引用本文： 代陽, 吳俁, 牟一, 易航. 以骨髓增生癥為首發表現的胃癌一例并文獻復習. 華西醫學, 2014, 29(4): 630-634. doi: 10.7507/1002-0179.20140190 復制
骨髓增生癥是一組造血干細胞克隆性增生的疾病，表現為骨髓及外周血一系至三系增生。然而，實體腫瘤亦可引起類似骨髓增生癥的表現，包括紅細胞、白細胞和（或）血小板增多，屬于副腫瘤綜合征，是實體瘤的獨立預后不良因素。本文報道1例胃低分化/未分化癌伴顯著血小板及白細胞升高，同時合并嚴重貧血的患者，并復習相關文獻探討實體瘤引起血象異常的機制、預后價值及可能的治療方式。
1 病例介紹
患者?男，64歲。因“乏力，發熱，咳嗽咯痰20+ d”于2012年4月9日入院。查體：體溫38.0℃，中度貧血貌，左側腋窩捫及1.5 cm×1.0 cm無痛淋巴結。上腹部偏左輕壓痛，肝脾未捫及，雙下肢輕度水腫。吸煙40年，平均10支/d。輔助檢查：網織紅細胞計數：0.165 2×1012/L[正常值（0.024～0.084）×1012/L]，血紅蛋白52 g/L（正常值120～170 g/L），MCV 90 fL（正常值85～95 fL），白細胞計數48.37×109/L[正常值（3.5～9.5）×109/L]，中性粒細胞百分比85%，血小板計數1 014×109/L[正常值（100～300）×109/L]，白蛋白22.6 g/L（正常值40～80 g/L），直接抗人球蛋白試驗（Coombs試驗）（+）。骨髓涂片示骨髓增生明顯活躍，粒系細胞67%，紅系細胞24%，巨核細胞124個，血小板成堆可見。骨髓活檢示增生活躍，網狀纖維不增加。骨髓堿性磷酸酶陽性率80%（正常值10%～40%），積分114（正常值13～80）。基于患者顯著的血小板及白細胞升高，我們安排了骨髓增生癥相關檢查：染色體分析為46，XY，未見費城染色體。BCR/ABL融合基因（-），JAK2V617F突變（-），JAK2 12號外顯子K539L突變（-），N542-E543del突變（-），E543-D544del突變（-），W515L、W515K突變（-），不支持骨髓增生癥的診斷。腫瘤標志物甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原（CA）125、CA199、CA153、神經元特異性烯醇化酶、前列腺特異性抗原均正常。鐵蛋白升高達1 167 ng/mL（正常值26～250 ng/mL）。患者年齡較大，近半年體質量明顯下降達10 kg，近期有可疑黑便史且合并嚴重貧血，入院后反復多次查大便隱血間斷陽性，考慮有消化道腫瘤的可能。患者行食道胃十二指腸內鏡檢查，發現胃底賁門下一3.0 cm×2.0 cm的結節樣新生物（圖 1），表面充血發紅，活檢質脆，胃腔內見較多咖啡色液體。病理活檢為低分化腺癌。胸腹部增強CT示：右肺上葉見大小約2.1 cm×2.1 cm、2.7 cm×2.6 cm的腫塊影，呈分葉狀，增強后輕度強化。胃黏膜明顯增厚折疊卷曲強化。為搜索有無其他部位轉移，行全身正電子發射計算機斷層顯像，提示右側肺門、右肺上葉前段支氣管旁分別見一軟組織密度影，其內密度不均，可見壞死區及鈣化，最大橫截面積為25 mm×24 mm、22 mm×19 mm，攝取氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）不均勻增高，最大標準化攝取值（SUV）值為6.55，胃賁門及鄰近胃體黏膜增厚卷曲并形成腫塊突向胃腔，腫塊攝取18F-FDG異常增高，最大SUV值為11.03，盆腔內見一團塊狀攝取18F-FDG異常增高灶，全身骨髓攝取18F-FDG彌漫性增高，較均勻。