引用本文： 李冀, 黃奕江. 重癥社區獲得性肺炎患者降鈣素原的變化和臨床意義. 華西醫學, 2014, 29(5): 893-896. doi: 10.7507/1002-0179.20140271 復制
降鈣素原（PCT）于20世紀80年代研究腫瘤標志物時偶然發現。20世紀90年代初，研究急性肺損傷（ALI）標志物時發現血清PCT明顯升高者多伴有膿毒癥及感染性休克[1]。1993年法國兒科學家Assicot等[2]經研究發現嚴重細菌感染患者的PCT有顯著性升高。研究表明，PCT是由細菌內毒素（脂多糖等）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）等因素作用于肝、肺、脾、腎的神經內分泌細胞或特殊細胞（如巨噬細胞）而產生，TNF-α、IL-6對PCT的產生具有調控作用[3]。
臨床上對肺部感染患者抗感染效果的評估多通過體溫、白細胞、肺部體征、胸部X線片等綜合判斷，但重癥肺炎患者以上指標干擾因素多，準確性差，往往造成臨床判斷錯誤失去治療時機。如果動態監測PCT能對患者抗感染治療的效果進行準確的早期評估，將使醫生及時調整治療方案成為可能。本研究以重癥社區獲得性肺炎（SCAP）患者為研究對象，研究PCT在抗菌藥物治療后的變化與患者預后之間的關系。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集2009年1月－2011年4月入住海南省人民醫院呼吸內科監護病區的SCAP患者60例，其中男38例，女22例；年齡32～82歲，平均66.3歲；均符合2007版美國成人社區獲得性肺炎診斷標準（符合1項主要標準或3項次要標準）[4]。
主要診斷標準：有創性機械通氣；感染性休克，須使用血管升壓類藥物；次要診斷標準：呼吸頻率≥30次/min，氧合指數（PaO2/FiO2）≤250，多肺段浸潤，意識模糊/定向障礙，尿毒血癥（尿素氮≥20 mg/dL），白細胞（WBC）減少（WBC計數＜4×109/L），血小板減少（血小板計數＜100×109/L），低體溫（深部體溫＜36℃），低血壓（須進行積極的液體復蘇）。同時PCT＞0.5 ng/mL。
排除標準：尿毒癥和已導致循環衰竭、慢性呼吸衰竭、神智障礙的心血管疾病、呼吸系統疾病、腦血管病變及晚期惡性腫瘤的患者。
1.2 方法
全部患者在入住重癥監護病房后第0、1、2、3、4、5天（嚴格按照間隔24 h）按無菌要求留取靜脈血2 mL，采用雙抗體夾心法定量檢測血清PCT（試劑盒由美國TSZ公司生產）[5]，同時定量檢測血常規和C-反應蛋白（CRP）。收集患者的一般資料，包括姓名、性別、年齡、體質量、基礎疾病史，記錄患者的體溫、心率、血壓、呼吸頻率、格拉斯哥昏迷評分，檢查尿常規、肝腎功能、心肌酶、血氣分析、血電解質等生化指標。根據以上資料對患者進行急性生理學與慢性健康狀況Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分[6]、序貫器官衰竭估計（SOFA）評分[6, 7]及肺炎嚴重度（PSI）評分[8]。
1.3 分組
根據患者治療第6天的效果分為好轉組和預后不良組。好轉的標準：PaO2/FiO2＞250、停用血管活性藥物，影像學肺部滲出出現吸收，Glasgow昏迷評分＞10分，尿量≥0.5 mL/（kg·d）。反之進入預后不良組。
1.4 統計學方法
使用統計軟件SAS 9.0進行分析。計數資料組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用均數±標準差表示，行t檢驗，相關性研究使用Pearson相關性分析。P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者基本資料比較
