引用本文： 肖碧環, 吳嚴, 孫艷, 高興華. 復方氟米松軟膏治療皮炎濕疹的系統評價. 華西醫學, 2014, 29(4): 692-701. doi: 10.7507/1002-0179.20140209 復制
神經性皮炎、慢性濕疹是常見、多發的炎癥性皮膚病，主要表現為浸潤、肥厚、干燥脫屑、苔蘚樣變等，具有劇烈瘙癢、反復發作的特點，給患者的身心帶來極大痛苦。由于其慢性過程，治療以藥物局部外用為首選。復方氟米松軟膏（商品名：奧深）是外用糖皮質激素復方制劑，含0.02%氟米松和3%水楊酸。其中氟米松作為一種糖皮質激素，能降低毛細血管通透性、對抗表皮細胞增生[1]，具有抗炎、抗過敏等作用；3%水楊酸可使角質松解、脫屑從而促進糖皮質激素更好地穿透入皮膚，同時具有抗炎、止癢的作用[2]。近年來，復方氟米松軟膏被應用于多種皮膚疾病的治療中。本研究對復方氟米松軟膏治療神經性皮炎和慢性濕疹的隨機對照試驗（RCT）進行了系統評價，以期為臨床決策者提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否用盲法或分配隱藏。
1.1.2 研究對象
臨床診斷為神經性皮炎、慢性濕疹的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組為復方氟米松軟膏2次/d外用（或聯合抗組胺藥口服），對照組為其他糖皮質激素類藥物1~2次/d外用（或聯合抗組胺藥口服）。
1.1.4 結局指標
① 療效評價（有效例數）：痊愈加顯效計為有效，其中痊愈為療效指數≥90%（或95%），顯效為療效指數60%（或65%）～90%（或95%）；療效指數=（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分×100%；疾病總積分=自覺癥狀積分+體征積分，其中自覺癥狀積分為瘙癢程度評分，體征積分為紅斑、丘疹、浸潤肥厚度、角化脫屑等程度評分。② 不良反應評價。
1.2 排除標準
① 對本藥過敏者；② 皮損局部有液體滲出或合并活動的細菌、病毒或真菌感染者；③ 治療前4周內系統應用過皮質類固醇及免疫抑制劑者，治療前2周內局部應用過皮質類固醇及非甾體抗炎藥；④ 患有糖尿病、柯興綜合征等疾病或有神經、精神疾病、嚴重的心、肝、腎等系統損害及免疫力低下者；⑤ 妊娠或哺乳期婦女；⑥ 需系統用藥的神經性皮炎或慢性濕疹者。
1.3 文獻檢索
計算機檢索Medline、Cochrane圖書館、EMbase、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫和萬方數字化期刊全文數據庫。英文檢索詞包括“compound”、“flumetasone”、“eczema”、“dermatitis”、“random”等，中文檢索詞包括“復方”、“氟米松”、“濕疹”、“皮炎”、“隨機”。檢索文獻的時間跨度從上述數據庫的創建日期開始，截止至2012年12月。手工檢索所獲文獻的參考文獻及相關會議文獻。文種限英、中文。
1.4 文獻篩選
由2名研究人員獨立進行篩選，確定是否納入，如意見不一致，雙方討論解決，必要時由第三方仲裁。文獻資料選擇分3步：① 初篩：根據檢出的引文信息如文題、摘要篩除明顯不合格的文獻，對肯定或不能肯定的文獻查找全文再進行篩選；② 閱讀全文：對可能合格的文獻資料逐一閱讀和分析，以確定是否合格；③ 與作者聯系：如文中提供的信息不全面而不能確定，或有疑問和有分歧的文獻應先納入，通過與作者聯系獲得有關信息后再決定取舍或在以后的選擇過程中進一步評價。提取資料主要包括：① 一般資料：作者姓名、發表日期；② 研究特征：研究對象的一般情況、基線可比性、是否盲法或分配隱藏、有無退出、干預措施；③ 結局指標：有效例數、不良反應。
1.5 納入研究的質量評價
利用Cochrane手冊5.0推薦的“偏倚風險評估”工具對納入研究的隨機序列產生、分配隱藏、盲法、數據的完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源等方面進行質量評價。針對每一個研究，對上述6條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的評價。
