引用本文： 張麗, 馮波, 陳猛, 鄺璞, 潘崚, 劉霆. 伊馬替尼為基礎治療骨破壞為首發表現的費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病一例并文獻復習. 華西醫學, 2014, 29(4): 620-623. doi: 10.7507/1002-0179.20140187 復制
急性淋巴細胞性白血病（ALL）是一類常見的淋巴細胞前體細胞惡變克隆性疾病，是兒童最常見的惡性腫瘤之一，約占兒童急性白血病的70%～80%、成人急性白血病的15%～25%[1]；一項來自美國癌癥協會的權威預測，2014年全美將新增ALL病例6 020例，疾病分布率在≤14歲、15～19歲、≥20歲群體分別為44.4%、6.8%、48.8%，預計死亡1 440例[2]。費城染色體陽性（Ph+）是成人ALL最常見的染色體異常，約占20%～30%，年齡增長比例增大，被認為是ALL高危組的獨立預后因素，既往多采用基于大劑量化療聯合造血干細胞移植為主的整體方案。本文報道1例以多發性骨髓瘤樣特點起病的成人Ph+ ALL患者，經伊馬替尼為基礎的標準化學治療（化療）獲得持續緩解，并對相關文獻報道作系統回顧。
1 病例介紹
患者?男，56歲。因“腰部疼痛6個月，雙側肋骨疼痛2個月”于2012年6月入住我科。患者于入院前6個月開始無明顯誘因出現腰痛，為持續性鈍痛，當地醫院行腰椎X線檢查示腰2-3、3-4、4-5椎間盤突出，血常規無異常。針對椎間盤突出行物理治療及中藥治療，腰疼無緩解。入院前3個月腰痛加重，血常規：血小板計數20×109/L，血紅蛋白及白細胞計數正常。入院前2個月又出現雙側肋骨疼痛，伴頭暈乏力，外院行胸腰部X線檢查發現多發骨骼破壞，血常規：血紅蛋白65 g/L，血小板計數15×109/L，白細胞計數正常，輸入紅細胞懸液6 U后，轉入我院。自訴40歲前罹患“肺結核”，已治愈。入院后查體：生命體征平穩，神志清楚，貧血貌，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結未觸及，胸骨下段輕度壓痛，心肺查體未見異常，全腹軟，肝肋下未觸及，脾臟于左肋下2.0 cm可觸及，雙下肢無水腫，脊柱有叩擊痛。入院后完善相關檢查：血紅蛋白93 g/L，血小板計數21×109/L，白細胞計數4.78×109/L，淋巴細胞百分比61.3%。乳酸脫氫酶 1 082 U/L，骨特異堿性磷酸酶6.72 μg/L[參考值（11.4～24.6）μg/L]、Ⅰ型膠原羧基末端肽 0.125 ng/mL[參考值（0.30～0.58） ng/mL]。血清蛋白電泳及免疫固定電泳未見異常。尿Κappa及Lambda輕鏈均正常。骨髓涂片細胞學檢查：原始淋巴細胞百分比占90%，粒紅巨三系受抑（圖 1a）。骨髓流式細胞術（FCM）分析：原始細胞約占有核細胞的64%，表達CD34、HLA-DR、CD19、CD10、CD20、cCD79a，不表達cIgM、CD5、CD38、CD138，提示Pro-B型ALL。骨髓Ph染色體和BCR/ABL融合基因陽性。顱骨X線片：顱骨稍增厚，顱骨及頜面骨內見斑片狀低密度影，邊緣模糊。骨盆X線片：骨盆及雙側股骨上段骨質密度不均勻減低，散在不規則低密度影，邊緣模糊（圖 1b）。胸部CT示：胸骨、多個胸椎、雙側多支肋骨、雙側肩胛骨骨質破壞（圖 1c）。胸腰椎MRI顯示：胸腰段脊柱生理彎曲變直，各椎體信號不均勻，多個椎體及雙側髂骨內見片團狀混雜信號影，增強掃描呈不均勻強化，部分椎體壓縮變扁、病理性骨折；椎管未見狹窄，脊髓信號未見異常（圖 1d）。