60例SCAP患者，其中好轉42例，預后不良18例。兩組患者年齡、性別差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。
表1
好轉組和預后不良組年齡和性別比較（2.2 兩組PCT、CRP、WBC比較
患者第0天APACHEⅡ評分為（22.61 ± 5.22）分，SOFA評分為（8.59 ± 1.60）分，PSI評分為（97.41 ± 22.80）分，均高于正常值。
第0天好轉組PCT為（2.63 ± 0.74）ng/L，CRP為（178.90 ± 91.86）mg/L，WBC為（13.45 ± 8.01）×109/L；預后不良組PCT為（3.17 ± 0.70）ng/L，CRP為（237.58 ±66.23） mg/L，WBC為（17.30 ± 7.26）×109/L。兩組PCT、CRP、WBC比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 2。
表2
好轉組和預后不良組第0天PCT、CRP、WBC比較（2.3 兩組PCT、CRP相關性
對第0天所有患者的PCT和CRP進行相關分析發現PCT和CRP均符合正態分布，使用Pearson相關分析兩者存在正相關（r=0.38，P=0.00）。
2.4 兩組PCT、CRP趨勢
好轉組PCT及CRP均呈逐漸下降趨勢，其中PCT最快出現明顯下降，預后不良組PCT及CRP均無逐漸下降趨勢，兩組WBC無明顯規律。見表 3、4。
表3
好轉組PCT、CRP、WBC治療后與第0天的比值
表4
預后不良組PCT、CRP、WBC治療后與第0天的比值
2.5 血清特異度、靈敏度
血清PCT 48 h下降30.00%對預后預測的特異度為85.50%，靈敏度為66.87%。見表 5。
表5
PCT下降30%時第2～5天的靈敏度和特異度（%）
3 討論
PCT來自定位于第11號染色體上的CALC-Ⅰ基因，與降鈣素基因相關肽為同一基因，它可被特殊的蛋白酶分解成3個部分：羧基末端21個氨基酸多肽的抗鈣素、位于中央的33個氨基酸多肽的非成熟降鈣素和1 個有氨基末端的57個氨基酸多肽的氨基降鈣素[9]。正常情況下PCT由甲狀腺C細胞產生，在人體中水平極低（健康成人為10～50 ng/L） [10]。PCT的半衰期為22～29 h[9]，在體內外穩定性很好。1994年Dandona等[11]報道，PCT在內毒素等細胞因子誘導下，2～3 h開始增加，注射脂多糖后2 h血漿中可檢測到，6～8 h濃度快速升高，12～48 h達峰值，2～3 d后恢復正常。引起PCT升高的其他情況較少，如瘧疾、嚴重創傷和燒傷、甲狀腺髓樣瘤和術后早期等[12]。在膿毒血癥的輔助和鑒別診斷方面，PCT是一個具有高特異性和敏感性的新指標[13, 14]。
PCT可以區別感染性和非感染性疾病。Jereb等[15]對比研究了30例細菌學明確的肺炎患者，按照病原菌不同分為細菌性肺炎組和非細菌性肺炎組，對比發現細菌性肺炎組PCT均值為7.64 ng/mL （0.26～63.16 ng/mL）顯著高于非細菌性肺炎組0.80 ng/mL（0.13～34.90 ng/mL）。Jereb等[16]對49例漢坦病毒感染患者進行研究，其PCT平均水平為0.53 ng/L（0.09～11.71 ng/L），其中并發膿毒癥患者30例，其PCT平均水平為4.33 ng/L（0.08～161.10 ng/L），而單純病毒性腦膜炎患者為19例，平均PCT水平為0.08 ng/L（0.05～0.12 ng/L），兩組差異有統計學意義。
