引用本文： 高華, 陳蓉. 成人嗜血細胞綜合征的臨床觀察. 華西醫學, 2014, 29(4): 624-627. doi: 10.7507/1002-0179.20140188 復制
嗜血細胞綜合征（HPS）臨床上以發熱、脾腫大、肝功能不全、血細胞減少、多器官功能衰竭為主要臨床表現。確診有賴于臨床表現及實驗室檢查，治療難度大，病死率極高。本病罕見，本文結合我院收治的12例成人HPS患者的臨床資料，探討嗜血細胞綜合征的病因、發病機制、臨床表現、診斷及治療，以提高臨床醫師對HPS的認識。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2011年2月－2013年10月，收集我院血液科、呼吸科、重癥監護室和婦產科收治的HPS患者12例。其中男4 例，女8例，1例為產婦；確診年齡23～79歲，中位年齡62歲，其中≤60歲6例。
1.2 診斷標準
根據2004年國際組織協會HLH-2004診斷標準[1]，以下8條中符合5條，則HPS診斷成立：① 持續發熱1周以上，高峰值達38.5℃以上；② 脾腫大；③ 兩系或三系血細胞減少（血紅蛋白＜90 g/L，血小板計數＜100×109/L，中性粒細胞絕對值＜1×109/L）；④ 高甘油三酯血癥升高≥3 mmol/L和（或）纖維蛋白原降低（＜1.5 g/L）；⑤ 血清鐵蛋白升高≥500 μg/L；⑥ 血漿可溶性CD25（sCD25）升高（≥2 400 U/mL）；⑦ 自然殺傷細胞（NK）活性下降或缺乏；⑧ 骨髓、脾、腦脊液或淋巴結發現嗜血細胞現象，未見惡性腫瘤細胞。
2 結果
2.1 臨床表現
① 發熱：所有患者均出現發熱，體溫高峰39.4～41.6℃，其中體溫高峰＞40.0℃4例。② 肺部感染：經影像學證實為肺炎10例，其中血培養嗜麥芽窄食單胞菌、大腸埃希菌合并鼻部真菌感染1例。③ 漿膜腔積液：胸腔積液6例，腹腔積液2例。④ 肝脾淋巴結腫大：肝腫大1例，脾腫大2例，淋巴結腫大6例。⑤ 中樞神經系統癥狀：出現中樞神經系統癥狀4例，表現為意識障礙、昏迷、嗜睡、胡言亂語。⑥ 出血表現：皮膚瘀斑、瘀點2例，鼻出血1例。⑦ 腹瀉2例，泌尿系統2例，其中腎盂腎炎1例，尿路感染1例。
2.2 實驗室檢查
由于條件限制，未行血漿sCD25及NK細胞功能檢測。① 血常規：貧血9例，血紅蛋白51～92 g/L，中位數85 g/L，7例血紅蛋白＜90 g/L；血小板降低12例，血小板計數（4～79）×109/L，中位數32×109/L，6例≤30×109/L，3例＜10×109/L，白細胞降低10例，白細胞計數（0.28～2.38）×109/L，中位數1.84×109/L，4例中性粒細胞＜1.0×109/L，粒細胞缺少3例，三系降低9例，兩系降低3例。② 骨髓穿刺：12例均可見骨髓嗜血現象，其中骨髓增生活躍10例，骨髓增生減低2例。合并病態造血3例。③ 鐵蛋白：11例鐵蛋白＞500 μg/L，其中8例鐵蛋白＞2 000 μg/L。④ 肝功能：總膽紅素升高5例，為26.0～318.6 μmol/L；間接膽紅素升高2例，為39.1～146.8 μmol/L；直接膽紅素升高3例，為37.4～171.8 μmol/L；谷丙轉氨酶升高9例，為47～2 183 U/L，中位數109 U/L；谷草轉氨酶升高11例，為50～6 382 U/L，中位數188 U/L；低蛋白血癥：11例患者出現低蛋白血癥，白蛋白15.4～21.2 g/L，其中4例＜20 g/L；甘油三酯升高7例，最高達25.09 mmol/L。