圖1
以骨破壞為首發表現的Ph染色體陽性ALL的骨髓形態學及影像學圖像 1a.骨髓涂片細胞學示：原始淋巴細胞占90%，粒紅巨三系受抑（HE×100） 1b.骨盆X線片示：骨盆及雙側股骨上段骨質密度不均勻減低，散在不規則低密度影，邊緣模糊 1c.胸部CT示：胸骨、多個胸椎、雙側多支肋骨、雙側肩胛骨骨質破壞 1d.胸腰椎MRI示：胸腰段脊柱生理彎曲變直，各椎體信號不均勻，多個椎體及雙側髂骨內見片團狀混合信號影，增強掃描呈不均勻強化，部分椎體壓縮變扁、病理性骨折
根據病史及輔助檢查結果，確診為ALL（Pro-B型，Ph染色體和BCR/ABL融合基因陽性）。予帕米膦酸二鈉靜脈輸入抑制破骨細胞活性，減輕骨痛，予IVD方案[伊馬替尼（商品名：格列衛） 400 mg，1次/d，口服；長春地辛4 mg，1次/周，靜脈輸注，連用4周；地塞米松，10 mg/m2，每周第1～5天用藥，靜脈輸注，連用4周]治療白血病。化療過程順利，無嚴重骨髓抑制及出血、感染等并發癥，腰痛癥狀明顯減輕。化療結束2周后血常規各指標恢復正常，復查骨髓涂片未見原始淋巴細胞，流式細胞學檢查未見異常表型細胞。此后分別于2012年8月7日予CAM方案（環磷酰胺1 000 mg，第1天、第8天，靜脈輸注；阿糖胞苷150 mg，第1～3天，第8～10天，靜脈輸注；6-巰基嘌呤50 mg，2次/d，第1～7天，口服）、2012年9月19日予大劑量甲氨蝶呤+門冬酰胺酶（甲氨蝶呤4 g，第1天，持續24 h靜脈輸注；左旋門冬酰胺酶10 000 U，第3～4天，靜脈輸注）、2012年10月24日予MA方案（米托蒽醌，第1天10 mg，第2～3天15 mg，靜脈輸注；阿糖胞苷1 000 mg，每12小時1次，第1～3天，靜脈輸注）鞏固化療。第3次鞏固化療后骨髓抑制期，白細胞計數低至0.17×109/L，出現高熱、咳嗽，胸部CT示肺內感染，予以抗感染、升白細胞等對癥治療，血象恢復、感染控制。每次鞏固化療前均行腰椎穿刺鞘內注射甲氨蝶呤10 mg+阿糖胞苷30 mg+地塞米松5 mg。化療期間停用伊馬替尼，骨髓造血功能恢復后繼續口服伊馬替尼400 mg，1次/d，定期靜脈輸注帕米膦酸二鈉治療骨骼疼痛。2012年12月17日復查骨髓涂片呈ALL-L2緩解象，FCM分析未見異常表型原始B淋巴細胞，BCR/ABL融合基因陰性。此后，分別于2012年12月21日、2013年2月16日、2013年4月2日、2013年5月8日、2013年6月7日、2013年7月12日、2013年8月20日、2013年9月25日、2013年11月5日完成IVD方案聯合干擾素（伊馬替尼400 mg，1次/d，持續口服；長春地辛4 mg，第1天、第11天，靜脈輸注；地塞米松15 mg，第1～5天、第11～15天，靜脈輸注；干擾素300萬U，2次/d，皮下注射）維持化療，化療過程順利；每次化療前常規進行骨髓涂片及微小殘留病變檢測，并行腰椎穿刺及鞘內注射（氨甲喋呤10 mg、阿糖胞苷30 mg、地塞米松5 mg）預防中樞神經系統白血病。隨訪至2013年12月，疾病持續緩解17個月。
2 討論
