T細胞淋巴瘤（TCL）是來源于T淋巴細胞的一類惡性淋巴腫瘤，目前尚無統一的最佳治療方法。雖近年有新的治療藥物，但都只基于少量的病例或小規模的Ⅱ期臨床試驗。美國國立衛生研究院對于非皮膚型外周TCL的原則為一線治療方案首選臨床試驗。且一線鞏固方案除低危患者外，應考慮行大劑量化學治療（化療）聯合造血干細胞移植。另外由于間變性淋巴瘤激酶基因陽性的間變大細胞淋巴瘤預后較好，對處于完全緩解期者無需行干細胞移植。二線治療方案中，對于耐受大劑量化療的患者首選臨床試驗。對于不能耐受大劑量化療的患者首先考慮參加臨床試驗，其次使用新藥（如阿侖單抗、硼替佐米、地尼白介索、吉西他濱等）及放射治療，或根據原癌基因或抑癌基因進行治療。現就其治療進展作一綜述。
引用本文： 朱小鳳, 李曉明. 外周T細胞淋巴瘤的治療進展. 華西醫學, 2014, 29(4): 660-664. doi: 10.7507/1002-0179.20140199 復制
T細胞淋巴瘤（TCL）是一種來源于T淋巴細胞的惡性克隆增殖性疾病，生物學行為及臨床表現有明顯異質性的一類惡性淋巴腫瘤[1, 2]。其病因不清，可能與Epstein-Barr病毒（EB病毒）和人類T細胞白血病/淋巴瘤病毒-Ⅰ有關，其診斷需結合臨床、細胞形態、免疫及遺傳學特征。TCL占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的5%～15%，地域性差別較大。在美國和歐洲主要是結節型，包括非特異型的外周TCL（PTCL-U）、間變性大細胞淋巴瘤（AICL）；血管免疫母細胞性TCL（AITL）；而亞洲則以結外病變為主，包括EB病毒相關的鼻部自然殺傷（NK）細胞淋巴瘤，TCL和人類嗜T細胞病毒相關的成人TCL/白血病（ATLL），以PTCL-U，最為常見，約占所有淋巴瘤的15%、外周TCL（PTCL）的25%[3]。除少數T細胞大顆粒淋巴細胞白血病、皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）具有較長的自然病程以及間變性淋巴瘤激酶基因（ALK+）ALCL化學治療（化療）療效較好外，大多數PTCL療效差。近年來對PTCL的治療取得了一定成績，但目前對于TCL尚無統一的最佳治療方法。雖近年有新的治療藥物，但都只基于少量的病例或小規模的Ⅱ期臨床試驗，目前正在研究中。現就其治療進展作一綜述。
1 常規化療
目前PTCL尚無標準治療方案，臨床試驗仍然是首選的策略。目前PTCL的治療主要是以環磷酰胺+長春新堿+多柔比星+潑尼松（CHOP）方案為基礎，該方案是20世紀90年代一項多中心、前瞻性隨機研究的結果，是目前B細胞NHL的標準治療方案。但該研究未區分B細胞和T細胞NHL，因此無法評價該方案對T細胞NHL的療效。針對PTCL的臨床研究表明除ALK+ ALCL外其他亞型的5年生存率大多＜30%。新的治療方法，如在≤60歲患者的誘導化療中加入依托泊苷和大劑量阿糖胞苷，并延長維持化療時間[4]；德國高度惡性NHL研究組做了1項NHL-B1試驗[5]，結果顯示不能改善總生存（OS）率和無事件生存（EFS）率。以蒽環類藥物為基礎的治療方案如歐洲的LNH-87計劃和美國安德森癌癥中心使用的hypevCVAD在治療PTCL中并未表現出明顯的優勢[6]。
2 造血干細胞移植
2.1 高劑量化療（HDC）聯合自體造血干細胞移植（ASCT）