1.6 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析。納入研究間的異質性檢驗采用χ2檢驗。若無統計學異質性（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應模型；否則需分析導致異質性的可能原因，如研究具有臨床一致性，采用隨機效應模型。若納入文獻異質性過大，不能進行Meta分析，則作描述性分析。Meta分析結果以相對危險度（RR）及95%置信區間（CI）表示，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 檢索結果
初檢到216篇相關文獻。根據納入標準，且排除重復發表、研究結果不準確的文獻，最終納入22個RCT[3-24]，均為中文文獻。見圖 1。
圖1
文獻檢索流程及結果
2.2 納入研究的一般情況
包括納入研究的總例數、年齡、病程、干預措施、病程、隨防情況。見表 1。
表1
納入文獻的一般情況
2.3 納入研究的質量評價
所有研究均提及隨機分組，但僅8個研究[4, 7, 11-14, 21, 22]描述了具體的隨機方法。所有研究均未提及盲法及分配隱藏。僅1個研究[3]提及退出與失訪情況。其余研究無中途退出。納入試驗具基線相似性，見圖 2。
圖2
納入文獻質量評價 2a. 偏倚風險比例圖 2b. 偏倚風險圖
2.4 療效評價
2.4.1 神經性皮炎及慢性濕疹總體療效
① 2周療效：14個研究[3-9, 14, 16-18, 20, 22, 23]觀察了神經性皮炎及慢性濕疹治療2周的療效，研究間無統計學異質性（P=0.92，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.39，95%CI（1.30，1.50），P＜0.000 01]。② 3周療效：5個研究[12, 13, 15, 21, 24]觀察了治療3周的療效，研究間無統計學異質性（P=0.17，I2=37%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.25，95%CI（1.15，1.37），P＜0.000 01]。③ 4周療效：5個研究[6, 10, 11, 14, 19]觀察了治療4周的療效，研究間無統計學異質性（P=0.12，I2=45%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.21，95%CI（1.11，1.33），P＜0.000 1]。見圖 3。
圖3
試驗組與對照組治療神經性皮炎、慢性濕疹不同療程的療效比較森林圖
2.4.2 按病種進行亞組分析
① 神經性皮炎療效：6個研究[3-5, 14, 15, 21]專門針對神經性皮炎進行了治療，干預措施均為復方氟米松單獨外用或其他糖皮質激素單獨外用。其中，4個研究[3-5, 14]觀察了治療2周的療效，研究間無統計學異質性（P=0.80，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.34，95%CI（1.11，1.62），P=0.002]；2個研究[15, 21]觀察了治療3周的療效，研究間有統計學異質性（P=0.11，I2=61%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示差異無統計學意義[RR=1.20，95%CI（0.89，1.60），P=0.23]；1個研究[14]觀察了治療4周的療效，結果顯示試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.71，95%CI（1.18，2.49），P=0.005]。見圖 4。
圖4