2008 WHO淋巴細胞腫瘤分類將ALL分為[3]：① B-ALL：細胞形態學如ALL-L1或ALL-L2，免疫表型為B系：CD19、CD22、CD79a、CD10、TdT陽性，占ALL的80%～85%。② T-ALL：細胞形態學如ALL-L1或ALL-L2，免疫表型為T系：CD3、CD7、CD4、CD8陽性，TdT亦可陽性，占ALL的15%～20%。WHO將ALL-L3（Burkitt型）歸入成熟B細胞腫瘤中。B-ALL又分類為非特殊類型的B-ALL和伴有重現性遺傳學異常的B-ALL：如B-ALL伴t（9；22）（q34；q11）和BCR/ABL陽性等。與急性髓細胞白血病相似，ALL也是全身性疾病，通常以貧血、出血、感染、肝脾淋巴結腫大等為主要臨床表現。以骨量低下和多發骨破壞為首發臨床表現的ALL比較少見，起病時往往無明確血液系統受累表現，容易導致誤診及漏診。ALL的骨骼受累在兒童比成人多見，可有多種表現，以骨痛、局部隆起、關節脫位、功能障礙等多見，而骨量低下和骨破壞相對少見，其影像學表現有[4]：① 長骨干骺端密度減低的橫紋帶；② 廣泛或局灶性溶骨表現；③ 骨膜反應和骨膜下新骨形成；④ 骨硬化癥。
通過本次文獻回顧，檢索出以骨破壞為首發表現的ALL報道十分少見，僅國外4例、國內2例。2003年，Bertuna等[5]報道1例8歲女童，以背痛起病，影像學檢查發現嚴重骨質疏松及腰椎壓縮性骨折，3個月后診斷為ALL。2009年，Atas等[6]報道1例男性13歲少年，以骨骼疼痛起病，影像學檢查發現多發椎體壓縮性骨折，行骨髓涂片未見異常，診斷為特發性骨質疏松癥，4個月后診斷為ALL。同年，Hafiz等[7]報道1例2歲男童，以發熱、右下肢關節疼痛腫脹起病，影像學檢查發現骨質破壞，初次診斷為郎漢斯細胞增多癥，但對治療反應差，逐漸出現四肢彌漫紅腫、骨骼疼痛，1個月后明確診斷為ALL。2010年，Hafiz 等[8]又報道1例以背部跌傷后背痛逐漸加重起病的9歲男童，2個月后影像學檢查發現多發椎體壓縮性骨折和骨質破壞，后被診斷為ALL-L2。2009年，我國徐燕等[9]報道1例17歲男性，以多發骨痛起病，顱骨、骨盆、胸腰椎、肋骨多發骨質破壞伴有高鈣血癥，骨髓象診斷為ALL-L2。2010年，侯凌[10]等報道1例10歲患兒腰腿痛1個月余，行X線長骨及左腕骨拍片顯示彌漫骨質疏松，未提示腫瘤性骨病，2個月后行全身骨骼99Tc掃描，顯示第2、4、6右前肋及胸腰椎等多處放射性濃聚，后經骨髓象檢查確診為ALL-L1。因此在患者以骨痛、多發性骨破壞就醫時，除考慮到原發于骨骼的病變以及多發性骨髓瘤外，還應考慮到急性白血病，特別是ALL，及時完善骨髓細胞形態學、FCM、染色體、融合基因等相關檢查，以盡快明確診斷、及時治療；針對首診疑難者，加強隨訪，建議隨訪時間3～6個月，避免漏診，貽誤治療時機。
本例患者以多部位骨痛起病，病情逐漸進展，不伴有高鈣血癥，影像學檢查曾發現腰椎椎間盤突出，給予相應治療未見療效。起病3個月后，出現多發骨骼破壞和血象異常，后行骨髓涂片細胞學、免疫表型、細胞遺傳學、分子生物學等相關檢查，確診為BCR/ABL融合基因陽性的ALL，Pro-B型，采取IVD方案誘導緩解治療4周，療程結束2周后復查骨髓涂片呈ALL-L2緩解象，FCM未見異常表型原始B淋巴細胞，BCR/ABL融合基因定性檢測陰性，在隨后的15個月，先后完成3次中大劑量鞏固和8次伊馬替尼為基礎的維持治療，反復行BCR/ABL融合基因定量檢測，均未測出，骨髓FCM檢查未見異常表型細胞。
