引用本文： 張夢云, 青玉鳳, 周京國. 系統性紅斑狼瘡并發急性粒細胞白血病一例. 華西醫學, 2014, 29(4): 665-666. doi: 10.7507/1002-0179.20140200 復制
1 病例介紹
患者?女，50歲。因“皮疹、關節炎4年，反復陰道流血不止1年余”于2010年11月入住我院。患者入院前曾于2006年3月出現無明顯誘因面部蝶形紅斑、發熱、雙手小關節炎、口腔潰瘍、光過敏，于我院門診檢查抗核抗體譜（ANA）、抗雙鏈DNA（ds-DNA）抗體、抗Sm抗體均陽性，抗心磷脂抗體陰性，直接抗人球蛋白試驗陽性；血常規示白細胞（WBC）計數2.8×109/L，血紅蛋白（Hb）86.0 g/L，血小板（Plt）計數67.0×109/L，血沉（ESR）68.0 mm/h；骨髓穿刺檢查示骨髓增生活躍、巨核細胞成熟障礙；尿常規檢查示尿蛋白陽性（++）；24 h 尿蛋白定量0.43 g；補體C3 663 mg/L、C4 135 mg/L，IgG 19.8 g/L。診斷：系統性紅斑狼瘡（SLE）、免疫性血小板減少性紫癜。給予潑尼松50 mg/d、羥氯喹0.4 g/d治療后，患者皮疹、關節癥狀等一般情況好轉，WBC、Hb、尿蛋白恢復正常，但Plt仍低。后激素規律減量，并先后加免疫抑制劑硫唑嘌呤（AZA）100 mg/d、來氟米特20 mg/d各治療3個月，Plt仍不能恢復正常，甚至有時波動于（30～50）×109/L，骨髓穿刺檢查仍提示骨髓增生活躍、巨核細胞成熟障礙。因患者SLE其他癥狀控制較好，亦無出血傾向，故激素逐漸減量至10 mg/d維持，停用免疫抑制劑，予達那唑200 mg/d治療。2009年5月，患者無誘因出現鼻衄、牙齦出血、陰道流血不止，血常規示Plt 9×109/L；骨髓細胞學檢查仍顯示：骨髓增生活躍、巨核細胞成熟障礙。予甲基潑尼松龍1.0 g/d沖擊3 d和靜脈免疫球蛋白（IVIG）治療后，Plt恢復正常，但1個月后，Plt再次降低，波動于（30～50）×109/L，后予長春新堿2 mg/周，連用4周后Plt一度恢復，但仍不穩定。
2010年11月，患者因再次出現陰道流血不止入院。體檢：體溫37.8℃，脈搏84次/min，呼吸19次/min，血壓128/76 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）。一般狀態可，雙頰鼻翼部蝶形紅斑，無鱗屑，全身皮膚黏膜未見出血點，淺表淋巴結未捫及。心率84次/min，律齊，未聞及雜音，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音；腹部平軟，肝脾不大。余無特殊。輔助檢查：血常規示WBC 2.3×109/L，Plt 7×109/L，Hb 72 g/L，ESR 98 mm/h；尿常規檢查示：尿蛋白陰性（-），24 h尿蛋白定量正常；肝功能示白蛋白（ALB）36 g/L，球蛋白29.3 g/L，膽紅素及轉氨酶正常，腎功能正常；肌酸激酶正常。直接抗人球蛋白試驗陽性；抗核抗體（1︰320）；抗Sm抗體（+）；抗ds-DNA抗體（+）；抗核小體抗體（+）；抗心磷脂抗體（-）。乙肝病毒表面抗體（HbsAg）（-），丙肝病毒抗體（-），人類免疫缺陷病毒抗體（-）。心電圖、胸部X線片檢查均正常。骨髓細胞學檢查和流式細胞計數檢查結果示：急性粒細胞白血病部分分化型（AML-M2）。細胞遺傳學熒光染色體原位雜交檢查未發現染色體易位。診斷：① SLE；② AML-M2。治療：給予粒細胞集落刺激因子聯合小劑量阿糖胞苷和潑尼松誘導緩解1個療程后，患者癥狀緩解于2011年1月出院，但在化學治療（化療）間隙期復發，于2012年6月死于感染。
2 討論
SLE是一種可累及多器官和多系統的慢性結締組織疾病，血液系統是其常見受累部位之一[1]。結締組織疾病發生腫瘤的風險顯著高于正常人群[2]，但SLE伴發急性粒細胞白血病（AML）并不多見。SLE患者同正常人群相比罹患血液腫瘤的風險增高，尤其是非霍奇金淋巴瘤（NHL）[3]。根據1982年美國風濕病學會關于SLE的分類標準，本例患者診斷SLE明確。再次入院行骨髓細胞學檢查結果提示為AML-M2，確診AML。