試驗組與對照組治療神經性皮炎療效Meta分析森林圖 4a. 2周及4周療效采用固定效應模型 4b. 3周療效采用隨機效應模型
② 慢性濕疹療效：15個研究[5-9, 11-14, 16-19, 23, 24]專門針對慢性濕疹進行了治療，其中10個研究[5-9, 14, 16-18, 23]觀察了治療2周的療效，研究間無統計學異質性（P=0.48，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.37，95%CI（1.26，1.50），P＜0.000 01]；3個研究[12, 13, 24]觀察了治療3周后的療效，研究間無統計學異質性（P=0.35，I2=10%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.31，95%CI（1.17，1.46），P＜0.000 01]；4個研究[6, 11, 14, 19]觀察了治療4周后的療效，研究間有統計學異質性（P=0.06，I2=59%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.26，95%CI（1.06，1.50），P=0.010]。見圖 5。
圖5
試驗組與對照組治療慢性濕疹療效Meta分析森林圖 5a. 2周及3周療效采用固定效應模型 5b. 4周療效采用隨機效應模型
上述15個研究中的10個研究[5-9, 13-14, 16, 23, 24]試驗組干預措施為復方氟米松單獨外用。其中，8個研究[5-9, 14, 16, 23]觀察了治療2周的療效，研究間無異質性（P=0.29，I2=17%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組[RR=1.37，95%CI（1.24，1.52），P＜0.000 01]。2個研究[13, 24]觀察了治療3周后的療效，研究間無異質性（P=0.48，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組[RR=1.25，95%CI（1.11，1.40），P=0.000 2]。2個研究[6, 14]觀察了治療4周后的療效，研究間有異質性（P=0.04，I2=77%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組與對照組相比無明顯差異[RR=1.20，95%CI（0.89，1.63），P=0.24]。見圖 6。
圖6
干預措施為復方氟米松單獨外用的試驗組與對照組治療慢性濕疹療效Meta分析森林圖 6a. 2周及3周療效采用固定效應模型 6b. 4周療效采用隨機效應模型
2.5 不良反應評價
10個研究[3, 5, 6, 12, 14, 15, 17, 20, 21, 24]報道未見明顯不良反應，12個研究[4, 7-11, 13, 16, 18, 19, 22, 23]報道出現了不同程度局部紅斑、脫屑、燒灼、刺痛、刺癢等不良反應，減少用藥次數或用藥量后癥狀可明顯改善或消退，不影響繼續治療。未見嚴重不良反應發生。
2.6 發表偏倚
漏斗圖分析法顯示圖形呈基本對稱的倒置漏斗，提示無明顯發表偏倚。見圖 7。
圖7
發表偏倚評價-漏斗圖
3 討論
神經性皮炎及慢性濕疹均為常見的慢性皮膚病，臨床表現及組織病理有許多相似之處，主要表現為以皮膚局限性苔蘚樣變為臨床特征，以表皮角化過度、輕度角化不全、真皮慢性炎性細胞浸潤為組織病理學特征[25]。此兩種疾病治療方法很多，包括靜脈用藥、局部封閉、口服藥物、局部外用藥物、光療、中醫藥治療等，但循證醫學證據有限。經檢索我們發現，關于神經性皮炎的系統評價僅見2篇[26, 27]，均為中文，試驗組治療措施均為針灸或針灸加其他療法，對照組為西藥，分別對9個RCT進行了Meta分析，雖結果提示針灸療法療效優于西藥，但納入研究的文獻數量較少，且僅2篇為“高”質量文獻，因此結論有待進一步論證。