過去普遍認為成人Ph+ ALL治療效果差，即便采用強烈化療聯合造血干細胞移植，完全緩解率低，緩解期短，復發率高[11]。基礎醫學研究已證實[12] 大多數Ph+ ALL的易位斷裂點位于m-BCR外顯子1-2之間以及ABL基因外顯子1-2之間，形成約7 kb的融合基因，表達P190蛋白，少數患者其斷裂點位于ABL基因的外顯子1-2之間以及m-BCR區域外顯子13-14之間，形成8.5 kb的融合基因，表達P210蛋白。兩種BCR/ABL融合蛋白均具有增高酪氨酸激酶活性，使包括RAS在內的信號傳導通路處于異常活化狀態而引起細胞增殖惡變。酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼伊是一種小分子的2-苯胺嘧啶復合物，通過與三磷酸腺苷 （ATP）競爭結合于BCR/ABL融合蛋白而阻斷ATP與ABL激酶區結合，從而抑制BCR/ABL融合蛋白的活性，使得ABL無法將ATP上的磷酸基團轉移至含有酪氨酸殘基的底物上，阻斷腫瘤細胞內的信號傳導而致使其生長停滯和凋亡。由于正常細胞不表達BCR/ABL融合蛋白，故不能或很少與之結合，正常ABL激酶的功能不受影響。近10年來，德國的多中心ALL研究（GMALL）、美國安德森腫瘤單中心研究、日本白血病研究組（JALSG）ALL202方案、意大利北方協作組09/00方案率先在Ph+ ALL大劑量化療的基礎上聯合應用伊馬替尼，結果表明患者預后顯著改善，近95%的患者達到完全緩解，70%的患者骨髓BCR/ABL轉為陰性，3年生存率可達55%[13-16]。結果令人鼓舞，從而帶領Ph+ ALL的治療走進了伊馬替尼時代，同時，也引發了大劑量化療是否仍應占有重要地位的思考。老年患者是Ph+ ALL的重要人群，往往無法耐受大劑量化療，伊馬替尼為基礎的方案已成為其主要治療。另一方面，盡管伊馬替尼已經被公認為治療慢性粒細胞白血病（CML）的一線藥物，但干擾素在CML的治療中仍保留重要作用，兩者的聯合應用對于縮短治療起效時間、獲得更深的分子學緩解較伊馬替尼單藥更具優勢[17]，這可能與干擾素提高伊馬替尼血藥濃度有關[18]。目前關于患者通過IVD方案聯合干擾素的長期獲益情況尚缺乏長期隨訪資料，但現有數據已表明該方案是一種有前景的治療方式，值得進一步擴大治療群體，并最終通過多中心數據予以證實。
急性淋巴細胞性白血病（ALL）是一類常見的淋巴細胞前體細胞惡變克隆性疾病，是兒童最常見的惡性腫瘤之一，約占兒童急性白血病的70%～80%、成人急性白血病的15%～25%[1]；一項來自美國癌癥協會的權威預測，2014年全美將新增ALL病例6 020例，疾病分布率在≤14歲、15～19歲、≥20歲群體分別為44.4%、6.8%、48.8%，預計死亡1 440例[2]。費城染色體陽性（Ph+）是成人ALL最常見的染色體異常，約占20%～30%，年齡增長比例增大，被認為是ALL高危組的獨立預后因素，既往多采用基于大劑量化療聯合造血干細胞移植為主的整體方案。本文報道1例以多發性骨髓瘤樣特點起病的成人Ph+ ALL患者，經伊馬替尼為基礎的標準化學治療（化療）獲得持續緩解，并對相關文獻報道作系統回顧。
1 病例介紹
患者?男，56歲。因“腰部疼痛6個月，雙側肋骨疼痛2個月”于2012年6月入住我科。患者于入院前6個月開始無明顯誘因出現腰痛，為持續性鈍痛，當地醫院行腰椎X線檢查示腰2-3、3-4、4-5椎間盤突出，血常規無異常。針對椎間盤突出行物理治療及中藥治療，腰疼無緩解。入院前3個月腰痛加重，血常規：血小板計數20×109/L，血紅蛋白及白細胞計數正常。入院前2個月又出現雙側肋骨疼痛，伴頭暈乏力，外院行胸腰部X線檢查發現多發骨骼破壞，血常規：血紅蛋白65 g/L，血小板計數15×109/L，白細胞計數正常，輸入紅細胞懸液6 U后，轉入我院。自訴40歲前罹患“肺結核”，已治愈。