⑤ 腎功能：肌酐升高3例，為144.5～310.1 μmol/L，中位數276.8 μmol/L。⑥ 凝血功能：纖維蛋白原降低8例，最低0.27 g/L；凝血酶原時間（PT）延長（＞18 s）3例，最長42.1 s；部分活化凝血酶時間（APTT）延長（＞46 s）5例，最長者176.7 s；D-二聚體升高者（＞1 000 μg/L）9例，其中4例＞10 000 μg/L，其中最高50 159.05 μg/L。⑦ 其他檢查：乳酸脫氫酶（LDH） 升高11例，為686.1～43 000.0 U/L，中位數1 530 U/L；β2微球蛋白升高8例，為3.24～14.78 mg/L，中位數4.415 mg/L；C反應蛋白升高8例；低鈉血癥11例。乙肝小三陽2例，其中1例病毒復制活躍。12例患者均未發現病毒抗體IgM陽性。
2.3 診斷
12例患者中，感染10例，彌漫大B細胞淋巴瘤2例。
2.4 治療
12例患者中，以激素為基礎的治療6例，予激素及免疫球蛋白治療1例，對癥支持治療5例。
2.5 轉歸
12例患者中，治愈2例；死亡9例，死亡原因為多器官功能衰竭、感染；自動出院1例。
3 討論
HPS又稱嗜血細胞淋巴細胞綜合征（HLH），是淋巴細胞和組織細胞的非惡性增生，分泌大量細胞因子導致全身炎癥反應的綜合征，它不是一種獨立疾病，臨床罕見，常危及患者的生命。HPS可分為原發性HPS和獲得性HPS。原發性HPS又包括家族性淋巴組織細胞增多癥和原發性免疫缺陷綜合征，由Farquhar等[2]于1952年首次報道，發病率約0.12/10萬，為罕見的常染色體隱性遺傳病，多見于2歲以內兒童，大多有家族史，伴有基因異常。其病死率較高，預后較差。繼發性HPS可發生于各個年齡階段，8歲以后發病及成人多屬此類型，雖然也有成人發生原發性HPS，但一般成人HPS多為繼發性。繼發性HPS無遺傳因素，可繼發于感染、腫瘤、自身免疫性疾病、遺傳性免疫缺陷病、移植、藥物超敏反應等。感染是最常見的原因[3]，又稱為感染相關性HPS，可由病毒、細菌、真菌、寄生蟲、支原體、立克次體、原蟲等誘發，但大多由病毒感染誘發，特別是EB病毒。EB病毒感染引起HPS在亞洲國家兒童發病率較高[4]，EB病毒也與淋巴瘤相關性HPS發病有關。結核感染相關 HPS少見。
HPS可繼發于腫瘤，包括血液腫瘤和非血液腫瘤，常見于惡性淋巴瘤，其中非霍奇金淋巴瘤占絕大多數，最常于T細胞、NK/T細胞淋巴瘤[5]，又稱淋巴瘤相關HPS，也可見于朗漢斯細胞組織細胞增生癥、惡性組織細胞增多癥、實體瘤等。HPS繼發于自身免疫性疾病少見，占2%～5%[6]，包括系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、潰瘍性結腸炎、結節病、脂膜炎，使用免疫抑制劑、細胞毒藥物等，以系統性紅斑狼瘡、Still病為主。本組12例患者均為繼發性，10例繼發于感染，2例繼發于彌漫大B細胞淋巴瘤。