故臨床診斷胃腺癌伴肺及盆腔轉移，繼發反應性白細胞及血小板增多。患者入院時發熱，伴咳嗽、咯痰，痰培養為少量白色念珠菌，入院后予以抗細菌及真菌治療。入院后10 d體溫恢復正常，咳嗽咯痰好轉，復查血常規，血紅蛋白55 g/L，白細胞計數43.24×109/L，中性粒細胞百分比80%，血小板計數980×109/L。住院期間間斷輸血，貧血無明顯改善。盡管患者有消化道出血，但與貧血程度并不相符，且網織紅細胞計數明顯升高，Coombs試驗陽性，不排除合并腫瘤相關性自身免疫性溶血性貧血，給予潑尼松25 mg，2次/d治療，血紅蛋白穩定至82 g/L。因患者胃部腫瘤體積巨大且臨近賁門，嚴重影響患者生活質量。待病情有所穩定后轉入胃腸外科行根治性全胃切除、小腸部分切除、腸吻合及開腹惡性腫瘤特殊治療。切除胃標本肉眼見胃底體交界處后壁巨塊型腫物，大小11.0 cm×8.0 cm×3.5 cm，侵及漿膜層。病理活檢示低分化/未分化癌（肉瘤樣癌，Laurén分型：彌漫型），腫瘤侵出漿膜，查見脈管內瘤栓。免疫組織化學檢查示CK8（+），CK18（+），上皮膜抗原（部分+），磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（+，小灶），CD117（-），CD34（-），CD30（-），Dog-1（-），結蛋白（-），SMA（-），HMB45（-），S-100（-），MART-1（-），CDK4（核-），MDM2（+/-），CK7（個別+），CK20（-）。小腸腫瘤形態與胃部病變完全一致，侵出漿膜。術后3周血象：血紅蛋白87 g/L，白細胞計數19.34×109/L，中性粒細胞百分比80%，血小板計數270×109/L（圖 2～4）。但患者術后傷口恢復緩慢，未能進行進一步的放射/化學治療（放/化療），僅給予支持治療，患者于診斷明確后6個月因全身衰竭而死亡。
圖1
患者胃鏡圖胃底賁門下可見一大小約3.0 cm×2.0 cm的結節樣新生物，活檢質脆
圖2
患者白細胞變化趨勢圖 ? ?圖 3 患者血紅蛋白變化趨勢圖 ? ? 圖 4患者血小板變化趨勢圖
2 討論
實體瘤伴發血象異常并不少見。Ferrigno等[1]分析1 201例初診肺癌患者，發現56.0%患者合并貧血，32.0%的患者伴白細胞增多，17.0%伴血小板增多。Qiu等[2]回顧性分析了中山醫科大學收治的3 180例實體瘤患者，發現不同的實體瘤類型合并血象異常的比例不同，合并貧血的比例為3.3%～29.2%，白細胞增多4.0%～25.6%，血小板增多2.1%～9.7%。較西方國家實體瘤患者合并血象異常的比例降低，可能與不同國家腫瘤疾病譜不同有關[2]。然而，實體瘤合并顯著的白細胞及血小板增多并不多見。本例患者為胃癌合并顯著的白細胞及血小板增多，伴嚴重貧血，現就此3個方面加以討論。
2.1 白細胞增多
實體瘤可伴顯著白細胞增多，不同文獻定義為白細胞升高＞40×109/L或50×109/L[3]，可見于所有的實體瘤類型，通常為預后不良指標。實體瘤合并顯著白細胞增高見于感染、使用造血生長因子及糖皮質激素、嚴重出血以及腫瘤轉移至骨髓伴壞死。若不伴上述因素，則稱為副腫瘤性類白血病反應（PLR），為非克隆性的白細胞增多，以中性粒細胞增高為主，而骨髓增生癥的白細胞增多為克隆性，以幼稚階段細胞增高為主。Granger等[4]分析了758例實體瘤合并顯著白細胞增高，69%的患者近期使用了造血生長因子，15%合并感染，以肺部感染為主；5%使用大劑量的糖皮質激素，1%合并新診斷的白血病；僅10%為腫瘤本身所致的PLR。PLR患者中，平均白細胞計數53.0×109/L（40.6×109/L～115.1×109/L），其中96%患者以中性粒細胞增多為主。幾乎所有合并PLR的患者腫瘤負荷均很高（原發腫瘤為大包塊或廣泛遠處轉移）。