入院后查體：生命體征平穩，神志清楚，貧血貌，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結未觸及，胸骨下段輕度壓痛，心肺查體未見異常，全腹軟，肝肋下未觸及，脾臟于左肋下2.0 cm可觸及，雙下肢無水腫，脊柱有叩擊痛。入院后完善相關檢查：血紅蛋白93 g/L，血小板計數21×109/L，白細胞計數4.78×109/L，淋巴細胞百分比61.3%。乳酸脫氫酶 1 082 U/L，骨特異堿性磷酸酶6.72 μg/L[參考值（11.4～24.6）μg/L]、Ⅰ型膠原羧基末端肽 0.125 ng/mL[參考值（0.30～0.58） ng/mL]。血清蛋白電泳及免疫固定電泳未見異常。尿Κappa及Lambda輕鏈均正常。骨髓涂片細胞學檢查：原始淋巴細胞百分比占90%，粒紅巨三系受抑（圖 1a）。骨髓流式細胞術（FCM）分析：原始細胞約占有核細胞的64%，表達CD34、HLA-DR、CD19、CD10、CD20、cCD79a，不表達cIgM、CD5、CD38、CD138，提示Pro-B型ALL。骨髓Ph染色體和BCR/ABL融合基因陽性。顱骨X線片：顱骨稍增厚，顱骨及頜面骨內見斑片狀低密度影，邊緣模糊。骨盆X線片：骨盆及雙側股骨上段骨質密度不均勻減低，散在不規則低密度影，邊緣模糊（圖 1b）。胸部CT示：胸骨、多個胸椎、雙側多支肋骨、雙側肩胛骨骨質破壞（圖 1c）。胸腰椎MRI顯示：胸腰段脊柱生理彎曲變直，各椎體信號不均勻，多個椎體及雙側髂骨內見片團狀混雜信號影，增強掃描呈不均勻強化，部分椎體壓縮變扁、病理性骨折；椎管未見狹窄，脊髓信號未見異常（圖 1d）。
圖1
以骨破壞為首發表現的Ph染色體陽性ALL的骨髓形態學及影像學圖像 1a.骨髓涂片細胞學示：原始淋巴細胞占90%，粒紅巨三系受抑（HE×100） 1b.骨盆X線片示：骨盆及雙側股骨上段骨質密度不均勻減低，散在不規則低密度影，邊緣模糊 1c.胸部CT示：胸骨、多個胸椎、雙側多支肋骨、雙側肩胛骨骨質破壞 1d.胸腰椎MRI示：胸腰段脊柱生理彎曲變直，各椎體信號不均勻，多個椎體及雙側髂骨內見片團狀混合信號影，增強掃描呈不均勻強化，部分椎體壓縮變扁、病理性骨折
根據病史及輔助檢查結果，確診為ALL（Pro-B型，Ph染色體和BCR/ABL融合基因陽性）。予帕米膦酸二鈉靜脈輸入抑制破骨細胞活性，減輕骨痛，予IVD方案[伊馬替尼（商品名：格列衛） 400 mg，1次/d，口服；長春地辛4 mg，1次/周，靜脈輸注，連用4周；地塞米松，10 mg/m2，每周第1～5天用藥，靜脈輸注，連用4周]治療白血病。化療過程順利，無嚴重骨髓抑制及出血、感染等并發癥，腰痛癥狀明顯減輕。化療結束2周后血常規各指標恢復正常，復查骨髓涂片未見原始淋巴細胞，流式細胞學檢查未見異常表型細胞。此后分別于2012年8月7日予CAM方案（環磷酰胺1 000 mg，第1天、第8天，靜脈輸注；阿糖胞苷150 mg，第1～3天，第8～10天，靜脈輸注；6-巰基嘌呤50 mg，2次/d，第1～7天，口服）、2012年9月19日予大劑量甲氨蝶呤+門冬酰胺酶（甲氨蝶呤4 g，第1天，持續24 h靜脈輸注；左旋門冬酰胺酶10 000 U，第3～4天，靜脈輸注）、2012年10月24日予MA方案（米托蒽醌，第1天10 mg，第2～3天15 mg，靜脈輸注；阿糖胞苷1 000 mg，每12小時1次，第1～3天，靜脈輸注）鞏固化療。第3次鞏固化療后骨髓抑制期，白細胞計數低至0.17×109/L，出現高熱、咳嗽，胸部CT示肺內感染，予以抗感染、升白細胞等對癥治療，血象恢復、感染控制。