PCT在抗菌藥物管理領域有重要價值。Briel等[17]將458例急性呼吸道感染患者隨機分入PCT指導抗菌藥物治療組和對照組（均使用抗菌藥物）進行對照研究。結果表明PCT指導能顯著降低抗菌藥物的使用量。Charles等[18]對PCT是否能診斷念珠菌血癥進行了臨床研究。選擇中性粒細胞減少癥患者群作為研究對象，根據感染是菌血癥還是念珠菌血癥分成兩組。試驗入組了50 起感染事件（菌血癥35起，念珠菌血癥15起），發現菌血癥組PCT水平明顯高于念珠菌血癥組，而且在研究人群中低PCT水平是念珠菌血癥的獨立判斷指標。
PCT可判斷疾病嚴重程度和預后。Masiá等[19]研究了PCT水平和肺炎嚴重評分（PSI）的關系。在研究期間240例患者診斷CAP，其中185例患者進行了PCT測定。結果發現PSIⅢ-Ⅴ級的患者組其PCT水平明顯高于PSIⅠ-Ⅱ級組；而在PSIⅠ-Ⅱ組中，細菌感染患者的PCT高于非細菌感染患者。
Boussekey等[20]對100例SCAP患者進行前瞻性研究，每天監測PCT水平，發現第3天（48 h）PCT水平較第1天高的患者預后不良，反之則預后良好，尤其在第3天PCT＜0.95 ng/mL的氣管插管機械通氣患者提示良好預后。
本研究通過對第0天SCAP患者進行PCT檢測發現所有患者的PCT、CRP水平均高于正常值，通過統計學方法分析好轉組和預后不良組PCT、CRP和WBC對比差異無統計學意義，說明入組的SCAP患者均出現了較嚴重的感染。
CRP是一種急性時相蛋白，可作為一種反映炎癥組織損傷程度以及評價治療反應的敏感指標。研究顯示CRP濃度在抗菌治療4 d后下降＞50 mg/dL提示病情好轉[21]。CRP的水平是判斷感染性疾病預后的重要指標。在對第0天的PCT和CRP進行相關性研究時發現兩者呈正相關（r=0.38，P=0.00），從而說明兩者對于疾病的嚴重程度及其預后有一致性，均能反映疾病的嚴重程度。但CRP水平在非感染性疾病也會明顯升高，如自身免疫性疾病、惡性腫瘤、急性胰腺炎、心肌梗死以及創傷等，由于CRP水平在臨床應用時受到多種干擾因素的影響，故并不能準確地反映重度細菌感染患者病情的嚴重程度和變化，限制其在細菌感染性疾病方面的應用。
在對PCT動態變化進行研究時發現，在好轉組中，PCT是最快出現明顯下降的，在治療后第48 小時其水平平均下降了29%，而CRP在第48小時平均下降幅度＜10%，WBC未出現明顯變化，說明PCT的下降能比CRP更早期地反映出患者病情的好轉。取下降30%為判斷預后的標準進行統計學研究發現，靈敏度和特異度分別66.87%和85.50%，而第72、96和120小時的靈敏度分別為70.05%、79.88%、83.10%；特異度分別為100.00%、75.23%、100.00%。雖然在48 h 后的靈敏度和特異度呈現出更高的趨勢，但是早期對治療效果作出判斷以便于及時調整治療方案更能使患者得到積極有效的治療。相對于CRP的動態變化，PCT的動態變化能更早期和準確地對患者治療效果作出判斷。因此以抗菌藥物治療后第48小時PCT水平下降≥30%為標準，可以早期判斷治療效果、為更換抗菌藥物提供臨床依據，判斷患者預后。
SCAP患者預后差，病死率高，花費巨大，是一種嚴重威脅人民身體健康的疾病。由于本病初始治療的有效與否與患者預后直接相關，而目前臨床上多采取抗菌藥物初始治療“重拳猛擊”的策略，暨使用廣譜抗菌藥物以期盡可能覆蓋所有可能的病原菌，達到迅速控制感染的目的，減少患者的病死率，如果初始治療無效就要求臨床醫生及時進行抗菌藥物的更換以降低患者病死率。從目前研究結果看PCT對細菌感染具有特異性高，影響因素少等優點，尤其在動態檢測領域相對于其他常用評價感染指標具有快速反應的特點，使臨床對于抗感染效果評價的時間相應提前。近年商業化快速檢測儀器的出現大大縮短了檢測時間和成本，具備了廣泛應用于臨床的基礎，綜上PCT是一個很有潛力的感染控制評價指標。
綜上，本研究發現在SCAP患者中PCT和CRP 呈正相關，說明二者對于疾病的嚴重程度及其預后有一致性。通過動態PCT監測發現PCT在治療后48 h下降＞30%的患者預后好，其特異度為85.50%，靈敏度為66.87%。為早期對患者治療效果進行評估提供可靠指標。