本例患者胃低分化/未分化癌診斷明確，病程中未使用過造血生長因子或糖皮質激素。盡管入院時有肺部感染表現，經過抗感染治療，其感染好轉，但復查血常規仍示白細胞顯著增高。且骨髓涂片及活檢均未發現胃癌轉移，亦沒有新發白血病的證據。因此考慮為胃癌本身所致的PLR。術后白細胞明顯下降，亦支持該診斷。白細胞未完全恢復正常，考慮與肺部病變未能切除有關。Kasuga等[5]的研究發現合并PLR的肺癌患者，中位生存期僅4.6個月，而不伴白細胞增多者為20.8個月。在Granger等[4]的研究中，76%的PLR患者在發現顯著白細胞升高后12周內死亡，89%患者在1年內死亡。本例患者胃部病變為大包塊伴多處轉移，提示腫瘤負荷較大。與文獻報道顯著白細胞增高與腫瘤負荷正相關一致。患者診斷胃癌和發現白細胞升高后6個月死亡，亦證實其預后很差。Qiu等[2]的研究認為PLR可能與腫瘤分泌的細胞因子有關。Kasuga等[5]發現肺癌細胞能自主性分泌造血生長因子，包括粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、粒單細胞集落刺激因子（GM-CSF）以及細胞白介素（IL）-6，進而促進白細胞增殖。Yamano等[6]發現1例胃低分化腺癌合并PLR患者的腫瘤細胞細胞質內表達G-CSF，但不表達其受體。另外膀胱癌、子宮癌、肝癌、膽囊癌等也查見腫瘤細胞表達G-CSF。多數病例報道發現分泌G-CSF的腫瘤均處于晚期，預示極差的預后。體外實驗發現G-CSF可能與腫瘤細胞生長有關[7]。盡管腫瘤細胞產生G-CSF，但不表達其受體，因此腫瘤產生的G-CSF如何促進腫瘤細胞生長，其機制尚不明確。但G-CSF可影響T細胞及內皮細胞的功能，因而可能改變腫瘤細胞微環境促進其生長。
2.2 血小板增多
在絕大多數實體瘤類型，血小板增高程度與患者的生存呈負相關，因此被認為是預后不良因素[8]。Hwang等[9]回顧性分析了1 593例胃腺癌患者，血小板增多占6.4%（血小板增多定義為＞400×109/L）。Kim等[10]回顧性分析了199例可切除性非小細胞肺癌，7.5%患者合并血小板增多。該研究發現術前血小板增多患者死亡及復發風險明顯增高；Todenh?fern等[11]分析了258例侵襲性膀胱癌患者，10.1%合并血小板增多。本例患者就診時血小板高達1 014×109/L，同時伴顯著白細胞增多，需要排除骨髓增生癥，尤其原發性血小板增多癥的可能。但骨髓涂片、骨髓活檢以及JAK2V617F、W515L、W515K突變檢測均未提示骨髓增生癥。患者胃癌診斷明確，術后血小板明顯下降，符合腫瘤相關血小板增多癥。腫瘤所致血小板增多的機制還不明確，尚不清楚血小板增多只是晚期腫瘤的伴隨現象還是導致腫瘤復發及轉移的直接原因。目前關于腫瘤刺激血小板生成以及血小板誘導腫瘤進展兩方面的理論均有報道。腫瘤細胞分泌細胞因子如G-CSF、GM-CSF、IL-1及IL-6可能促進巨核細胞生長和血小板的產生[12]。惡性間皮瘤伴血小板增多癥比例高達83%，而肺癌患者僅7.5%。Kimura等[13]報道1例彌漫性蛻膜樣腹膜間皮瘤伴白細胞及血小板增多，其血清G-CSF及IL-6水平分別為147 pg/mL（正常＜4.0 pg/mL）及317 U/mL （正常＜35.0 U/mL），尸檢證實腫瘤細胞表達G-CSF及IL-6。Schmitter等[14]建立了7株人惡性胸膜間皮瘤細胞系，發現所有細胞系均可持續產生IL-6。另外，腫瘤細胞可能通過直接接觸血小板使之激活，也可能釋放一些介質如二磷酸腺苷、凝血酶、血栓烷A2以及腫瘤相關蛋白酶來激活血小板[15, 16]。另一方面，血小板增多及活化可促進腫瘤黏附、生長及遠處轉移。