每次鞏固化療前均行腰椎穿刺鞘內注射甲氨蝶呤10 mg+阿糖胞苷30 mg+地塞米松5 mg。化療期間停用伊馬替尼，骨髓造血功能恢復后繼續口服伊馬替尼400 mg，1次/d，定期靜脈輸注帕米膦酸二鈉治療骨骼疼痛。2012年12月17日復查骨髓涂片呈ALL-L2緩解象，FCM分析未見異常表型原始B淋巴細胞，BCR/ABL融合基因陰性。此后，分別于2012年12月21日、2013年2月16日、2013年4月2日、2013年5月8日、2013年6月7日、2013年7月12日、2013年8月20日、2013年9月25日、2013年11月5日完成IVD方案聯合干擾素（伊馬替尼400 mg，1次/d，持續口服；長春地辛4 mg，第1天、第11天，靜脈輸注；地塞米松15 mg，第1～5天、第11～15天，靜脈輸注；干擾素300萬U，2次/d，皮下注射）維持化療，化療過程順利；每次化療前常規進行骨髓涂片及微小殘留病變檢測，并行腰椎穿刺及鞘內注射（氨甲喋呤10 mg、阿糖胞苷30 mg、地塞米松5 mg）預防中樞神經系統白血病。隨訪至2013年12月，疾病持續緩解17個月。
2 討論
2008 WHO淋巴細胞腫瘤分類將ALL分為[3]：① B-ALL：細胞形態學如ALL-L1或ALL-L2，免疫表型為B系：CD19、CD22、CD79a、CD10、TdT陽性，占ALL的80%～85%。② T-ALL：細胞形態學如ALL-L1或ALL-L2，免疫表型為T系：CD3、CD7、CD4、CD8陽性，TdT亦可陽性，占ALL的15%～20%。WHO將ALL-L3（Burkitt型）歸入成熟B細胞腫瘤中。B-ALL又分類為非特殊類型的B-ALL和伴有重現性遺傳學異常的B-ALL：如B-ALL伴t（9；22）（q34；q11）和BCR/ABL陽性等。與急性髓細胞白血病相似，ALL也是全身性疾病，通常以貧血、出血、感染、肝脾淋巴結腫大等為主要臨床表現。以骨量低下和多發骨破壞為首發臨床表現的ALL比較少見，起病時往往無明確血液系統受累表現，容易導致誤診及漏診。ALL的骨骼受累在兒童比成人多見，可有多種表現，以骨痛、局部隆起、關節脫位、功能障礙等多見，而骨量低下和骨破壞相對少見，其影像學表現有[4]：① 長骨干骺端密度減低的橫紋帶；② 廣泛或局灶性溶骨表現；③ 骨膜反應和骨膜下新骨形成；④ 骨硬化癥。
通過本次文獻回顧，檢索出以骨破壞為首發表現的ALL報道十分少見，僅國外4例、國內2例。2003年，Bertuna等[5]報道1例8歲女童，以背痛起病，影像學檢查發現嚴重骨質疏松及腰椎壓縮性骨折，3個月后診斷為ALL。2009年，Atas等[6]報道1例男性13歲少年，以骨骼疼痛起病，影像學檢查發現多發椎體壓縮性骨折，行骨髓涂片未見異常，診斷為特發性骨質疏松癥，4個月后診斷為ALL。同年，Hafiz等[7]報道1例2歲男童，以發熱、右下肢關節疼痛腫脹起病，影像學檢查發現骨質破壞，初次診斷為郎漢斯細胞增多癥，但對治療反應差，逐漸出現四肢彌漫紅腫、骨骼疼痛，1個月后明確診斷為ALL。2010年，Hafiz 等[8]又報道1例以背部跌傷后背痛逐漸加重起病的9歲男童，2個月后影像學檢查發現多發椎體壓縮性骨折和骨質破壞，后被診斷為ALL-L2。2009年，我國徐燕等[9]報道1例17歲男性，以多發骨痛起病，顱骨、骨盆、胸腰椎、肋骨多發骨質破壞伴有高鈣血癥，骨髓象診斷為ALL-L2。2010年，侯凌[10]等報道1例10歲患兒腰腿痛1個月余，行X線長骨及左腕骨拍片顯示彌漫骨質疏松，未提示腫瘤性骨病，2個月后行全身骨骼99Tc掃描，顯示第2、4、6右前肋及胸腰椎等多處放射性濃聚，后經骨髓象檢查確診為ALL-L1。因此在患者以骨痛、多發性骨破壞就醫時，除考慮到原發于骨骼的病變以及多發性骨髓瘤外，還應考慮到急性白血病，特別是ALL，及時完善骨髓細胞形態學、FCM、染色體、融合基因等相關檢查，以盡快明確診斷、及時治療；針對首診疑難者，加強隨訪，建議隨訪時間3～6個月，避免漏診，貽誤治療時機。