關于濕疹治療的系統評價有12篇，其中中文2篇[28, 29]，結果均提示中藥療效優于對照，其中1篇[25]試驗組治療措施為中藥洗劑，對照組為西藥洗劑，雖納入了較多的RCT（24個），但存在發表偏倚，且文獻質量均為“低”質量；另1篇[24]試驗組為中藥內服，對照組干預措施不限，納入文獻數量較少，僅7個RCT，且文獻質量均為C級，尚需更多的高質量研究提供可靠證據予以證實；另有10篇為英文，治療措施分別為吡美莫司（1篇）[30]、紫外線照射（1篇）[31]、益生菌（2篇）[32, 33]、抗菌治療（2篇）[34, 35]、環孢素（1篇）[36]、月見草油（2篇）[37, 38]、中草藥（1篇）[39]。尚未見關于糖皮質激素外用治療神經性皮炎或濕疹的系統評價。
目前，外用糖皮質激素仍是神經性皮炎及慢性濕疹的首選治療藥物。理想的外用激素制劑應有較高的療效/危險比率，即療效高而不良反應少。本研究所應用的復方氟米松軟膏是合成的中效糖皮質激素，因分子結構特殊，較其他同類制劑具有一定的優勢：① C-21位上引入三甲基團，使其在很低濃度下即可產生藥效[40]；② 甾體母核的B環6、9位導入2個氟原子，使其療效較僅在B環9位上導入1個氟原子的地塞米松更強[41]；③ 在表皮內有較高的組織蓄積性及較遲緩的代謝性[21]。復方氟米松軟膏的另一優勢是，其成分中含有3%水楊酸，后者具有角質層松解剝脫作用，其機制為通過溶解細胞間黏結物而減少角質層細胞間黏附，或通過降低角質層pH值而提高水合作用和軟化作用，借此可以促進糖皮質激素穿透到皮膚更深層，滲透性增加，療效增強[2]。
基于神經性皮炎及慢性濕疹有較多相似性，本系統評價將復方氟米松軟膏治療這兩種疾病的所有符合納入標準的RCT均納入研究。共得到22篇文獻，總體Meta分析結果顯示，外用復方氟米松軟膏（或聯合抗組胺藥）治療2、3、4周的療效均顯著高于其他外用糖皮質激素制劑。由于神經性皮炎及慢性濕疹存在不同之處，表現為神經性皮炎瘙癢更劇烈，除搔抓及慢性摩擦外，焦躁及緊張是主要的誘因，皮損較局限[42]，好發于頸、肘、膝及腰骶部；濕疹多無明確的病因，皮損泛發、對稱，急性或亞急性起病。本研究將神經性皮炎及慢性濕疹分別進行了分析。納入的關于神經性皮炎的6個RCT試驗組干預措施均為復方氟米松軟膏外用，治療2周和4周時的療效均高于其他外用糖皮質激素制劑，但3周時療效組間無明顯差異。4周時RR值明顯高于2周，提示增加一定療程可能提高療效，但由于所有納入的研究均無4周以上的療效觀察，且均未隨訪，因此是否4周為最佳治療療程尚不能確定。納入的關于慢性濕疹的15個RCT試驗組干預措施為復方氟米松軟膏外用（或聯合抗組胺藥口服），治療2、3、4周時的療效均高于其他外用糖皮質激素制劑（或聯合抗組胺藥口服），且隨著療程增加至4周，RR值有減小趨勢，提示可能隨著療程增加療效并無進一步增加。納入的關于慢性濕疹的15個RCT中10個試驗組干預措施為復方氟米松軟膏外用，治療2周和3周時的療效亦均高于其他外用糖皮質激素制劑，且隨著療程增加，RR值有減小趨勢，但4周時的療效組間無明顯差異提示可能隨著療程增加療效并無進一步增加，由于納入的研究存在較多局限性，療程3周是否為最佳治療時間需進一步明確。本系統評價不良反應評價結果為復方氟米松軟膏外用僅引起不同程度的紅斑、脫屑、燒灼、刺痛、刺癢等暫時性輕微的不良反應，未見嚴重不良反應發生，提示該藥物安全性較好。
本系統評價在有限的證據基礎上得出“復方氟米松軟膏（或聯合抗組胺藥）治療神經性皮炎及慢性濕疹療效優于其他糖皮質激素制劑，且不良反應輕微”的初步結論。由于納入研究存在局限性，結論有待進一步證實。本文局限性表現為：① 納入文獻均為中文，可能存在語言偏倚；② 納入的文獻質量均不高（僅有1個研究應用了正確的隨機方法及對退出或失訪情況進行了描述，所有研究均未提及盲法及分配隱藏，可能存在選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚等；③ 大部分研究樣本量較小；④ 雖總共納入文獻22篇，但就每種病而言納入的文獻數量相對少。因此，本文結論有待今后嚴格設計高質量、大規模、多中心、大樣本的RCT加以證實和重新評價，并提供更為可靠的循證依據。