血小板包裹在腫瘤細胞表面使其免受血管內的剪切應力，并逃逸宿主的免疫細胞（如自然殺傷細胞）對腫瘤細胞的清除，從而促進腫瘤擴散[17]。血小板協助腫瘤細胞黏附于血管內皮，且活化血小板可釋放明膠酶、類肝素酶及多種基質金屬蛋白酶直接破壞血管內皮基質促進腫瘤轉移[18]。盡管越來越多的證據顯示血小板促進腫瘤的進展和轉移，但其分子學機制還不明確。對于腫瘤相關性血小板增多癥是否需要抗血小板治療，目前尚有爭議。現有的抗血小板制劑對血小板的作用都是不可逆的，會明顯增加患者出血的風險。理想的藥物應該是切斷血小板與腫瘤細胞的相互聯系，同時保留血小板用于止血的功能，如P-選擇素抑制劑、血小板特異性的整合素抑制劑、蛋白酶活化受體-1抗體以及阻斷血小板的溶血凝脂酸的分泌[17]。
2.3 貧血
實體瘤常合并貧血，除化學療法（化療）所致貧血外，其余均可稱為腫瘤相關性貧血（CRA）。Gao等[19]分析了1 133例未接受化療的實體瘤患者，CRA平均發生率為18.50%，其中以胃癌、結直腸癌以及肝胰膽管癌發生率最高，分別為38.02%、23.13%和22.06%。葛軍娜等[20]分析了10 218例消化道腫瘤患者，貧血發生率為27.50%，其中小腸癌貧血發生率最高為64.7%，食道癌最低10%，其他類型腫瘤介于其間。腫瘤引起貧血的原因包括腫瘤所致失血、溶血、葉酸以及維生素B12缺乏等。此外腫瘤細胞與免疫系統相互作用可引起多種細胞因子釋放，如干擾素-γ、IL-1及腫瘤壞死因子-α，后者可抑制腎臟合成促紅細胞生成素（EPO）以及抑制骨髓中紅系前體細胞對EPO的反應，導致EPO的絕對或相對不足[20]。腫瘤患者體內的巨噬細胞激活可導致紅細胞壽命縮短，鐵利用下降。此外實體瘤骨髓轉移致骨髓壞死也可影響紅系造血。Rauh等[21]報道微血管病性溶血性貧血（MAHA）也是CRA可能的原因。Miller等[22]報道了154例實體瘤患者合并MAHA。本例患者診斷胃癌明確，骨髓涂片及活檢未查見轉移癌細胞，亦沒有骨髓壞死征象，網織紅細胞計數增高，不考慮骨髓轉移所致貧血。患者大便隱血間斷陽性，胃鏡見胃腔內較多咖啡色液體，提示消化道出血存在。但失血量與貧血程度不匹配，并且慢性失血性貧血最終應導致缺鐵性貧血。患者鐵蛋白明顯增高，骨髓細胞內外鐵均不缺乏，不支持缺鐵性貧血。患者Coombs試驗陽性，輸血效果差，用糖皮質激素后貧血得以穩定，支持自身免疫性溶血性貧血（AIHA）的診斷。Puthenparambil等[23]報道52例實體瘤患者伴AIHA，其溶血可先于或與腫瘤同時發生，或在腫瘤治療后。其中70%為溫抗體型，30%為冷抗體型。AIHA可見于所有腫瘤類型，但以腎細胞癌及Kaposi肉瘤多見。
貧血在多種腫瘤類型中是明確的預后不良指標。而Qiu等[2]的研究亦證實在乳腺癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌以及食道癌中是獨立的預后不良因素。其原因可能因為晚期腫瘤更多合并貧血，并且貧血可引起腫瘤細胞缺氧，從而使其對放/化療的敏感性降低。另外嚴重貧血導致腫瘤內部缺氧，刺激產生缺氧誘導因子1-α，可促進腫瘤轉移[24]。CRA的一般治療包括補充造血原料，如鐵劑、葉酸、維生素B12、EPO的使用以及輸血治療，或針對特殊的發病機制治療，如本例患者我們考慮合并了自身免疫性溶血貧血，給予糖皮質激素后血象得以穩定。
3 結論
實體腫瘤可引起類似骨髓增生癥的表現，引起一系或多系增生，屬于副腫瘤綜合征，是實體瘤的獨立預后不良因素。實體瘤本身亦可引起貧血，即腫瘤相關性貧血。三系血象異常的實體瘤患者預后明顯差于一系或兩系異常。腫瘤所致血細胞異常的機制較復雜，至今尚未完全明確。血象異常不但是實體瘤引起的結果，同時也是促進腫瘤生長、進展及轉移的重要因素。對腫瘤細胞與血細胞相互作用的進一步認識可能將針對血細胞的治療納入到腫瘤的傳統治療當中，從而提高腫瘤治療的療效，延長腫瘤患者的生存。