Rodriguez等[7]對78例PTCL復發、難治患者進行臨床試驗發現，接受HDC+ASCT治療后5年OS率、無疾病生存（DFS）率分別為49%、45%，療效與在B細胞淋巴瘤中基本相當。但是6例難治患者并未取得較化療更好的效果，5年OS率、DFS率均為0。部分緩解（PR）期行ASCT和再次取得完全緩解（CR）后行ASCT的療效差異無統計學意義。Song等[8]比較了同期接受ASCT治療的36例復發、難治PTCL患者和97例彌漫大B細胞淋巴瘤患者的療效，兩組的3年OS率分別為48%和53%，DFS率分別為37%和42%，兩組差異也無統計學意義。最近Rodriguez等[9]對123例復發、難治PTCL患者進行了ASCT挽救治療，可評價療效的119例患者中73%取得CR，11%取得PR，16%疾病穩定（SD）或進展（PD）。全部患者5年OS率、無進展生存（PFS）率分別為45%和34%，取得CR患者5年DFS率為47%。鑒于HDC+ASCT在復發、難治患者中的良好療效，有必要進一步探索其在PTCL一線治療中的地位。從目前大多數前瞻性研究結果可看出，能接受ASCT的患者治療效果要好于傳統化療，但1/3～2/3的患者因疾病進展等原因而喪失接受的機會[10]。這進一步提示ASCT前化療的重要性，需要新的治療方法和藥物的出現，以提高移植前的CR率、降低復發率，為ASCT創造條件。
2.2 異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）
allo-HSCT治療PTCL經驗有限。allo-HSCT在骨髓侵犯特別是發展到白血病期的PTCL治療中有一定地位，也有散在的關于allo-HSCT在系統性結外PTCL中的報道。有證據表明allo-HSCT具有移植物抗淋巴瘤作用[11]。allo-HSCT治療的復發率較ASCT低，但治療相關死亡率（TRM）較高，文獻報道為25%～44%，而ASCT的TRM只有4%～10%[12]，使allo-HSCT的應用受限，非清髓造血干細胞移植可望降低TRM。
3 新藥治療
3.1 核苷酸類似物
吉西他濱是嘧啶類似物，屬核苷類似物的一種，在多種實體瘤和淋巴系統腫瘤中有明顯活性，其促進腫瘤細胞凋亡的機制包括競爭性抑制合成DNA的脫氧胞苷酸、核糖核酸還原酶，從而抑制DNA合成。Zinzani等[13]報道了吉西他濱單藥治療TCL的臨床試驗，研究時間接近10年（1997年5月－2007年9月），試驗對象為事先經過治療的20例PTCL-U和19例蕈樣真菌病患者，以吉西他濱1 200 mg/（m2·d）的劑量于第1、8、15天給藥，28 d為1個周期，總共持續3～6個周期。結果顯示，客觀緩解率（ORR）為51%，CR率為23%，PR率為28%，其中PTCL-U患者CR率為30%，PR率為25%。總體來說，吉西他濱可較好耐受，其中Ⅰ～Ⅱ級白細胞減少的發生率為38.5%，Ⅰ～Ⅱ級血小板減少的發生率為46%，持續時間不超過2周；肝毒性發生率為36%，無惡心、嘔吐等消化道反應，也無因吉西他濱相關不良反應而死亡的報道。也有報道吉西他濱聯合順鉑、甲潑尼龍治療PTCL-U，CR率為19%，PR率為50%，也有良好的近期療效[14]。可見吉西他濱治療PTCL有良好的療效，且不良反應可以耐受，值得在臨床試驗中推廣應用。
3.2 單克隆抗體
3.2.1 阿倫單抗
阿倫單抗是一種人源化抗CD52單克隆抗體，可迅速殺滅CD52陽性細胞。CD52是表達在所有淋巴細胞的膜表面糖蛋白，包括T細胞、B細胞和NK細胞，在單核細胞和精子表面也表達。因此，阿倫單抗可導致T細胞、B細胞、單核細胞和巨噬細胞的全面缺乏，誘發嚴重的免疫抑制；同時，由于精子表面也有少量的表達，可導致男性生育功能損傷。一項在歐洲進行的臨床研究中，阿倫單抗單藥治療多重治療后復發和耐藥PTCL的緩解率為36%，但同時卻引發了嚴重血液學毒性和感染[15]。在1個單中心Ⅱ期臨床試驗中，14例進展期PTCL患者接受了阿侖單抗治療，3例獲得CR，2例獲得PR，總體反應率為36%；但機會感染的發生率明顯增加，巨細胞病毒感染、肺曲霉病和EB病毒相關嗜血綜合征的發生率分別為43%、14%和14%[16]。阿侖單抗與其他化療藥物合用以及在造血干細胞移植中應用的臨床試驗正在開展，但由于病例數比較少，缺乏前瞻性對照研究，阿侖單抗在PTCL治療中的地位尚難確定。總的來說，阿倫單抗治療PTCL-U可取得滿意的療效，但嚴重的血液學毒性限制了其在臨床上的應用。