神經性皮炎、慢性濕疹是常見、多發的炎癥性皮膚病，主要表現為浸潤、肥厚、干燥脫屑、苔蘚樣變等，具有劇烈瘙癢、反復發作的特點，給患者的身心帶來極大痛苦。由于其慢性過程，治療以藥物局部外用為首選。復方氟米松軟膏（商品名：奧深）是外用糖皮質激素復方制劑，含0.02%氟米松和3%水楊酸。其中氟米松作為一種糖皮質激素，能降低毛細血管通透性、對抗表皮細胞增生[1]，具有抗炎、抗過敏等作用；3%水楊酸可使角質松解、脫屑從而促進糖皮質激素更好地穿透入皮膚，同時具有抗炎、止癢的作用[2]。近年來，復方氟米松軟膏被應用于多種皮膚疾病的治療中。本研究對復方氟米松軟膏治療神經性皮炎和慢性濕疹的隨機對照試驗（RCT）進行了系統評價，以期為臨床決策者提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否用盲法或分配隱藏。
1.1.2 研究對象
臨床診斷為神經性皮炎、慢性濕疹的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組為復方氟米松軟膏2次/d外用（或聯合抗組胺藥口服），對照組為其他糖皮質激素類藥物1~2次/d外用（或聯合抗組胺藥口服）。
1.1.4 結局指標
① 療效評價（有效例數）：痊愈加顯效計為有效，其中痊愈為療效指數≥90%（或95%），顯效為療效指數60%（或65%）～90%（或95%）；療效指數=（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分×100%；疾病總積分=自覺癥狀積分+體征積分，其中自覺癥狀積分為瘙癢程度評分，體征積分為紅斑、丘疹、浸潤肥厚度、角化脫屑等程度評分。② 不良反應評價。
1.2 排除標準
① 對本藥過敏者；② 皮損局部有液體滲出或合并活動的細菌、病毒或真菌感染者；③ 治療前4周內系統應用過皮質類固醇及免疫抑制劑者，治療前2周內局部應用過皮質類固醇及非甾體抗炎藥；④ 患有糖尿病、柯興綜合征等疾病或有神經、精神疾病、嚴重的心、肝、腎等系統損害及免疫力低下者；⑤ 妊娠或哺乳期婦女；⑥ 需系統用藥的神經性皮炎或慢性濕疹者。
1.3 文獻檢索
計算機檢索Medline、Cochrane圖書館、EMbase、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫和萬方數字化期刊全文數據庫。英文檢索詞包括“compound”、“flumetasone”、“eczema”、“dermatitis”、“random”等，中文檢索詞包括“復方”、“氟米松”、“濕疹”、“皮炎”、“隨機”。檢索文獻的時間跨度從上述數據庫的創建日期開始，截止至2012年12月。手工檢索所獲文獻的參考文獻及相關會議文獻。文種限英、中文。
1.4 文獻篩選
由2名研究人員獨立進行篩選，確定是否納入，如意見不一致，雙方討論解決，必要時由第三方仲裁。文獻資料選擇分3步：① 初篩：根據檢出的引文信息如文題、摘要篩除明顯不合格的文獻，對肯定或不能肯定的文獻查找全文再進行篩選；② 閱讀全文：對可能合格的文獻資料逐一閱讀和分析，以確定是否合格；③ 與作者聯系：如文中提供的信息不全面而不能確定，或有疑問和有分歧的文獻應先納入，通過與作者聯系獲得有關信息后再決定取舍或在以后的選擇過程中進一步評價。提取資料主要包括：① 一般資料：作者姓名、發表日期；② 研究特征：研究對象的一般情況、基線可比性、是否盲法或分配隱藏、有無退出、干預措施；③ 結局指標：有效例數、不良反應。
1.5 納入研究的質量評價
利用Cochrane手冊5.0推薦的“偏倚風險評估”工具對納入研究的隨機序列產生、分配隱藏、盲法、數據的完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源等方面進行質量評價。針對每一個研究，對上述6條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的評價。