HPS發病機制尚不完全清楚，其本質是NK細胞和T細胞功能障礙致淋巴細胞和巨噬細胞過度活化，引起高細胞因子血癥和全身炎癥反應綜合征[7]。CD4+T細胞分泌誘導巨噬細胞增生的因子（PIF）為始動因素，Th1細胞過度活化，分泌大量細胞因子活化CD8+ T細胞和巨噬細胞，導致HPS發生[8]。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1、IL-6、干擾素-γ（IFN-γ）是造成各種病理損害及產生各種臨床癥狀的主要原因。TNF-α和IFN-γ抑制骨髓造血功能[9]，同時異常增多的噬血細胞引起大量血細胞破壞，導致全血細胞減少。IFN-γ、TNF-α和IL-1導致發熱、肝功能異常、高脂血癥和凝血障礙，活化的巨噬細胞可激活纖溶酶原導致低纖維蛋白原血癥，分泌鐵蛋白，導致高鐵蛋白血癥。TNF-α還可抑制脂蛋白脂肪酶代謝，導致高甘油三酯血癥，大量細胞因子浸潤器官，發展為多器官功能衰竭[6]。國外學者研究認為IFN-γ的高表達是HPS的關鍵細胞因子，不僅與發病有關，而且與預后密切相關[10]。全血細胞減少的主要機制是炎癥因子介導的造血抑制，不是活化組織細胞的噬血過程[11]。
HPS臨床表現復雜多樣，病情發展迅速，可以累及所有系統。起初常掩蓋原發病，HPS發展從幾天到數月不等。臨床可出現高熱、肝脾淋巴結腫大、皮膚瘀斑、皮疹、黃疸、肝功能衰竭、中樞神經系統癥狀，后期出現彌散性血管內凝血、多器官功能衰竭。本組12例患者臨床表現均累及多個系統。
HPS診斷需綜合臨床和實驗室指標。2004年國際組織細胞協會提示HLH-2004診斷標準[1]，2009年美國血液學會在HLH-2004診斷標準基礎上作了修訂[12]。目前多采用HLH-2004診斷標準[1]。HPS早期可出現NK細胞活性下降，血漿sCD25升高及鐵蛋白升高。NK細胞活性降低有助于HPS早期診斷，早期NK細胞活性降低檢測率達100%[13]。sCD25水平對HPS診斷的靈敏度及特異度高達0.93和1.0[1]。鐵蛋白＞10 000 μg/L時，對診斷HPS具有高度的敏感性和特異性[14]。Switala等[15]報道15例HPS患者的血清鐵蛋白水平升高達93%，鐵蛋白越高，預后越差，而纖維蛋白原和甘油三酯升高只見于50%的患者。Wang等[16]的報道中甘油三酯升高者比例為60%～70%。Imashuku等[17]研究顯示，甘油三酯水平可能有助于預測疾病的嚴重性和對治療的反應情況。
HPS早期骨髓可無明顯嗜血現象，嗜血細胞的檢出率與穿刺部位及疾病發展階段有關。需反復多部位、多次穿刺，因此嗜血現象對于診斷HPS缺乏靈敏度及特異度[18]，骨髓嗜血細胞數量的多少和疾病的嚴重程度相關[19]。由于條件限制，本組患者均未能進行NK細胞活性及sCD25檢測。12例患者鐵蛋白升高者11例，其中8例鐵蛋白＞2 000 μg/L，均死亡。由于本病罕見，其他內科醫師未能早期識別，血液科骨髓檢查發現嗜血現象才考慮HPS，因此未能開展NK細胞活性及sCD25檢測，診斷時疾病已發展至晚期，是本組患者病死率高的原因。
HPS病情進展迅速，治療難度大，病死率高，目前尚缺乏有效的治療手段。Henter等[1]認為繼發性HPS預后不一，可先按原發病治療，若無好轉則行化學療法（化療），化療后若疾病持續發展，進行造血干細胞移植。Imashuku等[20]多因素分析EB病毒相關性HPS，提示依托泊苷在EB病毒相關性HPS治療中有重要作用。EB病毒相關的HPS預后差，病情重，依托泊苷可以清除活化的T細胞，對單核巨噬細胞和組織細胞的選擇性強，且對EB核抗原的合成具有抑制作用，所以免疫化療方案尤其是依托泊苷在EB病毒相關的HPS治療中有重要作用。