3.2.2 扎木單抗
扎木單抗是一種完全人源化的抗CD4（Humax-CD4）單克隆抗體，具有細胞毒和抗增殖特性。將近半數非CTCL細胞表面表達CD4受體，此外在CTCL及結節PTCL細胞也表達CD4受體。D’Amore等[17]報道了一項扎木單抗治療復發/難治性PTCL的Ⅱ期臨床試驗，試驗對象為21例CD4陽性的復發/難治性PTCL患者，中位年齡為69歲，其中17例處于Ⅲ～Ⅳ期。方法為扎木單抗每周給藥980 mg，持續12周。結果2例患者獲得了未確認的完全緩解（CRu），3例患者獲得了PR。其中1例獲得CRu的患者緩解時間持續了252 d。總體來說，藥物可較好耐受，不良反應輕微。扎木單抗聯合CHOP方案的臨床研究正在進行，包括非皮膚CD4陽性的PTCL患者擴大劑量的試驗研究。
3.3 普拉曲沙
普拉曲沙為治療復發/難治性PTCL的新型葉酸靶向制劑。美國食品藥品監督管理局已批準其用于PTCL的治療，美國國立衛生研究院也推薦用于PTCL的二線治療。它不僅能完全抑制二氫葉酸還原酶，還可競爭性地抑制葉酰聚谷氨酰合成酶的聚麩胺作用，阻斷胸腺嘧啶及其他依賴單碳轉移的生物分子的合成，從而干擾DNA的合成，促進腫瘤細胞死亡。在最早的試驗中24例復發難治性PTCL有50%的反應率，其中可評估的16例，9例獲得CR[18]。Mould等[19]的研究顯示，普拉曲沙單藥治療49例復發難治性PTCL和T淋巴母細胞淋巴瘤患者的有效率達63%（3l例），9例達CR。22%的患者出現白細胞減少，貧血發生率為18%。試驗表明普拉曲沙對該病有較好療效，且不良反應可耐受。相關不良反應可用葉酸和維生素B12預處理以減少其發生率和嚴重性。
3.4 地尼白介素毒素連接物（ONTAK）
ONTAK是一種重組的白細胞介素-2耦合白喉毒素肽序列的融合蛋白，與T細胞上的白細胞介素-2受體（CD25）結合，可誘導T細胞凋亡。對PTCL也有治療作用，Dang等[20]的研究中，反應率為48%，其中一半為CR。CD25陽性的患者反應率更高61.5%。中位PFS為6個月。但嚴重不良反應反應限制了類似聯合治療，多發生在腫瘤細胞CD25陰性的患者，不良反應反應包括急性輸注反應如發熱、皮疹、呼吸困難和低血壓，還可出現外周水腫和低蛋白血癥等。一項比較CHOP方案和其聯合ONTAK二者療效的多中心隨機Ⅲ期研究正在開展。
3.5 組蛋白去乙酰化酶（HDAC）
HDAC參與脫乙酰賴氨酸殘基的染色質重塑，且在基因表達的遺傳調控中發揮舉足輕重的作用[21]。包括PTCL在內的許多惡性腫瘤在生長調控基因的啟動子區域異常組蛋白去乙酰化，同時HDAC還使細胞內多種物質去乙酰化，包括轉錄因子、分子伴侶和細胞骨架蛋白，促進細胞增生。HDAC可致組蛋白及其他細胞內關鍵的蛋白乙酰化，誘導細胞分化、細胞周期停滯和凋亡。HDAC毒副作用輕，包括乏力、胃腸道反應及一過性粒細胞減少、淋巴細胞減少、血小板減少[22]。
3.5.1 羅米地辛
羅米地辛是一種HDAC抑制劑，美國國家衛生研究院針對羅米地辛做了一項Ⅱ期臨床試驗[23]，試驗對象為61例CTCL及PTCL患者。對其一些分子端點進行分析，包括：組蛋白H3乙酰化端點、ABCB1基因在外周血單個核細胞的表達水平、ABCB1基因在活檢腫瘤組織及胎血血紅蛋白的表達水平。所有指標都在接受羅米地辛治療后升高[24]。在針對復發難治PTCL的一項Ⅱ期臨床試驗中期報告顯示羅米地辛反應率為5/19，CR 1例[25]。