1.6 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析。納入研究間的異質性檢驗采用χ2檢驗。若無統計學異質性（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應模型；否則需分析導致異質性的可能原因，如研究具有臨床一致性，采用隨機效應模型。若納入文獻異質性過大，不能進行Meta分析，則作描述性分析。Meta分析結果以相對危險度（RR）及95%置信區間（CI）表示，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 檢索結果
初檢到216篇相關文獻。根據納入標準，且排除重復發表、研究結果不準確的文獻，最終納入22個RCT[3-24]，均為中文文獻。見圖 1。
圖1
文獻檢索流程及結果
2.2 納入研究的一般情況
包括納入研究的總例數、年齡、病程、干預措施、病程、隨防情況。見表 1。
表1
納入文獻的一般情況
2.3 納入研究的質量評價
所有研究均提及隨機分組，但僅8個研究[4, 7, 11-14, 21, 22]描述了具體的隨機方法。所有研究均未提及盲法及分配隱藏。僅1個研究[3]提及退出與失訪情況。其余研究無中途退出。納入試驗具基線相似性，見圖 2。
圖2
納入文獻質量評價 2a. 偏倚風險比例圖 2b. 偏倚風險圖
2.4 療效評價
2.4.1 神經性皮炎及慢性濕疹總體療效
① 2周療效：14個研究[3-9, 14, 16-18, 20, 22, 23]觀察了神經性皮炎及慢性濕疹治療2周的療效，研究間無統計學異質性（P=0.92，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.39，95%CI（1.30，1.50），P＜0.000 01]。② 3周療效：5個研究[12, 13, 15, 21, 24]觀察了治療3周的療效，研究間無統計學異質性（P=0.17，I2=37%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.25，95%CI（1.15，1.37），P＜0.000 01]。③ 4周療效：5個研究[6, 10, 11, 14, 19]觀察了治療4周的療效，研究間無統計學異質性（P=0.12，I2=45%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.21，95%CI（1.11，1.33），P＜0.000 1]。見圖 3。
圖3
試驗組與對照組治療神經性皮炎、慢性濕疹不同療程的療效比較森林圖
2.4.2 按病種進行亞組分析
① 神經性皮炎療效：6個研究[3-5, 14, 15, 21]專門針對神經性皮炎進行了治療，干預措施均為復方氟米松單獨外用或其他糖皮質激素單獨外用。其中，4個研究[3-5, 14]觀察了治療2周的療效，研究間無統計學異質性（P=0.80，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.34，95%CI（1.11，1.62），P=0.002]；2個研究[15, 21]觀察了治療3周的療效，研究間有統計學異質性（P=0.11，I2=61%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示差異無統計學意義[RR=1.20，95%CI（0.89，1.60），P=0.23]；1個研究[14]觀察了治療4周的療效，結果顯示試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.71，95%CI（1.18，2.49），P=0.005]。見圖 4。
圖4
試驗組與對照組治療神經性皮炎療效Meta分析森林圖 4a. 2周及4周療效采用固定效應模型 4b. 3周療效采用隨機效應模型