骨髓增生癥是一組造血干細胞克隆性增生的疾病，表現為骨髓及外周血一系至三系增生。然而，實體腫瘤亦可引起類似骨髓增生癥的表現，包括紅細胞、白細胞和（或）血小板增多，屬于副腫瘤綜合征，是實體瘤的獨立預后不良因素。本文報道1例胃低分化/未分化癌伴顯著血小板及白細胞升高，同時合并嚴重貧血的患者，并復習相關文獻探討實體瘤引起血象異常的機制、預后價值及可能的治療方式。
1 病例介紹
患者?男，64歲。因“乏力，發熱，咳嗽咯痰20+ d”于2012年4月9日入院。查體：體溫38.0℃，中度貧血貌，左側腋窩捫及1.5 cm×1.0 cm無痛淋巴結。上腹部偏左輕壓痛，肝脾未捫及，雙下肢輕度水腫。吸煙40年，平均10支/d。輔助檢查：網織紅細胞計數：0.165 2×1012/L[正常值（0.024～0.084）×1012/L]，血紅蛋白52 g/L（正常值120～170 g/L），MCV 90 fL（正常值85～95 fL），白細胞計數48.37×109/L[正常值（3.5～9.5）×109/L]，中性粒細胞百分比85%，血小板計數1 014×109/L[正常值（100～300）×109/L]，白蛋白22.6 g/L（正常值40～80 g/L），直接抗人球蛋白試驗（Coombs試驗）（+）。骨髓涂片示骨髓增生明顯活躍，粒系細胞67%，紅系細胞24%，巨核細胞124個，血小板成堆可見。骨髓活檢示增生活躍，網狀纖維不增加。骨髓堿性磷酸酶陽性率80%（正常值10%～40%），積分114（正常值13～80）。基于患者顯著的血小板及白細胞升高，我們安排了骨髓增生癥相關檢查：染色體分析為46，XY，未見費城染色體。BCR/ABL融合基因（-），JAK2V617F突變（-），JAK2 12號外顯子K539L突變（-），N542-E543del突變（-），E543-D544del突變（-），W515L、W515K突變（-），不支持骨髓增生癥的診斷。腫瘤標志物甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原（CA）125、CA199、CA153、神經元特異性烯醇化酶、前列腺特異性抗原均正常。鐵蛋白升高達1 167 ng/mL（正常值26～250 ng/mL）。患者年齡較大，近半年體質量明顯下降達10 kg，近期有可疑黑便史且合并嚴重貧血，入院后反復多次查大便隱血間斷陽性，考慮有消化道腫瘤的可能。患者行食道胃十二指腸內鏡檢查，發現胃底賁門下一3.0 cm×2.0 cm的結節樣新生物（圖 1），表面充血發紅，活檢質脆，胃腔內見較多咖啡色液體。病理活檢為低分化腺癌。胸腹部增強CT示：右肺上葉見大小約2.1 cm×2.1 cm、2.7 cm×2.6 cm的腫塊影，呈分葉狀，增強后輕度強化。胃黏膜明顯增厚折疊卷曲強化。為搜索有無其他部位轉移，行全身正電子發射計算機斷層顯像，提示右側肺門、右肺上葉前段支氣管旁分別見一軟組織密度影，其內密度不均，可見壞死區及鈣化，最大橫截面積為25 mm×24 mm、22 mm×19 mm，攝取氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）不均勻增高，最大標準化攝取值（SUV）值為6.55，胃賁門及鄰近胃體黏膜增厚卷曲并形成腫塊突向胃腔，腫塊攝取18F-FDG異常增高，最大SUV值為11.03，盆腔內見一團塊狀攝取18F-FDG異常增高灶，全身骨髓攝取18F-FDG彌漫性增高，較均勻。故臨床診斷胃腺癌伴肺及盆腔轉移，繼發反應性白細胞及血小板增多。患者入院時發熱，伴咳嗽、咯痰，痰培養為少量白色念珠菌，入院后予以抗細菌及真菌治療。