套細胞淋巴瘤（MCL）是一組以t（11；14）和細胞周期蛋白D1陽性過度表達為特征的侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL），約占NHL發病的3%～10%，預后較差，生存期僅為3～5年。復發難治性MCL預后極差，第1次復發后，中位生存期僅1～2年，現有治療方法仍不能治愈MCL，許多新的作用于細胞周期和凋亡通路的藥物，如蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、雷帕霉素靶蛋白抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑取得了令人鼓舞的療效，為復發難治性MCL患者帶來新的希望。現就近年國際上復發難治性MCL的治療進展作一綜述。
引用本文： 蔣孟, 牛挺. 復發難治性套細胞淋巴瘤的治療進展. 華西醫學, 2014, 29(4): 655-659. doi: 10.7507/1002-0179.20140198 復制
套細胞淋巴瘤（MCL）為一種侵襲性的B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的3%～10%，其中位發病年齡為63歲，男性多于女性（3～4︰1），目前仍為不可治愈的疾病，生存期約為3～5年。MCL的分子遺傳學特點是，存在t（11；14）（q13，q32）染色體易位，該易位導致14號染色體上免疫球蛋白重鏈基因上游的啟動子易位到11號染色體的bcl-1基因的毗鄰，導致Bcl-1蛋白的過度表達。MCL的一線化學療法（化療）方案仍未確定，尚無標準的治療選擇，與其他B細胞淋巴瘤相比，MCL通過化療更難維持長期緩解。雖然大多數患者對包括利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松（R-CHOP）或利妥昔單抗聯合大劑量環磷酰胺、長春新堿、多柔比星、地塞米松與大劑量甲氨喋呤、阿糖胞苷交替（R-hyper-CVAD）的一線化療方案有效，然而，大部分最終仍會復發，而此時他們往往表現出對化療耐藥，預后較差。盡管自體干細胞移植（ASCT）能提高緩解率和生存率，但仍不能治愈MCL[1-4]。復發難治性MCL預后極差，第1次復發后，中位生存期僅1～2年，治療的選擇有限[5]。因此尋找新的治療方法，提高復發難治性MCL的療效顯得極為重要。現就近幾年國際上復發難治性MCL的治療進展，尤其是作用于細胞周期和凋亡通路的新藥進展作一綜述。
1 造血干細胞移植
1.1 ASCT
ASCT在血液惡性腫瘤治療中占有重要地位，但對于復發難治性MCL，自體造血干細胞支持下的大劑量化療則改善有限，對于二次緩解的MCL患者行ASCT，1年生存率僅28%[2, 6, 7]。
1.2 異基因造血干細胞移植（allo-SCT）
allo-SCT是目前唯一可能治愈MCL的治療方法。但傳統的大劑量化療聯合allo-SCT具有較高的移植相關死亡率，明顯地限制了allo-SCT的應用。減低劑量預處理的非清髓性allo-SCT具有較低的移植相關死亡率和非復發死亡率，也使復發難治性MCL的療效得到提高[8, 9]，但不是所有的患者都能尋找到合適的供者。
2 放射免疫治療（RIT）
RIT是將放射性核素（131I、90Y）與抗CD20單克隆抗體結合后，選擇性地將放射治療（放療）集中于瘤細胞，在殺傷腫瘤細胞的同時減少對正常組織的放射損傷的一種治療方法。一項來自美國安德森癌癥中心的Ⅱ期臨床試驗采用90Y-ibritumomabtiuxetan單藥治療復發難治性MCL患者[10]，這些患者平均接受過3次治療（其中24例接受過hyper-CVAD方案，7例使用過硼替佐米，32例使用過利妥昔單抗），結果總反應率（ORR）為67%，完全緩解（CR）率為16%，平均隨訪22個月，中位總生存期（OS）達20個月，中位無事件生存（EFS）為6個月。此研究表明該藥對于接受過強烈治療的復發難治性MCL有效，但較短的持續緩解時間令人不太滿意。最近一項來自Beaven等[11]的Ⅰ期臨床試驗應用90Y-ibritumomabtiuxetan聯合硼替佐米治療12例復發難治性MCL/B細胞NHL，取得了令人鼓舞的結果，CR率較前提高（ORR為50%，CR率為41.7%）。