3.5.2 Belinostat
Belinostat為一種抗血管內皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體，對于AITL具有最大的作用，因為AITL的特征正是高表達血管因子，例如VEGF[26]。一項研究以Belinostat 1 000 mg/（m2·d）應用于53例TCL患者，連續5 d，3周為1個療程。其中包括19例難治性PTCL患者及29例難治性CTCL患者[27]。PTCL患者的ORR為32%，其中2例獲得CR，中位反應持續時間為8.9個月；CTCL患者的ORR為14%，其中2例獲得CR，中位反應時間為9.1個月。一項研究Belinostat治療復發性PTCL的Ⅱ期試驗已經初見成效[28]，在129例接受治療的復發或難治性PTCL受試者中，總應答率為26%，研究口服Belinostat引起的慢性累積毒性的試驗也正在進行中。
3.6 蛋白酶體抑制劑
蛋白酶體抑制劑類藥物硼替佐米對多種淋巴瘤細胞有殺傷作用。其作用機制包括抑制細胞周期進程、誘導細胞凋亡、抑制NF-κB活性及抗血管生成作用。多種PTCL（包括PTCL-U）都發現有NF-κB通路的異常。O'Brien等[29]的研究提示，12例難治/復發性的CTCL患者單藥硼替佐米治療，8例有效，其中2例獲得CR。硼替佐米聯合其他化療藥物治療PTCL的療效研究正在進行。
3.7 凋亡誘導劑
bcl-2和bcl-xL的高表達在腫瘤發生及耐藥性形成等方面起重要作用。而正常細胞的生長對bcl-2和bcl-xL無明顯依賴性。因此，特異性針對bcl-2和bcl-xL 靶點的藥物可能重建腫瘤對化療、放射治療的敏感性而無明顯不良反應。ABT-263作為一種口服小分子bcl-2家族蛋白抑制劑。具有誘導細胞凋亡的作用。2010年一項Ⅰ期臨床試驗顯示，ABT-263單藥治療復發或準治的淋巴瘤患者取得一定的療效（ORR為22%）且耐受性良好；主要不良反應為血小板降低，呈劑量依賴性[30]。
3.8 趨化因子受體-4（CCR4）抗體
CCR4表達在成人T細胞白血病和PTCL的一些亞群，人源化抗CCR4抗體——KW-0761，顯示出較強的抗體依賴性細胞毒作用。Bruns等[31]研究評價了KW-0761治療復發的CCR4陽性的成人T細胞白血病及PTCL患者中的安全性。16例患者接受KW-0761治療，治療以0.01、0.10、0.50、1.00 mg/kg的劑量遞增，1次/周，連續4周。總共15例患者完成了整個治療，只有1例患者在以1.0 mg/kg的劑量給藥時發生了Ⅲ級劑量限制性毒性反應（包括皮疹等）及Ⅳ級白細胞減少。其他患者發生的治療相關的Ⅲ～Ⅳ級毒性反應包括淋巴細胞減少、白細胞減少、帶狀皰疹和急性輸注反應及細胞因子釋放綜合征。隨著劑量增加，不良反應的發生率及程度并不相應增加，提示此藥不良作用可較好耐受。
3.9 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑
mTOR是將外界刺激信號轉化為細胞生長/代謝反應的重要信號通路，臨床研究顯示mTOR抑制劑在淋巴瘤中單一用藥具有一定療效。依維莫司是一種口服的mTOR抑制劑，Foss等[32]的研究提示用于治療25例患者，其中霍奇金淋巴瘤17例，PTCL 8例，總反應率分別為53%和56%。
4 展望