② 慢性濕疹療效：15個研究[5-9, 11-14, 16-19, 23, 24]專門針對慢性濕疹進行了治療，其中10個研究[5-9, 14, 16-18, 23]觀察了治療2周的療效，研究間無統計學異質性（P=0.48，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.37，95%CI（1.26，1.50），P＜0.000 01]；3個研究[12, 13, 24]觀察了治療3周后的療效，研究間無統計學異質性（P=0.35，I2=10%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.31，95%CI（1.17，1.46），P＜0.000 01]；4個研究[6, 11, 14, 19]觀察了治療4周后的療效，研究間有統計學異質性（P=0.06，I2=59%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.26，95%CI（1.06，1.50），P=0.010]。見圖 5。
圖5
試驗組與對照組治療慢性濕疹療效Meta分析森林圖 5a. 2周及3周療效采用固定效應模型 5b. 4周療效采用隨機效應模型
上述15個研究中的10個研究[5-9, 13-14, 16, 23, 24]試驗組干預措施為復方氟米松單獨外用。其中，8個研究[5-9, 14, 16, 23]觀察了治療2周的療效，研究間無異質性（P=0.29，I2=17%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組[RR=1.37，95%CI（1.24，1.52），P＜0.000 01]。2個研究[13, 24]觀察了治療3周后的療效，研究間無異質性（P=0.48，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組明顯高于對照組[RR=1.25，95%CI（1.11，1.40），P=0.000 2]。2個研究[6, 14]觀察了治療4周后的療效，研究間有異質性（P=0.04，I2=77%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組與對照組相比無明顯差異[RR=1.20，95%CI（0.89，1.63），P=0.24]。見圖 6。
圖6
干預措施為復方氟米松單獨外用的試驗組與對照組治療慢性濕疹療效Meta分析森林圖 6a. 2周及3周療效采用固定效應模型 6b. 4周療效采用隨機效應模型
2.5 不良反應評價
10個研究[3, 5, 6, 12, 14, 15, 17, 20, 21, 24]報道未見明顯不良反應，12個研究[4, 7-11, 13, 16, 18, 19, 22, 23]報道出現了不同程度局部紅斑、脫屑、燒灼、刺痛、刺癢等不良反應，減少用藥次數或用藥量后癥狀可明顯改善或消退，不影響繼續治療。未見嚴重不良反應發生。
2.6 發表偏倚
漏斗圖分析法顯示圖形呈基本對稱的倒置漏斗，提示無明顯發表偏倚。見圖 7。
圖7
發表偏倚評價-漏斗圖
3 討論
神經性皮炎及慢性濕疹均為常見的慢性皮膚病，臨床表現及組織病理有許多相似之處，主要表現為以皮膚局限性苔蘚樣變為臨床特征，以表皮角化過度、輕度角化不全、真皮慢性炎性細胞浸潤為組織病理學特征[25]。此兩種疾病治療方法很多，包括靜脈用藥、局部封閉、口服藥物、局部外用藥物、光療、中醫藥治療等，但循證醫學證據有限。經檢索我們發現，關于神經性皮炎的系統評價僅見2篇[26, 27]，均為中文，試驗組治療措施均為針灸或針灸加其他療法，對照組為西藥，分別對9個RCT進行了Meta分析，雖結果提示針灸療法療效優于西藥，但納入研究的文獻數量較少，且僅2篇為“高”質量文獻，因此結論有待進一步論證。