降鈣素原（PCT）于20世紀80年代研究腫瘤標志物時偶然發現。20世紀90年代初，研究急性肺損傷（ALI）標志物時發現血清PCT明顯升高者多伴有膿毒癥及感染性休克[1]。1993年法國兒科學家Assicot等[2]經研究發現嚴重細菌感染患者的PCT有顯著性升高。研究表明，PCT是由細菌內毒素（脂多糖等）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）等因素作用于肝、肺、脾、腎的神經內分泌細胞或特殊細胞（如巨噬細胞）而產生，TNF-α、IL-6對PCT的產生具有調控作用[3]。
臨床上對肺部感染患者抗感染效果的評估多通過體溫、白細胞、肺部體征、胸部X線片等綜合判斷，但重癥肺炎患者以上指標干擾因素多，準確性差，往往造成臨床判斷錯誤失去治療時機。如果動態監測PCT能對患者抗感染治療的效果進行準確的早期評估，將使醫生及時調整治療方案成為可能。本研究以重癥社區獲得性肺炎（SCAP）患者為研究對象，研究PCT在抗菌藥物治療后的變化與患者預后之間的關系。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集2009年1月－2011年4月入住海南省人民醫院呼吸內科監護病區的SCAP患者60例，其中男38例，女22例；年齡32～82歲，平均66.3歲；均符合2007版美國成人社區獲得性肺炎診斷標準（符合1項主要標準或3項次要標準）[4]。
主要診斷標準：有創性機械通氣；感染性休克，須使用血管升壓類藥物；次要診斷標準：呼吸頻率≥30次/min，氧合指數（PaO2/FiO2）≤250，多肺段浸潤，意識模糊/定向障礙，尿毒血癥（尿素氮≥20 mg/dL），白細胞（WBC）減少（WBC計數＜4×109/L），血小板減少（血小板計數＜100×109/L），低體溫（深部體溫＜36℃），低血壓（須進行積極的液體復蘇）。同時PCT＞0.5 ng/mL。
排除標準：尿毒癥和已導致循環衰竭、慢性呼吸衰竭、神智障礙的心血管疾病、呼吸系統疾病、腦血管病變及晚期惡性腫瘤的患者。
1.2 方法
全部患者在入住重癥監護病房后第0、1、2、3、4、5天（嚴格按照間隔24 h）按無菌要求留取靜脈血2 mL，采用雙抗體夾心法定量檢測血清PCT（試劑盒由美國TSZ公司生產）[5]，同時定量檢測血常規和C-反應蛋白（CRP）。收集患者的一般資料，包括姓名、性別、年齡、體質量、基礎疾病史，記錄患者的體溫、心率、血壓、呼吸頻率、格拉斯哥昏迷評分，檢查尿常規、肝腎功能、心肌酶、血氣分析、血電解質等生化指標。根據以上資料對患者進行急性生理學與慢性健康狀況Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分[6]、序貫器官衰竭估計（SOFA）評分[6, 7]及肺炎嚴重度（PSI）評分[8]。
1.3 分組
根據患者治療第6天的效果分為好轉組和預后不良組。好轉的標準：PaO2/FiO2＞250、停用血管活性藥物，影像學肺部滲出出現吸收，Glasgow昏迷評分＞10分，尿量≥0.5 mL/（kg·d）。反之進入預后不良組。
1.4 統計學方法
使用統計軟件SAS 9.0進行分析。計數資料組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用均數±標準差表示，行t檢驗，相關性研究使用Pearson相關性分析。P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者基本資料比較
60例SCAP患者，其中好轉42例，預后不良18例。兩組患者年齡、性別差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。