PTCL是一組異質性疾病，惡性程度高，侵襲性強，預后差，目前尚沒有標準的治療方案。傳統的CHOP方案或CHOP樣方案療效欠佳。吉西他濱無論單藥還是聯合治療均顯示出良好療效，且不良反應可較好耐受，有望成為治療PTCL患者的新策略。普拉曲沙在治療中取得良好效果，減量的阿侖單抗較標準劑量療效好且副反應小。其他如ONTAK、扎木單抗、硼替佐米、Romidepsin等在Ⅱ期臨床試驗中均顯示了較好的療效。隨著對分子生物學逐漸深入的了解。治療相關靶點、通路的發現及針對這些靶點和通路的藥物研發，相信以新型生物靶向治療藥物為主要研究方向，聯合現有的有效治療方法進行的綜合治療和個體化治療研究將有助于改善PTCL的治療效果及臨床預后。
T細胞淋巴瘤（TCL）是一種來源于T淋巴細胞的惡性克隆增殖性疾病，生物學行為及臨床表現有明顯異質性的一類惡性淋巴腫瘤[1, 2]。其病因不清，可能與Epstein-Barr病毒（EB病毒）和人類T細胞白血病/淋巴瘤病毒-Ⅰ有關，其診斷需結合臨床、細胞形態、免疫及遺傳學特征。TCL占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的5%～15%，地域性差別較大。在美國和歐洲主要是結節型，包括非特異型的外周TCL（PTCL-U）、間變性大細胞淋巴瘤（AICL）；血管免疫母細胞性TCL（AITL）；而亞洲則以結外病變為主，包括EB病毒相關的鼻部自然殺傷（NK）細胞淋巴瘤，TCL和人類嗜T細胞病毒相關的成人TCL/白血病（ATLL），以PTCL-U，最為常見，約占所有淋巴瘤的15%、外周TCL（PTCL）的25%[3]。除少數T細胞大顆粒淋巴細胞白血病、皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）具有較長的自然病程以及間變性淋巴瘤激酶基因（ALK+）ALCL化學治療（化療）療效較好外，大多數PTCL療效差。近年來對PTCL的治療取得了一定成績，但目前對于TCL尚無統一的最佳治療方法。雖近年有新的治療藥物，但都只基于少量的病例或小規模的Ⅱ期臨床試驗，目前正在研究中。現就其治療進展作一綜述。
1 常規化療
目前PTCL尚無標準治療方案，臨床試驗仍然是首選的策略。目前PTCL的治療主要是以環磷酰胺+長春新堿+多柔比星+潑尼松（CHOP）方案為基礎，該方案是20世紀90年代一項多中心、前瞻性隨機研究的結果，是目前B細胞NHL的標準治療方案。但該研究未區分B細胞和T細胞NHL，因此無法評價該方案對T細胞NHL的療效。針對PTCL的臨床研究表明除ALK+ ALCL外其他亞型的5年生存率大多＜30%。新的治療方法，如在≤60歲患者的誘導化療中加入依托泊苷和大劑量阿糖胞苷，并延長維持化療時間[4]；德國高度惡性NHL研究組做了1項NHL-B1試驗[5]，結果顯示不能改善總生存（OS）率和無事件生存（EFS）率。以蒽環類藥物為基礎的治療方案如歐洲的LNH-87計劃和美國安德森癌癥中心使用的hypevCVAD在治療PTCL中并未表現出明顯的優勢[6]。
2 造血干細胞移植
2.1 高劑量化療（HDC）聯合自體造血干細胞移植（ASCT）
Rodriguez等[7]對78例PTCL復發、難治患者進行臨床試驗發現，接受HDC+ASCT治療后5年OS率、無疾病生存（DFS）率分別為49%、45%，療效與在B細胞淋巴瘤中基本相當。但是6例難治患者并未取得較化療更好的效果，5年OS率、DFS率均為0。部分緩解（PR）期行ASCT和再次取得完全緩解（CR）后行ASCT的療效差異無統計學意義。Song等[8]比較了同期接受ASCT治療的36例復發、難治PTCL患者和97例彌漫大B細胞淋巴瘤患者的療效，兩組的3年OS率分別為48%和53%，DFS率分別為37%和42%，兩組差異也無統計學意義。最近Rodriguez等[9]對123例復發、難治PTCL患者進行了ASCT挽救治療，可評價療效的119例患者中73%取得CR，11%取得PR，16%疾病穩定（SD）或進展（PD）。