本例患者以多部位骨痛起病，病情逐漸進展，不伴有高鈣血癥，影像學檢查曾發現腰椎椎間盤突出，給予相應治療未見療效。起病3個月后，出現多發骨骼破壞和血象異常，后行骨髓涂片細胞學、免疫表型、細胞遺傳學、分子生物學等相關檢查，確診為BCR/ABL融合基因陽性的ALL，Pro-B型，采取IVD方案誘導緩解治療4周，療程結束2周后復查骨髓涂片呈ALL-L2緩解象，FCM未見異常表型原始B淋巴細胞，BCR/ABL融合基因定性檢測陰性，在隨后的15個月，先后完成3次中大劑量鞏固和8次伊馬替尼為基礎的維持治療，反復行BCR/ABL融合基因定量檢測，均未測出，骨髓FCM檢查未見異常表型細胞。
過去普遍認為成人Ph+ ALL治療效果差，即便采用強烈化療聯合造血干細胞移植，完全緩解率低，緩解期短，復發率高[11]。基礎醫學研究已證實[12] 大多數Ph+ ALL的易位斷裂點位于m-BCR外顯子1-2之間以及ABL基因外顯子1-2之間，形成約7 kb的融合基因，表達P190蛋白，少數患者其斷裂點位于ABL基因的外顯子1-2之間以及m-BCR區域外顯子13-14之間，形成8.5 kb的融合基因，表達P210蛋白。兩種BCR/ABL融合蛋白均具有增高酪氨酸激酶活性，使包括RAS在內的信號傳導通路處于異常活化狀態而引起細胞增殖惡變。酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼伊是一種小分子的2-苯胺嘧啶復合物，通過與三磷酸腺苷 （ATP）競爭結合于BCR/ABL融合蛋白而阻斷ATP與ABL激酶區結合，從而抑制BCR/ABL融合蛋白的活性，使得ABL無法將ATP上的磷酸基團轉移至含有酪氨酸殘基的底物上，阻斷腫瘤細胞內的信號傳導而致使其生長停滯和凋亡。由于正常細胞不表達BCR/ABL融合蛋白，故不能或很少與之結合，正常ABL激酶的功能不受影響。近10年來，德國的多中心ALL研究（GMALL）、美國安德森腫瘤單中心研究、日本白血病研究組（JALSG）ALL202方案、意大利北方協作組09/00方案率先在Ph+ ALL大劑量化療的基礎上聯合應用伊馬替尼，結果表明患者預后顯著改善，近95%的患者達到完全緩解，70%的患者骨髓BCR/ABL轉為陰性，3年生存率可達55%[13-16]。結果令人鼓舞，從而帶領Ph+ ALL的治療走進了伊馬替尼時代，同時，也引發了大劑量化療是否仍應占有重要地位的思考。老年患者是Ph+ ALL的重要人群，往往無法耐受大劑量化療，伊馬替尼為基礎的方案已成為其主要治療。另一方面，盡管伊馬替尼已經被公認為治療慢性粒細胞白血病（CML）的一線藥物，但干擾素在CML的治療中仍保留重要作用，兩者的聯合應用對于縮短治療起效時間、獲得更深的分子學緩解較伊馬替尼單藥更具優勢[17]，這可能與干擾素提高伊馬替尼血藥濃度有關[18]。目前關于患者通過IVD方案聯合干擾素的長期獲益情況尚缺乏長期隨訪資料，但現有數據已表明該方案是一種有前景的治療方式，值得進一步擴大治療群體，并最終通過多中心數據予以證實。