表1
好轉組和預后不良組年齡和性別比較（2.2 兩組PCT、CRP、WBC比較
患者第0天APACHEⅡ評分為（22.61 ± 5.22）分，SOFA評分為（8.59 ± 1.60）分，PSI評分為（97.41 ± 22.80）分，均高于正常值。
第0天好轉組PCT為（2.63 ± 0.74）ng/L，CRP為（178.90 ± 91.86）mg/L，WBC為（13.45 ± 8.01）×109/L；預后不良組PCT為（3.17 ± 0.70）ng/L，CRP為（237.58 ±66.23） mg/L，WBC為（17.30 ± 7.26）×109/L。兩組PCT、CRP、WBC比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 2。
表2
好轉組和預后不良組第0天PCT、CRP、WBC比較（2.3 兩組PCT、CRP相關性
對第0天所有患者的PCT和CRP進行相關分析發現PCT和CRP均符合正態分布，使用Pearson相關分析兩者存在正相關（r=0.38，P=0.00）。
2.4 兩組PCT、CRP趨勢
好轉組PCT及CRP均呈逐漸下降趨勢，其中PCT最快出現明顯下降，預后不良組PCT及CRP均無逐漸下降趨勢，兩組WBC無明顯規律。見表 3、4。
表3
好轉組PCT、CRP、WBC治療后與第0天的比值
表4
預后不良組PCT、CRP、WBC治療后與第0天的比值
2.5 血清特異度、靈敏度
血清PCT 48 h下降30.00%對預后預測的特異度為85.50%，靈敏度為66.87%。見表 5。
表5
PCT下降30%時第2～5天的靈敏度和特異度（%）
3 討論
PCT來自定位于第11號染色體上的CALC-Ⅰ基因，與降鈣素基因相關肽為同一基因，它可被特殊的蛋白酶分解成3個部分：羧基末端21個氨基酸多肽的抗鈣素、位于中央的33個氨基酸多肽的非成熟降鈣素和1 個有氨基末端的57個氨基酸多肽的氨基降鈣素[9]。正常情況下PCT由甲狀腺C細胞產生，在人體中水平極低（健康成人為10～50 ng/L） [10]。PCT的半衰期為22～29 h[9]，在體內外穩定性很好。1994年Dandona等[11]報道，PCT在內毒素等細胞因子誘導下，2～3 h開始增加，注射脂多糖后2 h血漿中可檢測到，6～8 h濃度快速升高，12～48 h達峰值，2～3 d后恢復正常。引起PCT升高的其他情況較少，如瘧疾、嚴重創傷和燒傷、甲狀腺髓樣瘤和術后早期等[12]。在膿毒血癥的輔助和鑒別診斷方面，PCT是一個具有高特異性和敏感性的新指標[13, 14]。
PCT可以區別感染性和非感染性疾病。Jereb等[15]對比研究了30例細菌學明確的肺炎患者，按照病原菌不同分為細菌性肺炎組和非細菌性肺炎組，對比發現細菌性肺炎組PCT均值為7.64 ng/mL （0.26～63.16 ng/mL）顯著高于非細菌性肺炎組0.80 ng/mL（0.13～34.90 ng/mL）。Jereb等[16]對49例漢坦病毒感染患者進行研究，其PCT平均水平為0.53 ng/L（0.09～11.71 ng/L），其中并發膿毒癥患者30例，其PCT平均水平為4.33 ng/L（0.08～161.10 ng/L），而單純病毒性腦膜炎患者為19例，平均PCT水平為0.08 ng/L（0.05～0.12 ng/L），兩組差異有統計學意義。
PCT在抗菌藥物管理領域有重要價值。Briel等[17]將458例急性呼吸道感染患者隨機分入PCT指導抗菌藥物治療組和對照組（均使用抗菌藥物）進行對照研究。結果表明PCT指導能顯著降低抗菌藥物的使用量。Charles等[18]對PCT是否能診斷念珠菌血癥進行了臨床研究。選擇中性粒細胞減少癥患者群作為研究對象，根據感染是菌血癥還是念珠菌血癥分成兩組。試驗入組了50 起感染事件（菌血癥35起，念珠菌血癥15起），發現菌血癥組PCT水平明顯高于念珠菌血癥組，而且在研究人群中低PCT水平是念珠菌血癥的獨立判斷指標。