但依托泊苷的使用和細胞因子分泌失調可引起持續的粒細胞缺乏。Janka等[13]建議采用地塞米松+依托泊苷+環孢素A+免疫球蛋白等治療。Shin等[21]報道在17例年齡＞18歲的HPS患者，其中7例為淋巴瘤相關性，環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+地塞米松方案有效。但該方案3～4級血液學毒性高，療效并不優于其他方案。Imashulm等[22]認為早期聯合使用環孢素A可抑制細胞免疫，減少炎癥細胞因子的分泌，使粒細胞迅速恢復，提高化療的安全性。大劑量免疫球蛋白可以抑制巨噬細胞Fc受體，減少巨噬細胞吞噬血細胞作用，下調T/B細胞功能，中和細胞因子及致病原，減輕機體異常的自身免疫功能，提高機體對致病抗體的清除，用于治療感染和自身免疫病引起的HPS療效顯著[17]。Gupta等[23]發現糖皮質激素及大劑量免疫球蛋白在風濕病相關性HPS中效果良好。單獨使用免疫球蛋白治療HPS越來越少，常和其他方案一起應用。Verbsky等[24]報道2例HPS，經激素、環孢素A、依托泊苷治療無效，給予TNF-α抗體后癥狀迅速改善。Olin等[25]應用CD25單抗治療成人HPS也取得了成功。CD52糖蛋白廣泛表達于B細胞、T細胞及組織細胞，而NK細胞及中性粒細胞很少表達，Strout等[26]嘗試使用抗CD52單抗用于1例難治性HPS患者，治療1周后患者臨床癥狀及實驗室指標明顯好轉。Tateishi等[27]用血液透析治療8例其他治療無效的重癥HPS患者，治療后患者細胞因子及鐵蛋白明顯降低，6例獲得緩解，2例死于原發病。血漿置換成功治療HPS基本均為個案報道，并且血漿置換可能誘發HPS[28]，頻發顱內癥狀可鞘內注射甲氨蝶呤及地塞米松，或行頭顱放射治療。近年來提出應用抗胸腺球蛋白、2-氯脫氧腺苷、阿倫單抗治療，療效有待進一步觀察[29]。對于高危、難治及復發性、原發性HPS的首選造血干細胞移植。國際組織細胞協會制定HPS治療方案為激素、環孢素A、依托泊苷的聯合應用（HLH-2004方案），該方案使HPS的治療有了很大進步，大部分患者的病情得到控制，獲得了進一步治療的時機[1]。
HPS病情兇險，預后不良，病死率高。預后與原發病密切相關。自身免疫病相關性HPS治療反應好，長期生存率93%[14]；感染相關性HPS治療長期生存率56.7%～69.0%；EB病毒相關性HPS預后差，長期生存率27.3%～56.5%[12]；結核感染相關性HPS，預后差，病死率約50%[30]；血液系統惡性腫瘤相關HPS預后差，病死率高達90%。文獻報道的預后不良因素有白蛋白、LDH、嚴重出血和感染失控、血小板減少、肝功能損害和年齡[31]。HPS死亡的主要原因是出血和感染。本組治愈的2例患者均為初診血液科，診斷及時，均為感染相關性HPS，1例使用激素及抗感染治療，1例僅抗感染治療。5例感染相關性HPS，均使用激素、抗感染治療，其中1例合用免疫球蛋白治療，5例均死亡。1例淋巴瘤相關性HPS，合并肺部細菌、真菌重癥感染，未行免疫抑制化療，抗感染及對癥治療無效死亡。1例淋巴瘤患者一般情況可，自動出院。3例患者因疾病嚴重，家屬放棄積極搶救治療，死亡。死亡患者平均住院12 d。
綜上所述，HPS為嚴重的臨床綜合征，早期識別和積極治療是防止多器官衰竭、改善預后的關鍵。對于發熱、肝脾腫大，兩系或三系減少而抗感染治療無效的患者，應提高警惕，盡早行骨髓檢查，同時盡快普及NK細胞活性及sCD25檢測，有助于早期診斷，以免部分患者漏診。