全部患者5年OS率、無進展生存（PFS）率分別為45%和34%，取得CR患者5年DFS率為47%。鑒于HDC+ASCT在復發、難治患者中的良好療效，有必要進一步探索其在PTCL一線治療中的地位。從目前大多數前瞻性研究結果可看出，能接受ASCT的患者治療效果要好于傳統化療，但1/3～2/3的患者因疾病進展等原因而喪失接受的機會[10]。這進一步提示ASCT前化療的重要性，需要新的治療方法和藥物的出現，以提高移植前的CR率、降低復發率，為ASCT創造條件。
2.2 異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）
allo-HSCT治療PTCL經驗有限。allo-HSCT在骨髓侵犯特別是發展到白血病期的PTCL治療中有一定地位，也有散在的關于allo-HSCT在系統性結外PTCL中的報道。有證據表明allo-HSCT具有移植物抗淋巴瘤作用[11]。allo-HSCT治療的復發率較ASCT低，但治療相關死亡率（TRM）較高，文獻報道為25%～44%，而ASCT的TRM只有4%～10%[12]，使allo-HSCT的應用受限，非清髓造血干細胞移植可望降低TRM。
3 新藥治療
3.1 核苷酸類似物
吉西他濱是嘧啶類似物，屬核苷類似物的一種，在多種實體瘤和淋巴系統腫瘤中有明顯活性，其促進腫瘤細胞凋亡的機制包括競爭性抑制合成DNA的脫氧胞苷酸、核糖核酸還原酶，從而抑制DNA合成。Zinzani等[13]報道了吉西他濱單藥治療TCL的臨床試驗，研究時間接近10年（1997年5月－2007年9月），試驗對象為事先經過治療的20例PTCL-U和19例蕈樣真菌病患者，以吉西他濱1 200 mg/（m2·d）的劑量于第1、8、15天給藥，28 d為1個周期，總共持續3～6個周期。結果顯示，客觀緩解率（ORR）為51%，CR率為23%，PR率為28%，其中PTCL-U患者CR率為30%，PR率為25%。總體來說，吉西他濱可較好耐受，其中Ⅰ～Ⅱ級白細胞減少的發生率為38.5%，Ⅰ～Ⅱ級血小板減少的發生率為46%，持續時間不超過2周；肝毒性發生率為36%，無惡心、嘔吐等消化道反應，也無因吉西他濱相關不良反應而死亡的報道。也有報道吉西他濱聯合順鉑、甲潑尼龍治療PTCL-U，CR率為19%，PR率為50%，也有良好的近期療效[14]。可見吉西他濱治療PTCL有良好的療效，且不良反應可以耐受，值得在臨床試驗中推廣應用。
3.2 單克隆抗體
3.2.1 阿倫單抗
阿倫單抗是一種人源化抗CD52單克隆抗體，可迅速殺滅CD52陽性細胞。CD52是表達在所有淋巴細胞的膜表面糖蛋白，包括T細胞、B細胞和NK細胞，在單核細胞和精子表面也表達。因此，阿倫單抗可導致T細胞、B細胞、單核細胞和巨噬細胞的全面缺乏，誘發嚴重的免疫抑制；同時，由于精子表面也有少量的表達，可導致男性生育功能損傷。一項在歐洲進行的臨床研究中，阿倫單抗單藥治療多重治療后復發和耐藥PTCL的緩解率為36%，但同時卻引發了嚴重血液學毒性和感染[15]。在1個單中心Ⅱ期臨床試驗中，14例進展期PTCL患者接受了阿侖單抗治療，3例獲得CR，2例獲得PR，總體反應率為36%；但機會感染的發生率明顯增加，巨細胞病毒感染、肺曲霉病和EB病毒相關嗜血綜合征的發生率分別為43%、14%和14%[16]。阿侖單抗與其他化療藥物合用以及在造血干細胞移植中應用的臨床試驗正在開展，但由于病例數比較少，缺乏前瞻性對照研究，阿侖單抗在PTCL治療中的地位尚難確定。總的來說，阿倫單抗治療PTCL-U可取得滿意的療效，但嚴重的血液學毒性限制了其在臨床上的應用。
3.2.2 扎木單抗