PCT可判斷疾病嚴重程度和預后。Masiá等[19]研究了PCT水平和肺炎嚴重評分（PSI）的關系。在研究期間240例患者診斷CAP，其中185例患者進行了PCT測定。結果發現PSIⅢ-Ⅴ級的患者組其PCT水平明顯高于PSIⅠ-Ⅱ級組；而在PSIⅠ-Ⅱ組中，細菌感染患者的PCT高于非細菌感染患者。
Boussekey等[20]對100例SCAP患者進行前瞻性研究，每天監測PCT水平，發現第3天（48 h）PCT水平較第1天高的患者預后不良，反之則預后良好，尤其在第3天PCT＜0.95 ng/mL的氣管插管機械通氣患者提示良好預后。
本研究通過對第0天SCAP患者進行PCT檢測發現所有患者的PCT、CRP水平均高于正常值，通過統計學方法分析好轉組和預后不良組PCT、CRP和WBC對比差異無統計學意義，說明入組的SCAP患者均出現了較嚴重的感染。
CRP是一種急性時相蛋白，可作為一種反映炎癥組織損傷程度以及評價治療反應的敏感指標。研究顯示CRP濃度在抗菌治療4 d后下降＞50 mg/dL提示病情好轉[21]。CRP的水平是判斷感染性疾病預后的重要指標。在對第0天的PCT和CRP進行相關性研究時發現兩者呈正相關（r=0.38，P=0.00），從而說明兩者對于疾病的嚴重程度及其預后有一致性，均能反映疾病的嚴重程度。但CRP水平在非感染性疾病也會明顯升高，如自身免疫性疾病、惡性腫瘤、急性胰腺炎、心肌梗死以及創傷等，由于CRP水平在臨床應用時受到多種干擾因素的影響，故并不能準確地反映重度細菌感染患者病情的嚴重程度和變化，限制其在細菌感染性疾病方面的應用。
在對PCT動態變化進行研究時發現，在好轉組中，PCT是最快出現明顯下降的，在治療后第48 小時其水平平均下降了29%，而CRP在第48小時平均下降幅度＜10%，WBC未出現明顯變化，說明PCT的下降能比CRP更早期地反映出患者病情的好轉。取下降30%為判斷預后的標準進行統計學研究發現，靈敏度和特異度分別66.87%和85.50%，而第72、96和120小時的靈敏度分別為70.05%、79.88%、83.10%；特異度分別為100.00%、75.23%、100.00%。雖然在48 h 后的靈敏度和特異度呈現出更高的趨勢，但是早期對治療效果作出判斷以便于及時調整治療方案更能使患者得到積極有效的治療。相對于CRP的動態變化，PCT的動態變化能更早期和準確地對患者治療效果作出判斷。因此以抗菌藥物治療后第48小時PCT水平下降≥30%為標準，可以早期判斷治療效果、為更換抗菌藥物提供臨床依據，判斷患者預后。
SCAP患者預后差，病死率高，花費巨大，是一種嚴重威脅人民身體健康的疾病。由于本病初始治療的有效與否與患者預后直接相關，而目前臨床上多采取抗菌藥物初始治療“重拳猛擊”的策略，暨使用廣譜抗菌藥物以期盡可能覆蓋所有可能的病原菌，達到迅速控制感染的目的，減少患者的病死率，如果初始治療無效就要求臨床醫生及時進行抗菌藥物的更換以降低患者病死率。從目前研究結果看PCT對細菌感染具有特異性高，影響因素少等優點，尤其在動態檢測領域相對于其他常用評價感染指標具有快速反應的特點，使臨床對于抗感染效果評價的時間相應提前。近年商業化快速檢測儀器的出現大大縮短了檢測時間和成本，具備了廣泛應用于臨床的基礎，綜上PCT是一個很有潛力的感染控制評價指標。
綜上，本研究發現在SCAP患者中PCT和CRP 呈正相關，說明二者對于疾病的嚴重程度及其預后有一致性。通過動態PCT監測發現PCT在治療后48 h下降＞30%的患者預后好，其特異度為85.50%，靈敏度為66.87%。為早期對患者治療效果進行評估提供可靠指標。