入院后10 d體溫恢復正常，咳嗽咯痰好轉，復查血常規，血紅蛋白55 g/L，白細胞計數43.24×109/L，中性粒細胞百分比80%，血小板計數980×109/L。住院期間間斷輸血，貧血無明顯改善。盡管患者有消化道出血，但與貧血程度并不相符，且網織紅細胞計數明顯升高，Coombs試驗陽性，不排除合并腫瘤相關性自身免疫性溶血性貧血，給予潑尼松25 mg，2次/d治療，血紅蛋白穩定至82 g/L。因患者胃部腫瘤體積巨大且臨近賁門，嚴重影響患者生活質量。待病情有所穩定后轉入胃腸外科行根治性全胃切除、小腸部分切除、腸吻合及開腹惡性腫瘤特殊治療。切除胃標本肉眼見胃底體交界處后壁巨塊型腫物，大小11.0 cm×8.0 cm×3.5 cm，侵及漿膜層。病理活檢示低分化/未分化癌（肉瘤樣癌，Laurén分型：彌漫型），腫瘤侵出漿膜，查見脈管內瘤栓。免疫組織化學檢查示CK8（+），CK18（+），上皮膜抗原（部分+），磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（+，小灶），CD117（-），CD34（-），CD30（-），Dog-1（-），結蛋白（-），SMA（-），HMB45（-），S-100（-），MART-1（-），CDK4（核-），MDM2（+/-），CK7（個別+），CK20（-）。小腸腫瘤形態與胃部病變完全一致，侵出漿膜。術后3周血象：血紅蛋白87 g/L，白細胞計數19.34×109/L，中性粒細胞百分比80%，血小板計數270×109/L（圖 2～4）。但患者術后傷口恢復緩慢，未能進行進一步的放射/化學治療（放/化療），僅給予支持治療，患者于診斷明確后6個月因全身衰竭而死亡。
圖1
患者胃鏡圖胃底賁門下可見一大小約3.0 cm×2.0 cm的結節樣新生物，活檢質脆
圖2
患者白細胞變化趨勢圖 ? ?圖 3 患者血紅蛋白變化趨勢圖 ? ? 圖 4患者血小板變化趨勢圖
2 討論
實體瘤伴發血象異常并不少見。Ferrigno等[1]分析1 201例初診肺癌患者，發現56.0%患者合并貧血，32.0%的患者伴白細胞增多，17.0%伴血小板增多。Qiu等[2]回顧性分析了中山醫科大學收治的3 180例實體瘤患者，發現不同的實體瘤類型合并血象異常的比例不同，合并貧血的比例為3.3%～29.2%，白細胞增多4.0%～25.6%，血小板增多2.1%～9.7%。較西方國家實體瘤患者合并血象異常的比例降低，可能與不同國家腫瘤疾病譜不同有關[2]。然而，實體瘤合并顯著的白細胞及血小板增多并不多見。本例患者為胃癌合并顯著的白細胞及血小板增多，伴嚴重貧血，現就此3個方面加以討論。
2.1 白細胞增多
實體瘤可伴顯著白細胞增多，不同文獻定義為白細胞升高＞40×109/L或50×109/L[3]，可見于所有的實體瘤類型，通常為預后不良指標。實體瘤合并顯著白細胞增高見于感染、使用造血生長因子及糖皮質激素、嚴重出血以及腫瘤轉移至骨髓伴壞死。若不伴上述因素，則稱為副腫瘤性類白血病反應（PLR），為非克隆性的白細胞增多，以中性粒細胞增高為主，而骨髓增生癥的白細胞增多為克隆性，以幼稚階段細胞增高為主。Granger等[4]分析了758例實體瘤合并顯著白細胞增高，69%的患者近期使用了造血生長因子，15%合并感染，以肺部感染為主；5%使用大劑量的糖皮質激素，1%合并新診斷的白血病；僅10%為腫瘤本身所致的PLR。PLR患者中，平均白細胞計數53.0×109/L（40.6×109/L～115.1×109/L），其中96%患者以中性粒細胞增多為主。幾乎所有合并PLR的患者腫瘤負荷均很高（原發腫瘤為大包塊或廣泛遠處轉移）。本例患者胃低分化/未分化癌診斷明確，病程中未使用過造血生長因子或糖皮質激素。