3 新型藥物的應用
3.1 硼替佐米
硼替佐米是一種新型的蛋白酶體抑制劑，最初用于治療多發性骨髓瘤，臨床前研究表明，硼替佐米能夠抑制轉錄因子NF-κB的活性，降低細胞增殖，誘導細胞凋亡，增強化療和放療的活性，在各種體外和體內模型中，對血液和實體惡性腫瘤能逆轉化療耐藥[12, 13]。硼替佐米治療復發難治性MCL的ORR在29%～56%，中位無進展生存（PFS）為6.7個月，中位OS為23.5個月[14]，美國食品和藥品監督管理管理局（FDA）于2006年12月8日批準了硼替佐米用于治療復發難治性MCL。
盡管硼替佐米單藥治療復發難治性MCL療效較好，但CR率仍然不高，反應持續時間仍較短，硼替佐米與傳統化療藥物聯合應用有望克服這種不足。Lamm等[15]用硼替佐米聯合利妥昔單抗、地塞米松（硼替佐米1.5 mg/m2，第1、4、8、11天；利妥昔單抗375 mg/m2，第1天；地塞米松40 mg，第1～4天；21 d為1個周期）治療16例平均接受過3次化療的復發難治性MCL患者，共行6個周期，結果ORR為81.3%，CR率43.8%，中位PFS、OS分別為12.1個月和36.8個月，CR患者的中位PFS和OS未達到。Weigert等[16]用大劑量阿糖胞苷聯合硼替佐米治療復發或難治性MCL患者，8例入組，其ORR為50%，CR率為25%。可見，硼替佐米的聯合方案獲得了較高ORR和CR率，進一步延長了PFS和OS。
3.2 來那度胺
來那度胺為新一代免疫調節劑，具有增強NK細胞和T細胞的抗腫瘤活性、改變腫瘤床中促炎和抗炎細胞因子的平衡、通過阻止微血管內皮細胞的遷移和黏附來抑制血管生成、誘導腫瘤抑制基因CDKN1A的表達，以及在一定程度上誘導細胞凋亡的作用[5, 17, 18]。在一項多中心Ⅱ期臨床試驗中[5]，來那度胺單藥治療15例復發難治性MCL患者，ORR為55%，CR率為20%，部分緩解（PR）率為33%，中位反應持續時間為13.7個月，中位PFS 5.6個月，最常見的3度和4度不良事件為中性粒細胞、白細胞和血小板減少[5]。這與Witzig等[19]報道的另一項Ⅱ期臨床試驗結果較一致。該試驗入組217例復發難治性侵襲性NHL患者，其中MCL 57例，予來那度胺25 mg/d，連續給藥21 d，28 d為1個周期，結果57例MCL患者的ORR為32%，CR率為13%，中位PFS為5.7個月。隨后Eve等[20]用同樣方案治療26例中位年齡為65歲的復發難治性MCL患者，2例獲得CR，6例達到PR，這8例患者的中位持續反應時間為22.2個月。對11例有反應的患者繼續予來那度胺15 mg/d維持治療，平均隨訪23.3個月，結果中位PFS為14.6個月，中位OS未達到。以上研究表明，來那度胺單藥治療復發難治性MCL的結果令人鼓舞，甚至可用小劑量維持治療。
雖然來那度胺單藥用于復發難治性MCL具有較高的ORR和CR，但PFS和OS仍有待提高。鑒于來那度胺在T細胞和NK細胞上的作用，它可能增強利妥昔單抗的抗腫瘤效應[17]。Wang等[21]進行的Ⅱ期臨床試驗，用來那度胺聯合利妥昔單抗治療44例復發難治性MCL患者，結果ORR為57% （25例），CR率為36% （16例），中位持續緩解時間為18.9個月，中位OS 24.3個月。另一項研究中，用來那度胺聯合地塞米松治療33例復發難治性MCL患者，ORR和CR率分別為52%和24%，中位PFS和OS分別為12、20個月，3～4度不良事件包括中性粒細胞減少53%、白細胞減少25%、血小板減少22%[22]。