嗜血細胞綜合征（HPS）臨床上以發熱、脾腫大、肝功能不全、血細胞減少、多器官功能衰竭為主要臨床表現。確診有賴于臨床表現及實驗室檢查，治療難度大，病死率極高。本病罕見，本文結合我院收治的12例成人HPS患者的臨床資料，探討嗜血細胞綜合征的病因、發病機制、臨床表現、診斷及治療，以提高臨床醫師對HPS的認識。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2011年2月－2013年10月，收集我院血液科、呼吸科、重癥監護室和婦產科收治的HPS患者12例。其中男4 例，女8例，1例為產婦；確診年齡23～79歲，中位年齡62歲，其中≤60歲6例。
1.2 診斷標準
根據2004年國際組織協會HLH-2004診斷標準[1]，以下8條中符合5條，則HPS診斷成立：① 持續發熱1周以上，高峰值達38.5℃以上；② 脾腫大；③ 兩系或三系血細胞減少（血紅蛋白＜90 g/L，血小板計數＜100×109/L，中性粒細胞絕對值＜1×109/L）；④ 高甘油三酯血癥升高≥3 mmol/L和（或）纖維蛋白原降低（＜1.5 g/L）；⑤ 血清鐵蛋白升高≥500 μg/L；⑥ 血漿可溶性CD25（sCD25）升高（≥2 400 U/mL）；⑦ 自然殺傷細胞（NK）活性下降或缺乏；⑧ 骨髓、脾、腦脊液或淋巴結發現嗜血細胞現象，未見惡性腫瘤細胞。
2 結果
2.1 臨床表現
① 發熱：所有患者均出現發熱，體溫高峰39.4～41.6℃，其中體溫高峰＞40.0℃4例。② 肺部感染：經影像學證實為肺炎10例，其中血培養嗜麥芽窄食單胞菌、大腸埃希菌合并鼻部真菌感染1例。③ 漿膜腔積液：胸腔積液6例，腹腔積液2例。④ 肝脾淋巴結腫大：肝腫大1例，脾腫大2例，淋巴結腫大6例。⑤ 中樞神經系統癥狀：出現中樞神經系統癥狀4例，表現為意識障礙、昏迷、嗜睡、胡言亂語。⑥ 出血表現：皮膚瘀斑、瘀點2例，鼻出血1例。⑦ 腹瀉2例，泌尿系統2例，其中腎盂腎炎1例，尿路感染1例。
2.2 實驗室檢查
由于條件限制，未行血漿sCD25及NK細胞功能檢測。① 血常規：貧血9例，血紅蛋白51～92 g/L，中位數85 g/L，7例血紅蛋白＜90 g/L；血小板降低12例，血小板計數（4～79）×109/L，中位數32×109/L，6例≤30×109/L，3例＜10×109/L，白細胞降低10例，白細胞計數（0.28～2.38）×109/L，中位數1.84×109/L，4例中性粒細胞＜1.0×109/L，粒細胞缺少3例，三系降低9例，兩系降低3例。② 骨髓穿刺：12例均可見骨髓嗜血現象，其中骨髓增生活躍10例，骨髓增生減低2例。合并病態造血3例。③ 鐵蛋白：11例鐵蛋白＞500 μg/L，其中8例鐵蛋白＞2 000 μg/L。④ 肝功能：總膽紅素升高5例，為26.0～318.6 μmol/L；間接膽紅素升高2例，為39.1～146.8 μmol/L；直接膽紅素升高3例，為37.4～171.8 μmol/L；谷丙轉氨酶升高9例，為47～2 183 U/L，中位數109 U/L；谷草轉氨酶升高11例，為50～6 382 U/L，中位數188 U/L；低蛋白血癥：11例患者出現低蛋白血癥，白蛋白15.4～21.2 g/L，其中4例＜20 g/L；甘油三酯升高7例，最高達25.09 mmol/L。