扎木單抗是一種完全人源化的抗CD4（Humax-CD4）單克隆抗體，具有細胞毒和抗增殖特性。將近半數非CTCL細胞表面表達CD4受體，此外在CTCL及結節PTCL細胞也表達CD4受體。D’Amore等[17]報道了一項扎木單抗治療復發/難治性PTCL的Ⅱ期臨床試驗，試驗對象為21例CD4陽性的復發/難治性PTCL患者，中位年齡為69歲，其中17例處于Ⅲ～Ⅳ期。方法為扎木單抗每周給藥980 mg，持續12周。結果2例患者獲得了未確認的完全緩解（CRu），3例患者獲得了PR。其中1例獲得CRu的患者緩解時間持續了252 d。總體來說，藥物可較好耐受，不良反應輕微。扎木單抗聯合CHOP方案的臨床研究正在進行，包括非皮膚CD4陽性的PTCL患者擴大劑量的試驗研究。
3.3 普拉曲沙
普拉曲沙為治療復發/難治性PTCL的新型葉酸靶向制劑。美國食品藥品監督管理局已批準其用于PTCL的治療，美國國立衛生研究院也推薦用于PTCL的二線治療。它不僅能完全抑制二氫葉酸還原酶，還可競爭性地抑制葉酰聚谷氨酰合成酶的聚麩胺作用，阻斷胸腺嘧啶及其他依賴單碳轉移的生物分子的合成，從而干擾DNA的合成，促進腫瘤細胞死亡。在最早的試驗中24例復發難治性PTCL有50%的反應率，其中可評估的16例，9例獲得CR[18]。Mould等[19]的研究顯示，普拉曲沙單藥治療49例復發難治性PTCL和T淋巴母細胞淋巴瘤患者的有效率達63%（3l例），9例達CR。22%的患者出現白細胞減少，貧血發生率為18%。試驗表明普拉曲沙對該病有較好療效，且不良反應可耐受。相關不良反應可用葉酸和維生素B12預處理以減少其發生率和嚴重性。
3.4 地尼白介素毒素連接物（ONTAK）
ONTAK是一種重組的白細胞介素-2耦合白喉毒素肽序列的融合蛋白，與T細胞上的白細胞介素-2受體（CD25）結合，可誘導T細胞凋亡。對PTCL也有治療作用，Dang等[20]的研究中，反應率為48%，其中一半為CR。CD25陽性的患者反應率更高61.5%。中位PFS為6個月。但嚴重不良反應反應限制了類似聯合治療，多發生在腫瘤細胞CD25陰性的患者，不良反應反應包括急性輸注反應如發熱、皮疹、呼吸困難和低血壓，還可出現外周水腫和低蛋白血癥等。一項比較CHOP方案和其聯合ONTAK二者療效的多中心隨機Ⅲ期研究正在開展。
3.5 組蛋白去乙酰化酶（HDAC）
HDAC參與脫乙酰賴氨酸殘基的染色質重塑，且在基因表達的遺傳調控中發揮舉足輕重的作用[21]。包括PTCL在內的許多惡性腫瘤在生長調控基因的啟動子區域異常組蛋白去乙酰化，同時HDAC還使細胞內多種物質去乙酰化，包括轉錄因子、分子伴侶和細胞骨架蛋白，促進細胞增生。HDAC可致組蛋白及其他細胞內關鍵的蛋白乙酰化，誘導細胞分化、細胞周期停滯和凋亡。HDAC毒副作用輕，包括乏力、胃腸道反應及一過性粒細胞減少、淋巴細胞減少、血小板減少[22]。
3.5.1 羅米地辛
羅米地辛是一種HDAC抑制劑，美國國家衛生研究院針對羅米地辛做了一項Ⅱ期臨床試驗[23]，試驗對象為61例CTCL及PTCL患者。對其一些分子端點進行分析，包括：組蛋白H3乙酰化端點、ABCB1基因在外周血單個核細胞的表達水平、ABCB1基因在活檢腫瘤組織及胎血血紅蛋白的表達水平。所有指標都在接受羅米地辛治療后升高[24]。在針對復發難治PTCL的一項Ⅱ期臨床試驗中期報告顯示羅米地辛反應率為5/19，CR 1例[25]。
3.5.2 Belinostat