3.3 苯達莫司汀
苯達莫司汀是一種雙功能烷化劑，包括氮芥基團（烷化劑的功能基團）、苯并咪唑環和正丁酸側鏈，獨特的雜環結構賦予其獨特的抗腫瘤活性。苯達莫司汀不僅能導致DNA的斷裂，其苯并咪唑環還具有嘌呤類似物的抗代謝作用，已被美國FDA批準用于復發性惰性NHL的治療[23]。然而，苯達莫司汀對MCL的療效研究甚少。Warsch等[24]納入30例MCL接受苯達莫司汀治療的患者進行回顧性分析（其中25例為復發患者，平均隨訪12個月），其中15例保持CR，ORR為83%，常見不良反應為3～4度中性粒細胞減少和血小板減少。一項來自西班牙的研究取得了類似的結果，ORR為86%，CR率為50%，平均隨訪21個月，中位PFS為13個月[25]。近期一項苯達莫司汀聯合利妥昔單抗、阿糖胞苷的研究獲得了80%的ORR，CR率為70%，2年PFS率為70% ± 10%，最常見的毒性反應為短暫性3～4度血小板減少[26]。這些研究表明苯達莫司汀對于復發難治性MCL有效且耐受性良好，有望成為復發難治性MCL的一線藥物。
4 分子靶向藥物
隨著對信號傳導通路的認識加深和分子藥物學的發展，許多新的藥物已經開始用于淋巴瘤的治療，但多數仍處于前期臨床試驗階段，主要針對難治性或復發性NHL的患者。
4.1 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑
mTOR是一個絲氨酸/蘇氨酸激酶，在P13K/Akt/mTOR信號通路中位于Akt的下游，控制著蛋白質的合成、血管新生和細胞周期的進程，在MCL中調節著細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表達。替西莫司（Temsirolimus）是一種mTOR抑制劑，能夠引起細胞周期阻滯，抑制腫瘤生長，在體外實驗中，它能抑制細胞增殖，而高濃度時使細胞生長完全受到抑制[27]。O'Connor等[28]進行的一項多中心、開放Ⅲ期隨機對照試驗，納入162例復發或難治性MCL患者，分為3組，每組54例，其中兩組應用替西莫司175 mg，1次/周，連續3周后分別接受75 mg、25 mg，1次/周，直到疾病進展或出現不能接受的毒性反應，第3組為研究者選擇其他治療方案（主要為吉西他濱、氟達拉濱、苯丁酸氮芥等），結果3組的中位PFS分別為4.8、3.4和1.9個月，75 mg組的PFS較對照選擇組顯著延長（P=0.000 9），25 mg組與選擇組相比，PFS顯示出延長的趨勢，但無統計學意義（P=0.061 8），75 mg組的ORR較選擇組明顯提高（P=0.001 9），75 mg組和選擇組的中位OS分別為12.8、9.7個月，差異無統計學意義（P=0.35），主要3～4度不良事件為血小板減少、貧血、中性粒細胞減少和乏力。另外2項Ⅱ期試驗用不同劑量替西莫司單藥治療復發難治性MCL[27]，一項劑量為250 mg，另一項為25 mg，靜脈給藥，1次/周，6周后有反應者繼續用藥至12周，或CR后繼續用藥2周。結果ORR分別為38%和41%，CR率分別為2.9%和3.7%，中位反應持續時間分別為6.9、6.0個月，中位OS分別為12、14個月。可見替西莫司單藥治療復發難治性MCL療效較好，但CR率低，且在延長OS方面沒有顯示出優勢。Ansell等[29]報道替西莫司聯合利妥昔單抗治療71例復發或難治性MCL患者，69例可評價患者的ORR為59%，CR率19%，PR率28%。
依維莫司是另一種有效的口服mTOR抑制劑，在體外實驗和動物實驗中能有效地抑制腫瘤細胞的增殖生長，此外，還可通過抑制血管生成發揮抗腫瘤效應[30]。Renner等[30]用依維莫司單藥（10 mg/d）治療35例復發難治性MCL患者，28 d為1個周期，共行6個周期或直到至疾病進展，ORR為20%，49%的患者達到疾病穩定，中位隨訪6個月，其中位PFS為5.5個月，而18例接受6個以上治療周期者的中位PFS為17個月，經外周血聚合酶鏈式反應檢測，3例患者達到持續的完全分子生物學緩解。可見，依維莫司單藥治療復發難治性MCL顯示出抗淋巴瘤活性，并有良好的耐受性，有必要進一步研究其單藥或化療聯合方案。