⑤ 腎功能：肌酐升高3例，為144.5～310.1 μmol/L，中位數276.8 μmol/L。⑥ 凝血功能：纖維蛋白原降低8例，最低0.27 g/L；凝血酶原時間（PT）延長（＞18 s）3例，最長42.1 s；部分活化凝血酶時間（APTT）延長（＞46 s）5例，最長者176.7 s；D-二聚體升高者（＞1 000 μg/L）9例，其中4例＞10 000 μg/L，其中最高50 159.05 μg/L。⑦ 其他檢查：乳酸脫氫酶（LDH） 升高11例，為686.1～43 000.0 U/L，中位數1 530 U/L；β2微球蛋白升高8例，為3.24～14.78 mg/L，中位數4.415 mg/L；C反應蛋白升高8例；低鈉血癥11例。乙肝小三陽2例，其中1例病毒復制活躍。12例患者均未發現病毒抗體IgM陽性。
2.3 診斷
12例患者中，感染10例，彌漫大B細胞淋巴瘤2例。
2.4 治療
12例患者中，以激素為基礎的治療6例，予激素及免疫球蛋白治療1例，對癥支持治療5例。
2.5 轉歸
12例患者中，治愈2例；死亡9例，死亡原因為多器官功能衰竭、感染；自動出院1例。
3 討論
HPS又稱嗜血細胞淋巴細胞綜合征（HLH），是淋巴細胞和組織細胞的非惡性增生，分泌大量細胞因子導致全身炎癥反應的綜合征，它不是一種獨立疾病，臨床罕見，常危及患者的生命。HPS可分為原發性HPS和獲得性HPS。原發性HPS又包括家族性淋巴組織細胞增多癥和原發性免疫缺陷綜合征，由Farquhar等[2]于1952年首次報道，發病率約0.12/10萬，為罕見的常染色體隱性遺傳病，多見于2歲以內兒童，大多有家族史，伴有基因異常。其病死率較高，預后較差。繼發性HPS可發生于各個年齡階段，8歲以后發病及成人多屬此類型，雖然也有成人發生原發性HPS，但一般成人HPS多為繼發性。繼發性HPS無遺傳因素，可繼發于感染、腫瘤、自身免疫性疾病、遺傳性免疫缺陷病、移植、藥物超敏反應等。感染是最常見的原因[3]，又稱為感染相關性HPS，可由病毒、細菌、真菌、寄生蟲、支原體、立克次體、原蟲等誘發，但大多由病毒感染誘發，特別是EB病毒。EB病毒感染引起HPS在亞洲國家兒童發病率較高[4]，EB病毒也與淋巴瘤相關性HPS發病有關。結核感染相關 HPS少見。
HPS可繼發于腫瘤，包括血液腫瘤和非血液腫瘤，常見于惡性淋巴瘤，其中非霍奇金淋巴瘤占絕大多數，最常于T細胞、NK/T細胞淋巴瘤[5]，又稱淋巴瘤相關HPS，也可見于朗漢斯細胞組織細胞增生癥、惡性組織細胞增多癥、實體瘤等。HPS繼發于自身免疫性疾病少見，占2%～5%[6]，包括系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、潰瘍性結腸炎、結節病、脂膜炎，使用免疫抑制劑、細胞毒藥物等，以系統性紅斑狼瘡、Still病為主。本組12例患者均為繼發性，10例繼發于感染，2例繼發于彌漫大B細胞淋巴瘤。