盡管入院時有肺部感染表現，經過抗感染治療，其感染好轉，但復查血常規仍示白細胞顯著增高。且骨髓涂片及活檢均未發現胃癌轉移，亦沒有新發白血病的證據。因此考慮為胃癌本身所致的PLR。術后白細胞明顯下降，亦支持該診斷。白細胞未完全恢復正常，考慮與肺部病變未能切除有關。Kasuga等[5]的研究發現合并PLR的肺癌患者，中位生存期僅4.6個月，而不伴白細胞增多者為20.8個月。在Granger等[4]的研究中，76%的PLR患者在發現顯著白細胞升高后12周內死亡，89%患者在1年內死亡。本例患者胃部病變為大包塊伴多處轉移，提示腫瘤負荷較大。與文獻報道顯著白細胞增高與腫瘤負荷正相關一致。患者診斷胃癌和發現白細胞升高后6個月死亡，亦證實其預后很差。Qiu等[2]的研究認為PLR可能與腫瘤分泌的細胞因子有關。Kasuga等[5]發現肺癌細胞能自主性分泌造血生長因子，包括粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、粒單細胞集落刺激因子（GM-CSF）以及細胞白介素（IL）-6，進而促進白細胞增殖。Yamano等[6]發現1例胃低分化腺癌合并PLR患者的腫瘤細胞細胞質內表達G-CSF，但不表達其受體。另外膀胱癌、子宮癌、肝癌、膽囊癌等也查見腫瘤細胞表達G-CSF。多數病例報道發現分泌G-CSF的腫瘤均處于晚期，預示極差的預后。體外實驗發現G-CSF可能與腫瘤細胞生長有關[7]。盡管腫瘤細胞產生G-CSF，但不表達其受體，因此腫瘤產生的G-CSF如何促進腫瘤細胞生長，其機制尚不明確。但G-CSF可影響T細胞及內皮細胞的功能，因而可能改變腫瘤細胞微環境促進其生長。
2.2 血小板增多
在絕大多數實體瘤類型，血小板增高程度與患者的生存呈負相關，因此被認為是預后不良因素[8]。Hwang等[9]回顧性分析了1 593例胃腺癌患者，血小板增多占6.4%（血小板增多定義為＞400×109/L）。Kim等[10]回顧性分析了199例可切除性非小細胞肺癌，7.5%患者合并血小板增多。該研究發現術前血小板增多患者死亡及復發風險明顯增高；Todenh?fern等[11]分析了258例侵襲性膀胱癌患者，10.1%合并血小板增多。本例患者就診時血小板高達1 014×109/L，同時伴顯著白細胞增多，需要排除骨髓增生癥，尤其原發性血小板增多癥的可能。但骨髓涂片、骨髓活檢以及JAK2V617F、W515L、W515K突變檢測均未提示骨髓增生癥。患者胃癌診斷明確，術后血小板明顯下降，符合腫瘤相關血小板增多癥。腫瘤所致血小板增多的機制還不明確，尚不清楚血小板增多只是晚期腫瘤的伴隨現象還是導致腫瘤復發及轉移的直接原因。目前關于腫瘤刺激血小板生成以及血小板誘導腫瘤進展兩方面的理論均有報道。腫瘤細胞分泌細胞因子如G-CSF、GM-CSF、IL-1及IL-6可能促進巨核細胞生長和血小板的產生[12]。惡性間皮瘤伴血小板增多癥比例高達83%，而肺癌患者僅7.5%。Kimura等[13]報道1例彌漫性蛻膜樣腹膜間皮瘤伴白細胞及血小板增多，其血清G-CSF及IL-6水平分別為147 pg/mL（正常＜4.0 pg/mL）及317 U/mL （正常＜35.0 U/mL），尸檢證實腫瘤細胞表達G-CSF及IL-6。Schmitter等[14]建立了7株人惡性胸膜間皮瘤細胞系，發現所有細胞系均可持續產生IL-6。另外，腫瘤細胞可能通過直接接觸血小板使之激活，也可能釋放一些介質如二磷酸腺苷、凝血酶、血栓烷A2以及腫瘤相關蛋白酶來激活血小板[15, 16]。另一方面，血小板增多及活化可促進腫瘤黏附、生長及遠處轉移。血小板包裹在腫瘤細胞表面使其免受血管內的剪切應力，并逃逸宿主的免疫細胞（如自然殺傷細胞）對腫瘤細胞的清除，從而促進腫瘤擴散[17]。