4.2 Bruton’s酪氨酸激酶（BTK）抑制劑
BTK途徑是B細胞受體信號通路下游的一個調節因子，對B細胞的發育成熟至關重要，MCL普遍存在BTK的異常表達和激活，因此針對BTK途徑可成為一個潛在的治療靶點[31]。Fowler等[32]報道的Ⅰ期臨床試驗中，用BTK抑制劑PCI-32765治療復發難治性B細胞淋巴瘤，包括9例MCL，結果3例達到CR，4例PR，ORR為78%，常見的不良反應為3度血液學毒性反應。一項來自美國安德森癌癥中心的Ⅱ期臨床試驗，采用PCI-32765單藥（560 mg/d，28 d為1個療程）治療68例復發難治性MCL患者，每2個療程進行療效評估，其中51例患者接受1次隨訪評估，結果ORR為69%，常見不良反應為1～2度腹瀉、疲乏、嘔吐[33]。上述兩項研究中，BTK抑制劑用于復發難治性MCL取得了較高的ORR，且耐受性良好，但需更長時間的隨訪以明確是否能提高PFS和OS，同時，有待更大規模臨床試驗的證實。
4.3 組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑
組蛋白末端的氨基酸殘基通過翻譯后的乙酰化、甲基化、磷酸化等修飾作用，增加轉錄因子與基因啟動子的結合，相反，去乙酰化、脫甲基化、去磷酸化作用則阻礙二者的結合，HDAC控制賴氨酸殘基的去除而降低組蛋白基因啟動子的乙酰化水平，使染色質結構緊密，阻礙轉錄因子與DNA的結合，進而抑制轉錄。HDAC在惡性細胞中高表達導致組蛋白低乙酰化作用，因此，抑制HDAC能使細胞周期阻滯，從而誘導細胞凋亡[34]。此外，HDAC抑制劑（HDACI）通過阻斷MCL細胞P13K/Akt/mTOR/eIF4E-BP信號途徑，抑制Cyclin D1的翻譯，從而誘導MCL細胞生長阻滯和凋亡。伏立諾他（Vorinostat）是第1個上市的HDACI，2006年被批準用于治療皮膚T細胞淋巴瘤。一項來自日本的Ⅰ期臨床試驗，采用Vorinostat治療復發性NHL，2例MCL患者中，1例達到CR[35]。Kirschbaum等[36]進行的Ⅱ期臨床試驗采用伏立諾他治療復發難治性NHL，其中MCL 9例，結果無患者達到可測量的反應，中位PFS為5.9個月，僅1例患者維持疾病穩定達26個月。可見，伏立諾他單藥用于復發難治性MCL療效還不肯定。近期一項來自多倫多瑪嘉烈公主醫院的Ⅰ期臨床試驗，應用伏立諾他聯合R-ICE（利妥昔單抗、異環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）方案治療包括5例復發難治性MCL在內的惡性淋巴瘤患者，結果3例有反應（60%）[37]。
4.4 細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑
Cyclin D1與細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK6結合，調節著細胞從細胞周期G1期進入S期。通常認為，Cyclin D1的持續表達促進了淋巴瘤的發展[34]。在MCL細胞中，CDK4活性進一步增強，導致CDKN2A基因的純合缺失，該基因編碼CDK4/6的選擇性抑制劑P16[38]。早期臨床研究顯示泛CDK1和CDK3抑制劑夫拉平度（Flavopiridol）單藥用于未經治療或復發性MCL，療效令人不太滿意（ORR為11%，CR為0%）[39]。Lin等[40]采用夫拉平度聯合氟達拉濱和利妥昔單抗治療10例復發性MCL患者，ORR為80%，CR率為70%，中位PFS為21.9個月。
5 小結