Belinostat為一種抗血管內皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體，對于AITL具有最大的作用，因為AITL的特征正是高表達血管因子，例如VEGF[26]。一項研究以Belinostat 1 000 mg/（m2·d）應用于53例TCL患者，連續5 d，3周為1個療程。其中包括19例難治性PTCL患者及29例難治性CTCL患者[27]。PTCL患者的ORR為32%，其中2例獲得CR，中位反應持續時間為8.9個月；CTCL患者的ORR為14%，其中2例獲得CR，中位反應時間為9.1個月。一項研究Belinostat治療復發性PTCL的Ⅱ期試驗已經初見成效[28]，在129例接受治療的復發或難治性PTCL受試者中，總應答率為26%，研究口服Belinostat引起的慢性累積毒性的試驗也正在進行中。
3.6 蛋白酶體抑制劑
蛋白酶體抑制劑類藥物硼替佐米對多種淋巴瘤細胞有殺傷作用。其作用機制包括抑制細胞周期進程、誘導細胞凋亡、抑制NF-κB活性及抗血管生成作用。多種PTCL（包括PTCL-U）都發現有NF-κB通路的異常。O'Brien等[29]的研究提示，12例難治/復發性的CTCL患者單藥硼替佐米治療，8例有效，其中2例獲得CR。硼替佐米聯合其他化療藥物治療PTCL的療效研究正在進行。
3.7 凋亡誘導劑
bcl-2和bcl-xL的高表達在腫瘤發生及耐藥性形成等方面起重要作用。而正常細胞的生長對bcl-2和bcl-xL無明顯依賴性。因此，特異性針對bcl-2和bcl-xL 靶點的藥物可能重建腫瘤對化療、放射治療的敏感性而無明顯不良反應。ABT-263作為一種口服小分子bcl-2家族蛋白抑制劑。具有誘導細胞凋亡的作用。2010年一項Ⅰ期臨床試驗顯示，ABT-263單藥治療復發或準治的淋巴瘤患者取得一定的療效（ORR為22%）且耐受性良好；主要不良反應為血小板降低，呈劑量依賴性[30]。
3.8 趨化因子受體-4（CCR4）抗體
CCR4表達在成人T細胞白血病和PTCL的一些亞群，人源化抗CCR4抗體——KW-0761，顯示出較強的抗體依賴性細胞毒作用。Bruns等[31]研究評價了KW-0761治療復發的CCR4陽性的成人T細胞白血病及PTCL患者中的安全性。16例患者接受KW-0761治療，治療以0.01、0.10、0.50、1.00 mg/kg的劑量遞增，1次/周，連續4周。總共15例患者完成了整個治療，只有1例患者在以1.0 mg/kg的劑量給藥時發生了Ⅲ級劑量限制性毒性反應（包括皮疹等）及Ⅳ級白細胞減少。其他患者發生的治療相關的Ⅲ～Ⅳ級毒性反應包括淋巴細胞減少、白細胞減少、帶狀皰疹和急性輸注反應及細胞因子釋放綜合征。隨著劑量增加，不良反應的發生率及程度并不相應增加，提示此藥不良作用可較好耐受。
3.9 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑
mTOR是將外界刺激信號轉化為細胞生長/代謝反應的重要信號通路，臨床研究顯示mTOR抑制劑在淋巴瘤中單一用藥具有一定療效。依維莫司是一種口服的mTOR抑制劑，Foss等[32]的研究提示用于治療25例患者，其中霍奇金淋巴瘤17例，PTCL 8例，總反應率分別為53%和56%。
4 展望
PTCL是一組異質性疾病，惡性程度高，侵襲性強，預后差，目前尚沒有標準的治療方案。傳統的CHOP方案或CHOP樣方案療效欠佳。吉西他濱無論單藥還是聯合治療均顯示出良好療效，且不良反應可較好耐受，有望成為治療PTCL患者的新策略。普拉曲沙在治療中取得良好效果，減量的阿侖單抗較標準劑量療效好且副反應小。其他如ONTAK、扎木單抗、硼替佐米、Romidepsin等在Ⅱ期臨床試驗中均顯示了較好的療效。隨著對分子生物學逐漸深入的了解。治療相關靶點、通路的發現及針對這些靶點和通路的藥物研發，相信以新型生物靶向治療藥物為主要研究方向，聯合現有的有效治療方法進行的綜合治療和個體化治療研究將有助于改善PTCL的治療效果及臨床預后。