HPS發病機制尚不完全清楚，其本質是NK細胞和T細胞功能障礙致淋巴細胞和巨噬細胞過度活化，引起高細胞因子血癥和全身炎癥反應綜合征[7]。CD4+T細胞分泌誘導巨噬細胞增生的因子（PIF）為始動因素，Th1細胞過度活化，分泌大量細胞因子活化CD8+ T細胞和巨噬細胞，導致HPS發生[8]。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1、IL-6、干擾素-γ（IFN-γ）是造成各種病理損害及產生各種臨床癥狀的主要原因。TNF-α和IFN-γ抑制骨髓造血功能[9]，同時異常增多的噬血細胞引起大量血細胞破壞，導致全血細胞減少。IFN-γ、TNF-α和IL-1導致發熱、肝功能異常、高脂血癥和凝血障礙，活化的巨噬細胞可激活纖溶酶原導致低纖維蛋白原血癥，分泌鐵蛋白，導致高鐵蛋白血癥。TNF-α還可抑制脂蛋白脂肪酶代謝，導致高甘油三酯血癥，大量細胞因子浸潤器官，發展為多器官功能衰竭[6]。國外學者研究認為IFN-γ的高表達是HPS的關鍵細胞因子，不僅與發病有關，而且與預后密切相關[10]。全血細胞減少的主要機制是炎癥因子介導的造血抑制，不是活化組織細胞的噬血過程[11]。
HPS臨床表現復雜多樣，病情發展迅速，可以累及所有系統。起初常掩蓋原發病，HPS發展從幾天到數月不等。臨床可出現高熱、肝脾淋巴結腫大、皮膚瘀斑、皮疹、黃疸、肝功能衰竭、中樞神經系統癥狀，后期出現彌散性血管內凝血、多器官功能衰竭。本組12例患者臨床表現均累及多個系統。
HPS診斷需綜合臨床和實驗室指標。2004年國際組織細胞協會提示HLH-2004診斷標準[1]，2009年美國血液學會在HLH-2004診斷標準基礎上作了修訂[12]。目前多采用HLH-2004診斷標準[1]。HPS早期可出現NK細胞活性下降，血漿sCD25升高及鐵蛋白升高。NK細胞活性降低有助于HPS早期診斷，早期NK細胞活性降低檢測率達100%[13]。sCD25水平對HPS診斷的靈敏度及特異度高達0.93和1.0[1]。鐵蛋白＞10 000 μg/L時，對診斷HPS具有高度的敏感性和特異性[14]。Switala等[15]報道15例HPS患者的血清鐵蛋白水平升高達93%，鐵蛋白越高，預后越差，而纖維蛋白原和甘油三酯升高只見于50%的患者。Wang等[16]的報道中甘油三酯升高者比例為60%～70%。Imashuku等[17]研究顯示，甘油三酯水平可能有助于預測疾病的嚴重性和對治療的反應情況。
HPS早期骨髓可無明顯嗜血現象，嗜血細胞的檢出率與穿刺部位及疾病發展階段有關。需反復多部位、多次穿刺，因此嗜血現象對于診斷HPS缺乏靈敏度及特異度[18]，骨髓嗜血細胞數量的多少和疾病的嚴重程度相關[19]。由于條件限制，本組患者均未能進行NK細胞活性及sCD25檢測。12例患者鐵蛋白升高者11例，其中8例鐵蛋白＞2 000 μg/L，均死亡。由于本病罕見，其他內科醫師未能早期識別，血液科骨髓檢查發現嗜血現象才考慮HPS，因此未能開展NK細胞活性及sCD25檢測，診斷時疾病已發展至晚期，是本組患者病死率高的原因。
HPS病情進展迅速，治療難度大，病死率高，目前尚缺乏有效的治療手段。Henter等[1]認為繼發性HPS預后不一，可先按原發病治療，若無好轉則行化學療法（化療），化療后若疾病持續發展，進行造血干細胞移植。Imashuku等[20]多因素分析EB病毒相關性HPS，提示依托泊苷在EB病毒相關性HPS治療中有重要作用。EB病毒相關的HPS預后差，病情重，依托泊苷可以清除活化的T細胞，對單核巨噬細胞和組織細胞的選擇性強，且對EB核抗原的合成具有抑制作用，所以免疫化療方案尤其是依托泊苷在EB病毒相關的HPS治療中有重要作用。但依托泊苷的使用和細胞因子分泌失調可引起持續的粒細胞缺乏。Janka等[13]建議采用地塞米松+依托泊苷+環孢素A+免疫球蛋白等治療。