對于復發難治性MCL目前尚無統一的標準治療方案，減低劑量預處理的非清髓性allo-SCT可使部分患者獲得長期緩解。而新藥的應用，如硼替佐米、來那度胺、苯達莫司汀對復發難治性MCL顯示出一定的療效。隨著對MCL發病機制研究的不斷深入，靶向藥物mTOR抑制劑、BTK抑制劑、HDACI等的出現也為復發難治性MCL患者的治療提供了新的方向，但需要更多臨床試驗數據驗證其療效及安全性。相信隨著新藥物和新的聯合用藥方案的發現，復發難治性MCL的治療效果將會得到明顯改善。
套細胞淋巴瘤（MCL）為一種侵襲性的B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的3%～10%，其中位發病年齡為63歲，男性多于女性（3～4︰1），目前仍為不可治愈的疾病，生存期約為3～5年。MCL的分子遺傳學特點是，存在t（11；14）（q13，q32）染色體易位，該易位導致14號染色體上免疫球蛋白重鏈基因上游的啟動子易位到11號染色體的bcl-1基因的毗鄰，導致Bcl-1蛋白的過度表達。MCL的一線化學療法（化療）方案仍未確定，尚無標準的治療選擇，與其他B細胞淋巴瘤相比，MCL通過化療更難維持長期緩解。雖然大多數患者對包括利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松（R-CHOP）或利妥昔單抗聯合大劑量環磷酰胺、長春新堿、多柔比星、地塞米松與大劑量甲氨喋呤、阿糖胞苷交替（R-hyper-CVAD）的一線化療方案有效，然而，大部分最終仍會復發，而此時他們往往表現出對化療耐藥，預后較差。盡管自體干細胞移植（ASCT）能提高緩解率和生存率，但仍不能治愈MCL[1-4]。復發難治性MCL預后極差，第1次復發后，中位生存期僅1～2年，治療的選擇有限[5]。因此尋找新的治療方法，提高復發難治性MCL的療效顯得極為重要。現就近幾年國際上復發難治性MCL的治療進展，尤其是作用于細胞周期和凋亡通路的新藥進展作一綜述。
1 造血干細胞移植
1.1 ASCT
ASCT在血液惡性腫瘤治療中占有重要地位，但對于復發難治性MCL，自體造血干細胞支持下的大劑量化療則改善有限，對于二次緩解的MCL患者行ASCT，1年生存率僅28%[2, 6, 7]。
1.2 異基因造血干細胞移植（allo-SCT）
allo-SCT是目前唯一可能治愈MCL的治療方法。但傳統的大劑量化療聯合allo-SCT具有較高的移植相關死亡率，明顯地限制了allo-SCT的應用。減低劑量預處理的非清髓性allo-SCT具有較低的移植相關死亡率和非復發死亡率，也使復發難治性MCL的療效得到提高[8, 9]，但不是所有的患者都能尋找到合適的供者。
2 放射免疫治療（RIT）
RIT是將放射性核素（131I、90Y）與抗CD20單克隆抗體結合后，選擇性地將放射治療（放療）集中于瘤細胞，在殺傷腫瘤細胞的同時減少對正常組織的放射損傷的一種治療方法。一項來自美國安德森癌癥中心的Ⅱ期臨床試驗采用90Y-ibritumomabtiuxetan單藥治療復發難治性MCL患者[10]，這些患者平均接受過3次治療（其中24例接受過hyper-CVAD方案，7例使用過硼替佐米，32例使用過利妥昔單抗），結果總反應率（ORR）為67%，完全緩解（CR）率為16%，平均隨訪22個月，中位總生存期（OS）達20個月，中位無事件生存（EFS）為6個月。此研究表明該藥對于接受過強烈治療的復發難治性MCL有效，但較短的持續緩解時間令人不太滿意。最近一項來自Beaven等[11]的Ⅰ期臨床試驗應用90Y-ibritumomabtiuxetan聯合硼替佐米治療12例復發難治性MCL/B細胞NHL，取得了令人鼓舞的結果，CR率較前提高（ORR為50%，CR率為41.7%）。
3 新型藥物的應用
3.1 硼替佐米
