療預防腫瘤復發還有待進一步研究論證。
3 免疫治療
3.1 術后灌注卡介苗
卡介苗是一種減毒牛型結核分枝桿菌疫苗，最早被運用于預防結核感染及加強對結核分枝桿菌的特異性免疫。早在1976年Morales等[26]首次報道灌注卡介苗可有效治療與預防膀胱腫瘤，截至目前卡介苗是膀胱腫瘤最常用的灌注免疫藥物，也被證實是治療和預防膀胱腫瘤最有效的免疫藥物[27, 28]。卡介苗可通過與膀胱壁纖維連接蛋白結合，誘導產生一系列免疫反應。灌注卡介苗后數小時內，可在尿液中發現嗜中性粒細胞，隨后亦可發現單核細胞、巨噬細胞、T細胞和自然殺傷（NK）細胞。盡管有關卡介苗的作用機制目前尚未完全闡明，但相關研究顯示，嗜中性粒細胞、巨噬細胞、T細胞和NK細胞等在其中發揮著尤為重要的作用[29]。
Shelley等[27]的研究數據顯示，TURBT術后灌注卡介苗比單一TURBT復發率更低[OR=0.3，95% CI（0.21，0.43），P＜0.001]。國外幾篇Meta分析數據也顯示：TURBT術后灌注卡介苗可有效降低膀胱腫瘤復發[27, 28, 30]。卡介苗膀胱灌注治療可有效降低腫瘤復發率，然而針對是否可以延緩腫瘤進展，Herr等[31]研究指出，卡介苗灌注治療非肌層浸潤性膀胱腫瘤與對照組相比，10年腫瘤無進展率分別為28%、35%，并無明顯差異。因此，盡管灌注卡介苗最初會取得良好的療效，但長期療效依然值得探究。隨著卡介苗膀胱灌注治療膀胱腫瘤的廣泛運用，探究卡介苗灌注劑量，防止不良反應發生也是研究的主要方向。在Kumar等[32]的試驗中，以卡介苗灌注后尿液白細胞介素（IL）-8水平為主要預測指標對比卡介苗標準灌注劑量（120 mg）與低劑量（40 mg）療效。結果顯示，尿IL-8水平可能與膀胱腫瘤復發與進展存在顯著聯系[灌注有效與無效的尿IL-8水平分別為（1 099.33 ± 708.51）、（261.82 ± 182.66） pg/mL，P=0.001]，而標準劑量與低劑量所誘導產生的尿IL-8水平的差異并無統計學意義[標準劑量與低劑量的尿IL-8水平分別為（596.92 ± 546）、 （893 ± 798.67）pg/mL，P=0.28]。因而，以卡介苗灌注治療后尿IL-8水平評估膀胱腫瘤復發進展，標準劑量與低劑量組并無顯著差異。關于卡介苗灌注劑量，眾多循證醫學證據仍推薦標準劑量。Sylvester等[33]的一篇Meta分析顯示，卡介苗無維持灌注治療時，腫瘤進展并無明顯降低，而卡介苗維持灌注治療時，其腫瘤進展相對降低37%（P=0.000 04）。該Meta分析指出，為獲得最佳療效，推薦卡介苗維持灌注治療，但并未提出具體維持治療方案，而有關卡介苗的最佳維持方案仍有待進一步研究。臨床上，卡介苗治療膀胱腫瘤取得了良好的療效，但仍約30%患者對卡介苗無效，EAU指南推薦此類卡介苗無效患者改行灌注化療，聯合干擾素灌注免疫治療甚至行膀胱切除。卡介苗膀胱灌注不良反應包括局部癥狀如膀胱炎、尿頻、血尿等，以及發熱和皮疹等全身癥狀。隨著臨床運用卡介苗經驗積累，其不良反應得到有效降低，研究顯示，僅約不到5%的患者會產生嚴重不良反應[34]且絕大部分不良反應可得到有效控制。Colombel等[35]的臨床研究顯示，氧氟沙星聯合卡介苗膀胱灌注治療可顯著降低卡介苗導致的不良反應，為今后聯合用藥以降低不良反應的研究提供了方向。
3.2 術后灌注干擾素（IFN）