Shin等[21]報道在17例年齡＞18歲的HPS患者，其中7例為淋巴瘤相關性，環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+地塞米松方案有效。但該方案3～4級血液學毒性高，療效并不優于其他方案。Imashulm等[22]認為早期聯合使用環孢素A可抑制細胞免疫，減少炎癥細胞因子的分泌，使粒細胞迅速恢復，提高化療的安全性。大劑量免疫球蛋白可以抑制巨噬細胞Fc受體，減少巨噬細胞吞噬血細胞作用，下調T/B細胞功能，中和細胞因子及致病原，減輕機體異常的自身免疫功能，提高機體對致病抗體的清除，用于治療感染和自身免疫病引起的HPS療效顯著[17]。Gupta等[23]發現糖皮質激素及大劑量免疫球蛋白在風濕病相關性HPS中效果良好。單獨使用免疫球蛋白治療HPS越來越少，常和其他方案一起應用。Verbsky等[24]報道2例HPS，經激素、環孢素A、依托泊苷治療無效，給予TNF-α抗體后癥狀迅速改善。Olin等[25]應用CD25單抗治療成人HPS也取得了成功。CD52糖蛋白廣泛表達于B細胞、T細胞及組織細胞，而NK細胞及中性粒細胞很少表達，Strout等[26]嘗試使用抗CD52單抗用于1例難治性HPS患者，治療1周后患者臨床癥狀及實驗室指標明顯好轉。Tateishi等[27]用血液透析治療8例其他治療無效的重癥HPS患者，治療后患者細胞因子及鐵蛋白明顯降低，6例獲得緩解，2例死于原發病。血漿置換成功治療HPS基本均為個案報道，并且血漿置換可能誘發HPS[28]，頻發顱內癥狀可鞘內注射甲氨蝶呤及地塞米松，或行頭顱放射治療。近年來提出應用抗胸腺球蛋白、2-氯脫氧腺苷、阿倫單抗治療，療效有待進一步觀察[29]。對于高危、難治及復發性、原發性HPS的首選造血干細胞移植。國際組織細胞協會制定HPS治療方案為激素、環孢素A、依托泊苷的聯合應用（HLH-2004方案），該方案使HPS的治療有了很大進步，大部分患者的病情得到控制，獲得了進一步治療的時機[1]。
HPS病情兇險，預后不良，病死率高。預后與原發病密切相關。自身免疫病相關性HPS治療反應好，長期生存率93%[14]；感染相關性HPS治療長期生存率56.7%～69.0%；EB病毒相關性HPS預后差，長期生存率27.3%～56.5%[12]；結核感染相關性HPS，預后差，病死率約50%[30]；血液系統惡性腫瘤相關HPS預后差，病死率高達90%。文獻報道的預后不良因素有白蛋白、LDH、嚴重出血和感染失控、血小板減少、肝功能損害和年齡[31]。HPS死亡的主要原因是出血和感染。本組治愈的2例患者均為初診血液科，診斷及時，均為感染相關性HPS，1例使用激素及抗感染治療，1例僅抗感染治療。5例感染相關性HPS，均使用激素、抗感染治療，其中1例合用免疫球蛋白治療，5例均死亡。1例淋巴瘤相關性HPS，合并肺部細菌、真菌重癥感染，未行免疫抑制化療，抗感染及對癥治療無效死亡。1例淋巴瘤患者一般情況可，自動出院。3例患者因疾病嚴重，家屬放棄積極搶救治療，死亡。死亡患者平均住院12 d。
綜上所述，HPS為嚴重的臨床綜合征，早期識別和積極治療是防止多器官衰竭、改善預后的關鍵。對于發熱、肝脾腫大，兩系或三系減少而抗感染治療無效的患者，應提高警惕，盡早行骨髓檢查，同時盡快普及NK細胞活性及sCD25檢測，有助于早期診斷，以免部分患者漏診。