那么，從本病中我們可以得到以下啟發：① 因SLE患者在疾病進展過程中常可出現血液系統受累，其外周血血細胞的改變可表現為WBC計數減少、貧血、Plt減少等，致使初期本例患者Plt減少未引起重視。② 從初診為SLE到并發AML歷時4年，其血液系統損害早有表現，病程中Plt一直難以維持在正常水平。在診斷為SLE后患者使用了激素、免疫抑制劑等藥物，在確診為AML-M2后又行化療，預后仍很差，提示SLE并發AML預后不佳。③ 在病程中使用激素及多種免疫抑制劑，因此不能完全排除AML發病與藥物暴露有關。已有研究證實AZA在SLE的維持治療中最主要的不良反應是血液系統損害，主要與紅細胞巰嘌呤甲基轉移酶（TPMT）活性低有關，酶活性低的患者在使用小劑量AZA時即可出現血液系統損害，甚至骨髓抑制[4]。在臨床上使用AZA等藥物時應慎重考慮，使用前檢測TPMT活性可指導用藥，提高治療的安全性。
目前，SLE與AML的病因及發病機制尚未完全明確，二者是否存在共同的發病基礎，是否與藥物暴露有關及其相關機制如何，均有待研究。Anderson等[5]提出SLE是AML的危險因素（OR=1.92），自身免疫性疾病患者具有血液系統腫瘤的遺傳易感性，自身免疫性疾病可直接對骨髓造血系統造成侵襲。SLE作為一種可累及全身多個器官或系統的自身免疫疾病，其患者自身免疫功能紊亂，產生多種自身抗體及免疫復合物可攻擊骨髓可引起骨髓造血微環境的變化，致使巨核細胞成熟障礙，Plt減少。此外，最近有報道提出趨化因子受體CXCR4在AML細胞表面高表達，參與白血病細胞的增殖、髓外遷移等[6]。但此前在SLE患者中也發現了CXCR4的高表達[7]，推測它可能通過免疫調節及對造血細胞的調控等機制參與了SLE患者AML的發病[8]。但關于SLE和AML的發生究竟有無相關性，其相關機制如何，仍無定論。
總之，SLE患者持續顯著的一系或多系血細胞減少現象不可忽視，應及時聯想到并發血液系統疾病的可能，并安排血液及骨髓系統檢查以排除惡性腫瘤，減少誤診、漏診。目前，骨髓移植在AML治療中的作用臨床試驗還缺乏質量控制研究，其治療效果受多種因素的影響。AML的診斷一旦確立，接下來的24～48 h通常要為患者接受誘導化療做準備，往往患者的一般情況越好對誘導化療的耐受性越強。研究證實SLE患者Plt減少與SLE疾病活動度有一定相關性，且是影響預后的重要因素[9]。因此，關注SLE患者血液系統損害，及時診斷AML，控制SLE患者病情，改善患者一般情況對患者的預后顯得尤為重要。
1 病例介紹
患者?女，50歲。因“皮疹、關節炎4年，反復陰道流血不止1年余”于2010年11月入住我院。患者入院前曾于2006年3月出現無明顯誘因面部蝶形紅斑、發熱、雙手小關節炎、口腔潰瘍、光過敏，于我院門診檢查抗核抗體譜（ANA）、抗雙鏈DNA（ds-DNA）抗體、抗Sm抗體均陽性，抗心磷脂抗體陰性，直接抗人球蛋白試驗陽性；血常規示白細胞（WBC）計數2.8×109/L，血紅蛋白（Hb）86.0 g/L，血小板（Plt）計數67.0×109/L，血沉（ESR）68.0 mm/h；骨髓穿刺檢查示骨髓增生活躍、巨核細胞成熟障礙；尿常規檢查示尿蛋白陽性（++）；24 h 尿蛋白定量0.43 g；補體C3 663 mg/L、C4 135 mg/L，IgG 19.8 g/L。診斷：系統性紅斑狼瘡（SLE）、免疫性血小板減少性紫癜。給予潑尼松50 mg/d、羥氯喹0.4 g/d治療后，患者皮疹、關節癥狀等一般情況好轉，WBC、Hb、尿蛋白恢復正常，但Plt仍低。后激素規律減量，并先后加免疫抑制劑硫唑嘌呤（AZA）100 mg/d、來氟米特20 mg/d各治療3個月，Plt仍不能恢復正常，甚至有時波動于（30～50）×109/L，骨髓穿刺檢查仍提示骨髓增生活躍、巨核細胞成熟障礙。因患者SLE其他癥狀控制較好，亦無出血傾向，故激素逐漸減量至10 mg/d維持，停用免疫抑制劑，予達那唑200 mg/d治療。2009年5月，患者無誘因出現鼻衄、牙齦出血、陰道流血不止，血常規示Plt 9×109/L；骨髓細胞學檢查仍顯示：骨髓增生活躍、巨核細胞成熟障礙。予甲基潑尼松龍1.0 g/d沖擊3 d和靜脈免疫球蛋白（IVIG）治療后，Plt恢復正常，但1個月后，Plt再次降低，波動于（30～50）×109/L，后予長春新堿2 mg/周，連用4周后Plt一度恢復，但仍不穩定。