IFN是一種生物反應調節因子，具有抗病毒、影響細胞增殖和免疫功能等多種生物活性。有關IFN灌注治療可追溯到20世紀80年代。早期體外研究試驗結果顯示，IFN具有直接和間接抗腫瘤作用[36]。隨后臨床研究也發現，重組IFN-α2b在體內同樣可以達到相似抗腫瘤活性[37]。為探究IFN-α2b療效，北加利福利亞腫瘤研究組對35例患者進行為期8周的IFN-α2b灌注治療觀察，19例高級別上皮內瘤變患者中約32%完全有效，另16例復發腫瘤患者中約25%完全有效[38]。數據顯示IFN灌注治療產生了良好的療效，但研究對象基數太少。Portillo等[39]與K?lble等[40]通過試驗對IFN-α與卡介苗膀胱灌注療效進行比較，其結果顯示，IFN-α預防腫瘤復發療效并不優于卡介苗。因而IFN推薦運用于補救治療方案。Joudi等[41]研究發現，卡介苗聯合IFN-α對卡介苗無效患者有很好的療效。近年Bazarbashi等[42]對非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者術后首次卡介苗聯合IFN-α灌注治療，平均隨訪55.8個月，結果顯示約62%的患者無腫瘤復發。由于該研究屬非隨機對照試驗，因而卡介苗聯合IFN-α首次灌注療效仍需大量隨機對照試驗進一步研究證實。
4 其他
光動力學治療（PDT）是腫瘤治療的一種新興治療方法，近來被應用于膀胱腫瘤的治療。PDT通過聯合可選擇性結合于腫瘤細胞的光敏劑與膀胱內強光源來殺傷腫瘤細胞。早期PDT治療為口服5-氨基乙酰丙酸（5-ALA），然而臨床上出現低血壓、心動過速等血流動力學相關副作用[43]。Berger等[44]通過對31例非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者膀胱內灌注5-ALA行PDT治療，結果發現，膀胱內灌注5-ALA可明顯降低血流動力學副作用，偶可發現排尿困難、血尿等局部不良反應。平均隨訪23.7個月，約52%的患者無腫瘤復發，顯示出良好的療效。隨著更新一代光敏劑的產生，PDT能否更有效預防腫瘤的復發，減少不良反應的發生，還有待進一步的研究。而目前，PDT主要運用于合并多種并發癥而不宜手術的非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者。
熱化療是將熱療與灌注化療結合應用治療腫瘤的一種新療法。熱療系統控制膀胱壁溫度于42～43℃，通過擴張腫瘤組織血管，增加細胞壁通透性及提高腫瘤組織中藥物濃度以增強化療藥物對癌細胞DNA破壞的療效。MMC為熱化療灌注常用藥物，Colombo等[45]于2010年對MMC熱化學灌注治療與單純灌注治療長期療效比較，熱化療灌注組10年無瘤生存率為53%，遠高于單純灌注組（15%）（P＜0.001）。結果表明，熱化療較常規膀胱灌注化療更有效控制腫瘤復發，是今后灌注治療發展方向。
為減少由于使用單一化療藥物而引起的腫瘤抗藥性，增加灌注藥物的作用效果，降低藥物全身及局部不良反應的發生，臨床上出現了另一種治療方案——雞尾酒療法。最新研究顯示，MMC+多柔比星+順鉑組與卡介苗組5年腫瘤復發率相似（37.9%、33.9%，P=0.69），均優于多柔比星組，且MMC+多柔比星+順鉑組不良反應發生率明顯優于卡介苗組（5.8%、15.0%，P=0.02）[46]。雞尾酒療法療效與卡介苗相似且不良反應較小，為今后灌注治療提供了新的參考。
5 結語
目前，TURBT術后灌注化療是所有非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者的一線治療方案。隨著膀胱灌注治療在臨床的推廣，其預防腫瘤復發及控制疾病進展的療效也得到認可。術前灌注化療逐漸應用于臨床，其療效更優且不良反應較少，有著良好前景，有望成為新的一線治療方案，是今后研究重點。輔助化療也顯示出明顯優勢，為灌注治療提供了新的治療方案。盡管現有研究顯示出新藥療效較好，但由于患者數量較少，觀察時間較短，尚不足以證明其長期療效，仍需長期大樣本隨機對照試驗加以證實。