血小板協助腫瘤細胞黏附于血管內皮，且活化血小板可釋放明膠酶、類肝素酶及多種基質金屬蛋白酶直接破壞血管內皮基質促進腫瘤轉移[18]。盡管越來越多的證據顯示血小板促進腫瘤的進展和轉移，但其分子學機制還不明確。對于腫瘤相關性血小板增多癥是否需要抗血小板治療，目前尚有爭議。現有的抗血小板制劑對血小板的作用都是不可逆的，會明顯增加患者出血的風險。理想的藥物應該是切斷血小板與腫瘤細胞的相互聯系，同時保留血小板用于止血的功能，如P-選擇素抑制劑、血小板特異性的整合素抑制劑、蛋白酶活化受體-1抗體以及阻斷血小板的溶血凝脂酸的分泌[17]。
2.3 貧血
實體瘤常合并貧血，除化學療法（化療）所致貧血外，其余均可稱為腫瘤相關性貧血（CRA）。Gao等[19]分析了1 133例未接受化療的實體瘤患者，CRA平均發生率為18.50%，其中以胃癌、結直腸癌以及肝胰膽管癌發生率最高，分別為38.02%、23.13%和22.06%。葛軍娜等[20]分析了10 218例消化道腫瘤患者，貧血發生率為27.50%，其中小腸癌貧血發生率最高為64.7%，食道癌最低10%，其他類型腫瘤介于其間。腫瘤引起貧血的原因包括腫瘤所致失血、溶血、葉酸以及維生素B12缺乏等。此外腫瘤細胞與免疫系統相互作用可引起多種細胞因子釋放，如干擾素-γ、IL-1及腫瘤壞死因子-α，后者可抑制腎臟合成促紅細胞生成素（EPO）以及抑制骨髓中紅系前體細胞對EPO的反應，導致EPO的絕對或相對不足[20]。腫瘤患者體內的巨噬細胞激活可導致紅細胞壽命縮短，鐵利用下降。此外實體瘤骨髓轉移致骨髓壞死也可影響紅系造血。Rauh等[21]報道微血管病性溶血性貧血（MAHA）也是CRA可能的原因。Miller等[22]報道了154例實體瘤患者合并MAHA。本例患者診斷胃癌明確，骨髓涂片及活檢未查見轉移癌細胞，亦沒有骨髓壞死征象，網織紅細胞計數增高，不考慮骨髓轉移所致貧血。患者大便隱血間斷陽性，胃鏡見胃腔內較多咖啡色液體，提示消化道出血存在。但失血量與貧血程度不匹配，并且慢性失血性貧血最終應導致缺鐵性貧血。患者鐵蛋白明顯增高，骨髓細胞內外鐵均不缺乏，不支持缺鐵性貧血。患者Coombs試驗陽性，輸血效果差，用糖皮質激素后貧血得以穩定，支持自身免疫性溶血性貧血（AIHA）的診斷。Puthenparambil等[23]報道52例實體瘤患者伴AIHA，其溶血可先于或與腫瘤同時發生，或在腫瘤治療后。其中70%為溫抗體型，30%為冷抗體型。AIHA可見于所有腫瘤類型，但以腎細胞癌及Kaposi肉瘤多見。
貧血在多種腫瘤類型中是明確的預后不良指標。而Qiu等[2]的研究亦證實在乳腺癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌以及食道癌中是獨立的預后不良因素。其原因可能因為晚期腫瘤更多合并貧血，并且貧血可引起腫瘤細胞缺氧，從而使其對放/化療的敏感性降低。另外嚴重貧血導致腫瘤內部缺氧，刺激產生缺氧誘導因子1-α，可促進腫瘤轉移[24]。CRA的一般治療包括補充造血原料，如鐵劑、葉酸、維生素B12、EPO的使用以及輸血治療，或針對特殊的發病機制治療，如本例患者我們考慮合并了自身免疫性溶血貧血，給予糖皮質激素后血象得以穩定。
3 結論
實體腫瘤可引起類似骨髓增生癥的表現，引起一系或多系增生，屬于副腫瘤綜合征，是實體瘤的獨立預后不良因素。實體瘤本身亦可引起貧血，即腫瘤相關性貧血。三系血象異常的實體瘤患者預后明顯差于一系或兩系異常。腫瘤所致血細胞異常的機制較復雜，至今尚未完全明確。血象異常不但是實體瘤引起的結果，同時也是促進腫瘤生長、進展及轉移的重要因素。對腫瘤細胞與血細胞相互作用的進一步認識可能將針對血細胞的治療納入到腫瘤的傳統治療當中，從而提高腫瘤治療的療效，延長腫瘤患者的生存。