硼替佐米是一種新型的蛋白酶體抑制劑，最初用于治療多發性骨髓瘤，臨床前研究表明，硼替佐米能夠抑制轉錄因子NF-κB的活性，降低細胞增殖，誘導細胞凋亡，增強化療和放療的活性，在各種體外和體內模型中，對血液和實體惡性腫瘤能逆轉化療耐藥[12, 13]。硼替佐米治療復發難治性MCL的ORR在29%～56%，中位無進展生存（PFS）為6.7個月，中位OS為23.5個月[14]，美國食品和藥品監督管理管理局（FDA）于2006年12月8日批準了硼替佐米用于治療復發難治性MCL。
盡管硼替佐米單藥治療復發難治性MCL療效較好，但CR率仍然不高，反應持續時間仍較短，硼替佐米與傳統化療藥物聯合應用有望克服這種不足。Lamm等[15]用硼替佐米聯合利妥昔單抗、地塞米松（硼替佐米1.5 mg/m2，第1、4、8、11天；利妥昔單抗375 mg/m2，第1天；地塞米松40 mg，第1～4天；21 d為1個周期）治療16例平均接受過3次化療的復發難治性MCL患者，共行6個周期，結果ORR為81.3%，CR率43.8%，中位PFS、OS分別為12.1個月和36.8個月，CR患者的中位PFS和OS未達到。Weigert等[16]用大劑量阿糖胞苷聯合硼替佐米治療復發或難治性MCL患者，8例入組，其ORR為50%，CR率為25%。可見，硼替佐米的聯合方案獲得了較高ORR和CR率，進一步延長了PFS和OS。
3.2 來那度胺
來那度胺為新一代免疫調節劑，具有增強NK細胞和T細胞的抗腫瘤活性、改變腫瘤床中促炎和抗炎細胞因子的平衡、通過阻止微血管內皮細胞的遷移和黏附來抑制血管生成、誘導腫瘤抑制基因CDKN1A的表達，以及在一定程度上誘導細胞凋亡的作用[5, 17, 18]。在一項多中心Ⅱ期臨床試驗中[5]，來那度胺單藥治療15例復發難治性MCL患者，ORR為55%，CR率為20%，部分緩解（PR）率為33%，中位反應持續時間為13.7個月，中位PFS 5.6個月，最常見的3度和4度不良事件為中性粒細胞、白細胞和血小板減少[5]。這與Witzig等[19]報道的另一項Ⅱ期臨床試驗結果較一致。該試驗入組217例復發難治性侵襲性NHL患者，其中MCL 57例，予來那度胺25 mg/d，連續給藥21 d，28 d為1個周期，結果57例MCL患者的ORR為32%，CR率為13%，中位PFS為5.7個月。隨后Eve等[20]用同樣方案治療26例中位年齡為65歲的復發難治性MCL患者，2例獲得CR，6例達到PR，這8例患者的中位持續反應時間為22.2個月。對11例有反應的患者繼續予來那度胺15 mg/d維持治療，平均隨訪23.3個月，結果中位PFS為14.6個月，中位OS未達到。以上研究表明，來那度胺單藥治療復發難治性MCL的結果令人鼓舞，甚至可用小劑量維持治療。
雖然來那度胺單藥用于復發難治性MCL具有較高的ORR和CR，但PFS和OS仍有待提高。鑒于來那度胺在T細胞和NK細胞上的作用，它可能增強利妥昔單抗的抗腫瘤效應[17]。Wang等[21]進行的Ⅱ期臨床試驗，用來那度胺聯合利妥昔單抗治療44例復發難治性MCL患者，結果ORR為57% （25例），CR率為36% （16例），中位持續緩解時間為18.9個月，中位OS 24.3個月。另一項研究中，用來那度胺聯合地塞米松治療33例復發難治性MCL患者，ORR和CR率分別為52%和24%，中位PFS和OS分別為12、20個月，3～4度不良事件包括中性粒細胞減少53%、白細胞減少25%、血小板減少22%[22]。
3.3 苯達莫司汀