關于濕疹治療的系統評價有12篇，其中中文2篇[28, 29]，結果均提示中藥療效優于對照，其中1篇[25]試驗組治療措施為中藥洗劑，對照組為西藥洗劑，雖納入了較多的RCT（24個），但存在發表偏倚，且文獻質量均為“低”質量；另1篇[24]試驗組為中藥內服，對照組干預措施不限，納入文獻數量較少，僅7個RCT，且文獻質量均為C級，尚需更多的高質量研究提供可靠證據予以證實；另有10篇為英文，治療措施分別為吡美莫司（1篇）[30]、紫外線照射（1篇）[31]、益生菌（2篇）[32, 33]、抗菌治療（2篇）[34, 35]、環孢素（1篇）[36]、月見草油（2篇）[37, 38]、中草藥（1篇）[39]。尚未見關于糖皮質激素外用治療神經性皮炎或濕疹的系統評價。
目前，外用糖皮質激素仍是神經性皮炎及慢性濕疹的首選治療藥物。理想的外用激素制劑應有較高的療效/危險比率，即療效高而不良反應少。本研究所應用的復方氟米松軟膏是合成的中效糖皮質激素，因分子結構特殊，較其他同類制劑具有一定的優勢：① C-21位上引入三甲基團，使其在很低濃度下即可產生藥效[40]；② 甾體母核的B環6、9位導入2個氟原子，使其療效較僅在B環9位上導入1個氟原子的地塞米松更強[41]；③ 在表皮內有較高的組織蓄積性及較遲緩的代謝性[21]。復方氟米松軟膏的另一優勢是，其成分中含有3%水楊酸，后者具有角質層松解剝脫作用，其機制為通過溶解細胞間黏結物而減少角質層細胞間黏附，或通過降低角質層pH值而提高水合作用和軟化作用，借此可以促進糖皮質激素穿透到皮膚更深層，滲透性增加，療效增強[2]。
基于神經性皮炎及慢性濕疹有較多相似性，本系統評價將復方氟米松軟膏治療這兩種疾病的所有符合納入標準的RCT均納入研究。共得到22篇文獻，總體Meta分析結果顯示，外用復方氟米松軟膏（或聯合抗組胺藥）治療2、3、4周的療效均顯著高于其他外用糖皮質激素制劑。由于神經性皮炎及慢性濕疹存在不同之處，表現為神經性皮炎瘙癢更劇烈，除搔抓及慢性摩擦外，焦躁及緊張是主要的誘因，皮損較局限[42]，好發于頸、肘、膝及腰骶部；濕疹多無明確的病因，皮損泛發、對稱，急性或亞急性起病。本研究將神經性皮炎及慢性濕疹分別進行了分析。納入的關于神經性皮炎的6個RCT試驗組干預措施均為復方氟米松軟膏外用，治療2周和4周時的療效均高于其他外用糖皮質激素制劑，但3周時療效組間無明顯差異。4周時RR值明顯高于2周，提示增加一定療程可能提高療效，但由于所有納入的研究均無4周以上的療效觀察，且均未隨訪，因此是否4周為最佳治療療程尚不能確定。納入的關于慢性濕疹的15個RCT試驗組干預措施為復方氟米松軟膏外用（或聯合抗組胺藥口服），治療2、3、4周時的療效均高于其他外用糖皮質激素制劑（或聯合抗組胺藥口服），且隨著療程增加至4周，RR值有減小趨勢，提示可能隨著療程增加療效并無進一步增加。納入的關于慢性濕疹的15個RCT中10個試驗組干預措施為復方氟米松軟膏外用，治療2周和3周時的療效亦均高于其他外用糖皮質激素制劑，且隨著療程增加，RR值有減小趨勢，但4周時的療效組間無明顯差異提示可能隨著療程增加療效并無進一步增加，由于納入的研究存在較多局限性，療程3周是否為最佳治療時間需進一步明確。本系統評價不良反應評價結果為復方氟米松軟膏外用僅引起不同程度的紅斑、脫屑、燒灼、刺痛、刺癢等暫時性輕微的不良反應，未見嚴重不良反應發生，提示該藥物安全性較好。
本系統評價在有限的證據基礎上得出“復方氟米松軟膏（或聯合抗組胺藥）治療神經性皮炎及慢性濕疹療效優于其他糖皮質激素制劑，且不良反應輕微”的初步結論。由于納入研究存在局限性，結論有待進一步證實。本文局限性表現為：① 納入文獻均為中文，可能存在語言偏倚；② 納入的文獻質量均不高（僅有1個研究應用了正確的隨機方法及對退出或失訪情況進行了描述，所有研究均未提及盲法及分配隱藏，可能存在選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚等；③ 大部分研究樣本量較小；④ 雖總共納入文獻22篇，但就每種病而言納入的文獻數量相對少。因此，本文結論有待今后嚴格設計高質量、大規模、多中心、大樣本的RCT加以證實和重新評價，并提供更為可靠的循證依據。