2010年11月，患者因再次出現陰道流血不止入院。體檢：體溫37.8℃，脈搏84次/min，呼吸19次/min，血壓128/76 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）。一般狀態可，雙頰鼻翼部蝶形紅斑，無鱗屑，全身皮膚黏膜未見出血點，淺表淋巴結未捫及。心率84次/min，律齊，未聞及雜音，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音；腹部平軟，肝脾不大。余無特殊。輔助檢查：血常規示WBC 2.3×109/L，Plt 7×109/L，Hb 72 g/L，ESR 98 mm/h；尿常規檢查示：尿蛋白陰性（-），24 h尿蛋白定量正常；肝功能示白蛋白（ALB）36 g/L，球蛋白29.3 g/L，膽紅素及轉氨酶正常，腎功能正常；肌酸激酶正常。直接抗人球蛋白試驗陽性；抗核抗體（1︰320）；抗Sm抗體（+）；抗ds-DNA抗體（+）；抗核小體抗體（+）；抗心磷脂抗體（-）。乙肝病毒表面抗體（HbsAg）（-），丙肝病毒抗體（-），人類免疫缺陷病毒抗體（-）。心電圖、胸部X線片檢查均正常。骨髓細胞學檢查和流式細胞計數檢查結果示：急性粒細胞白血病部分分化型（AML-M2）。細胞遺傳學熒光染色體原位雜交檢查未發現染色體易位。診斷：① SLE；② AML-M2。治療：給予粒細胞集落刺激因子聯合小劑量阿糖胞苷和潑尼松誘導緩解1個療程后，患者癥狀緩解于2011年1月出院，但在化學治療（化療）間隙期復發，于2012年6月死于感染。
2 討論
SLE是一種可累及多器官和多系統的慢性結締組織疾病，血液系統是其常見受累部位之一[1]。結締組織疾病發生腫瘤的風險顯著高于正常人群[2]，但SLE伴發急性粒細胞白血病（AML）并不多見。SLE患者同正常人群相比罹患血液腫瘤的風險增高，尤其是非霍奇金淋巴瘤（NHL）[3]。根據1982年美國風濕病學會關于SLE的分類標準，本例患者診斷SLE明確。再次入院行骨髓細胞學檢查結果提示為AML-M2，確診AML。
那么，從本病中我們可以得到以下啟發：① 因SLE患者在疾病進展過程中常可出現血液系統受累，其外周血血細胞的改變可表現為WBC計數減少、貧血、Plt減少等，致使初期本例患者Plt減少未引起重視。② 從初診為SLE到并發AML歷時4年，其血液系統損害早有表現，病程中Plt一直難以維持在正常水平。在診斷為SLE后患者使用了激素、免疫抑制劑等藥物，在確診為AML-M2后又行化療，預后仍很差，提示SLE并發AML預后不佳。③ 在病程中使用激素及多種免疫抑制劑，因此不能完全排除AML發病與藥物暴露有關。已有研究證實AZA在SLE的維持治療中最主要的不良反應是血液系統損害，主要與紅細胞巰嘌呤甲基轉移酶（TPMT）活性低有關，酶活性低的患者在使用小劑量AZA時即可出現血液系統損害，甚至骨髓抑制[4]。在臨床上使用AZA等藥物時應慎重考慮，使用前檢測TPMT活性可指導用藥，提高治療的安全性。
目前，SLE與AML的病因及發病機制尚未完全明確，二者是否存在共同的發病基礎，是否與藥物暴露有關及其相關機制如何，均有待研究。Anderson等[5]提出SLE是AML的危險因素（OR=1.92），自身免疫性疾病患者具有血液系統腫瘤的遺傳易感性，自身免疫性疾病可直接對骨髓造血系統造成侵襲。SLE作為一種可累及全身多個器官或系統的自身免疫疾病，其患者自身免疫功能紊亂，產生多種自身抗體及免疫復合物可攻擊骨髓可引起骨髓造血微環境的變化，致使巨核細胞成熟障礙，Plt減少。此外，最近有報道提出趨化因子受體CXCR4在AML細胞表面高表達，參與白血病細胞的增殖、髓外遷移等[6]。但此前在SLE患者中也發現了CXCR4的高表達[7]，推測它可能通過免疫調節及對造血細胞的調控等機制參與了SLE患者AML的發病[8]。但關于SLE和AML的發生究竟有無相關性，其相關機制如何，仍無定論。
總之，SLE患者持續顯著的一系或多系血細胞減少現象不可忽視，應及時聯想到并發血液系統疾病的可能，并安排血液及骨髓系統檢查以排除惡性腫瘤，減少誤診、漏診。目前，骨髓移植在AML治療中的作用臨床試驗還缺乏質量控制研究，其治療效果受多種因素的影響。AML的診斷一旦確立，接下來的24～48 h通常要為患者接受誘導化療做準備，往往患者的一般情況越好對誘導化療的耐受性越強。研究證實SLE患者Plt減少與SLE疾病活動度有一定相關性，且是影響預后的重要因素[9]。因此，關注SLE患者血液系統損害，及時診斷AML，控制SLE患者病情，改善患者一般情況對患者的預后顯得尤為重要。