苯達莫司汀是一種雙功能烷化劑，包括氮芥基團（烷化劑的功能基團）、苯并咪唑環和正丁酸側鏈，獨特的雜環結構賦予其獨特的抗腫瘤活性。苯達莫司汀不僅能導致DNA的斷裂，其苯并咪唑環還具有嘌呤類似物的抗代謝作用，已被美國FDA批準用于復發性惰性NHL的治療[23]。然而，苯達莫司汀對MCL的療效研究甚少。Warsch等[24]納入30例MCL接受苯達莫司汀治療的患者進行回顧性分析（其中25例為復發患者，平均隨訪12個月），其中15例保持CR，ORR為83%，常見不良反應為3～4度中性粒細胞減少和血小板減少。一項來自西班牙的研究取得了類似的結果，ORR為86%，CR率為50%，平均隨訪21個月，中位PFS為13個月[25]。近期一項苯達莫司汀聯合利妥昔單抗、阿糖胞苷的研究獲得了80%的ORR，CR率為70%，2年PFS率為70% ± 10%，最常見的毒性反應為短暫性3～4度血小板減少[26]。這些研究表明苯達莫司汀對于復發難治性MCL有效且耐受性良好，有望成為復發難治性MCL的一線藥物。
4 分子靶向藥物
隨著對信號傳導通路的認識加深和分子藥物學的發展，許多新的藥物已經開始用于淋巴瘤的治療，但多數仍處于前期臨床試驗階段，主要針對難治性或復發性NHL的患者。
4.1 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑
mTOR是一個絲氨酸/蘇氨酸激酶，在P13K/Akt/mTOR信號通路中位于Akt的下游，控制著蛋白質的合成、血管新生和細胞周期的進程，在MCL中調節著細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表達。替西莫司（Temsirolimus）是一種mTOR抑制劑，能夠引起細胞周期阻滯，抑制腫瘤生長，在體外實驗中，它能抑制細胞增殖，而高濃度時使細胞生長完全受到抑制[27]。O'Connor等[28]進行的一項多中心、開放Ⅲ期隨機對照試驗，納入162例復發或難治性MCL患者，分為3組，每組54例，其中兩組應用替西莫司175 mg，1次/周，連續3周后分別接受75 mg、25 mg，1次/周，直到疾病進展或出現不能接受的毒性反應，第3組為研究者選擇其他治療方案（主要為吉西他濱、氟達拉濱、苯丁酸氮芥等），結果3組的中位PFS分別為4.8、3.4和1.9個月，75 mg組的PFS較對照選擇組顯著延長（P=0.000 9），25 mg組與選擇組相比，PFS顯示出延長的趨勢，但無統計學意義（P=0.061 8），75 mg組的ORR較選擇組明顯提高（P=0.001 9），75 mg組和選擇組的中位OS分別為12.8、9.7個月，差異無統計學意義（P=0.35），主要3～4度不良事件為血小板減少、貧血、中性粒細胞減少和乏力。另外2項Ⅱ期試驗用不同劑量替西莫司單藥治療復發難治性MCL[27]，一項劑量為250 mg，另一項為25 mg，靜脈給藥，1次/周，6周后有反應者繼續用藥至12周，或CR后繼續用藥2周。結果ORR分別為38%和41%，CR率分別為2.9%和3.7%，中位反應持續時間分別為6.9、6.0個月，中位OS分別為12、14個月。可見替西莫司單藥治療復發難治性MCL療效較好，但CR率低，且在延長OS方面沒有顯示出優勢。Ansell等[29]報道替西莫司聯合利妥昔單抗治療71例復發或難治性MCL患者，69例可評價患者的ORR為59%，CR率19%，PR率28%。
依維莫司是另一種有效的口服mTOR抑制劑，在體外實驗和動物實驗中能有效地抑制腫瘤細胞的增殖生長，此外，還可通過抑制血管生成發揮抗腫瘤效應[30]。Renner等[30]用依維莫司單藥（10 mg/d）治療35例復發難治性MCL患者，28 d為1個周期，共行6個周期或直到至疾病進展，ORR為20%，49%的患者達到疾病穩定，中位隨訪6個月，其中位PFS為5.5個月，而18例接受6個以上治療周期者的中位PFS為17個月，經外周血聚合酶鏈式反應檢測，3例患者達到持續的完全分子生物學緩解。可見，依維莫司單藥治療復發難治性MCL顯示出抗淋巴瘤活性，并有良好的耐受性，有必要進一步研究其單藥或化療聯合方案。
4.2 Bruton’s酪氨酸激酶（BTK）抑制劑
BTK途徑是B細胞受體信號通路下游的一個調節因子，對B細胞的發育成熟至關重要，MCL普遍存在BTK的異常表達和激活，因此針對BTK途徑可成為一個潛在的治療靶點[31]。Fowler等[32]報道的Ⅰ期臨床試驗中，用BTK抑制劑PCI-32765治療復發難治性B細胞淋巴瘤，包括9例MCL，結果3例達到CR，4例PR，ORR為78%，常見的不良反應為3度血液學毒性反應。一項來自美國安德森癌癥中心的Ⅱ期臨床試驗，采用PCI-32765單藥（560 mg/d，28 d為1個療程）治療68例復發難治性MCL患者，每2個療程進行療效評估，其中51例患者接受1次隨訪評估，結果ORR為69%，常見不良反應為1～2度腹瀉、疲乏、嘔吐[33]。上述兩項研究中，BTK抑制劑用于復發難治性MCL取得了較高的ORR，且耐受性良好，但需更長時間的隨訪以明確是否能提高PFS和OS，同時，有待更大規模臨床試驗的證實。
4.3 組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑
組蛋白末端的氨基酸殘基通過翻譯后的乙酰化、甲基化、磷酸化等修飾作用，增加轉錄因子與基因啟動子的結合，相反，去乙酰化、脫甲基化、去磷酸化作用則阻礙二者的結合，HDAC控制賴氨酸殘基的去除而降低組蛋白基因啟動子的乙酰化水平，使染色質結構緊密，阻礙轉錄因子與DNA的結合，進而抑制轉錄。HDAC在惡性細胞中高表達導致組蛋白低乙酰化作用，因此，抑制HDAC能使細胞周期阻滯，從而誘導細胞凋亡[34]。此外，HDAC抑制劑（HDACI）通過阻斷MCL細胞P13K/Akt/mTOR/eIF4E-BP信號途徑，抑制Cyclin D1的翻譯，從而誘導MCL細胞生長阻滯和凋亡。伏立諾他（Vorinostat）是第1個上市的HDACI，2006年被批準用于治療皮膚T細胞淋巴瘤。一項來自日本的Ⅰ期臨床試驗，采用Vorinostat治療復發性NHL，2例MCL患者中，1例達到CR[35]。Kirschbaum等[36]進行的Ⅱ期臨床試驗采用伏立諾他治療復發難治性NHL，其中MCL 9例，結果無患者達到可測量的反應，中位PFS為5.9個月，僅1例患者維持疾病穩定達26個月。可見，伏立諾他單藥用于復發難治性MCL療效還不肯定。近期一項來自多倫多瑪嘉烈公主醫院的Ⅰ期臨床試驗，應用伏立諾他聯合R-ICE（利妥昔單抗、異環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）方案治療包括5例復發難治性MCL在內的惡性淋巴瘤患者，結果3例有反應（60%）[37]。
4.4 細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑
Cyclin D1與細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK6結合，調節著細胞從細胞周期G1期進入S期。通常認為，Cyclin D1的持續表達促進了淋巴瘤的發展[34]。在MCL細胞中，CDK4活性進一步增強，導致CDKN2A基因的純合缺失，該基因編碼CDK4/6的選擇性抑制劑P16[38]。早期臨床研究顯示泛CDK1和CDK3抑制劑夫拉平度（Flavopiridol）單藥用于未經治療或復發性MCL，療效令人不太滿意（ORR為11%，CR為0%）[39]。Lin等[40]采用夫拉平度聯合氟達拉濱和利妥昔單抗治療10例復發性MCL患者，ORR為80%，CR率為70%，中位PFS為21.9個月。
5 小結
對于復發難治性MCL目前尚無統一的標準治療方案，減低劑量預處理的非清髓性allo-SCT可使部分患者獲得長期緩解。而新藥的應用，如硼替佐米、來那度胺、苯達莫司汀對復發難治性MCL顯示出一定的療效。隨著對MCL發病機制研究的不斷深入，靶向藥物mTOR抑制劑、BTK抑制劑、HDACI等的出現也為復發難治性MCL患者的治療提供了新的方向，但需要更多臨床試驗數據驗證其療效及安全性。相信隨著新藥物和新的聯合用藥方案的發現，復發難治性MCL的治療效果將會得到明顯改善。