引用本文： 陳芯儀, 孫瑞雪, 吳俁. 抗磷脂綜合征臨床特征分析. 華西醫學, 2014, 29(4): 612-615. doi: 10.7507/1002-0179.20140185 復制
抗磷脂綜合征（APS）是一種非炎癥性自身免疫性疾病，臨床上以動脈、靜脈血栓的形成，病態妊娠和血小板減少等癥狀為主要表現，血清中存在抗磷脂抗體（aPL），臨床癥狀可以單獨或多個共同存在[1]。aPL主要包括抗心磷脂抗體（aCL）、狼瘡抗凝物（LA）、抗β2糖蛋白I抗體（aβ2GP-I）、抗磷脂酰絲氨酸抗體（aPS）、抗凝血酶原抗體（aPT-A）、抗磷脂酰絲氨酸-凝血酶原復合物抗體（aPS-PT）等[2]。本研究總結分析了26例確診為APS 患者的臨床資料，以提高臨床各科醫師對本病的認識，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性分析四川大學華西醫院2009年1月－2012年1月診斷為APS的患者26例。其中男8例，女18例。發病年齡16～67歲，中位年齡38歲。原發性APS（PAPS）7例（26.9%），繼發性APS（SAPS）19例（73.1%）。繼發于系統性紅斑狼瘡（SLE）11例，干燥綜合征2例，類風濕關節炎2例，混合性結締組織病2例，未分化結締組織病1例，Muckle-Wells綜合征1例。所有患者均符合2006年悉尼國際會議修訂的APS診斷與分型標準[1]或1999年Sapparo APS初步分類標準[3]中的1項。SLE符合1997年美國風濕病協會分類標準[4]。
1.2 方法
回顧性分析本組患者的首發癥狀、血栓事件、病態妊娠、免疫學指標如抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗dsDNA抗體、補體、血液學改變、組織學及治療轉歸的相關資料。
2 結果
2.1 臨床表現
2.1.1 首發臨床癥狀
本研究患者首發癥狀中，單側下肢腫脹疼痛9例（34.6%），肢體麻木3例（11.5%），自然流產3例（11.5%），腦梗死3例（11.5%），見表 1。
表1
26例患者首發臨床表現
2.1.2 血栓事件
本研究中，經多普勒超聲掃描和（或）血管造影或組織病理證實，患者發生血栓事件21例（80.8%），從累及血管類型來看，其中靜脈血栓16例（61.5%），動脈閉塞7例（26.9%），靜脈血栓和動脈閉塞同時存在2例（7.7%）。14例發生于2個及以上部位。血栓好發部位以下肢最多，下肢深靜脈血栓10例（38.5%），腦梗死3例（11.5%），上肢淺靜脈血栓2例（7.7%），下肢動脈閉塞4例（15.4%），肺栓塞2例（7.7%），Budd-Chaiari 綜合征并脾梗死1例。
2.1.3 病態妊娠
在16例已婚女性患者中出現自發性流產7例（43.7%）共30次，其中習慣性流產4例共22次。
2.1.4 免疫學改變
所有患者aCL均為陽性，LA陽性9例。抗核抗體（ANA）陽性15例（57.7%）、抗SSA抗體陽性10例（38.5%）、抗SSB抗體陽性4例（15.4%），抗dsDNA抗體陽性2例（7.7%）。補體C3、C4不同程度降低各13例（50.0%）。
2.1.5 血液學改變
血小板下降和貧血為主要表現，血小板減少共15例（57.7%），絕大多數患者無明顯出血癥狀，僅有單純皮膚淤點和（或）淤斑的2例，鼻和牙齦出血各1例；血紅蛋白下降18例（69.2%），輕度貧血11例（42.3%）。凝血功能異常：9例（34.6%）患者出現活化部分凝血活酶時間（APTT）延長，其中女性患者8例（88.9%）。自身免疫性溶血性貧血5例（19.2%）。見表 2。
表2
26例患者血小板減少及貧血情況
2.1.6 與國內外其他研究比較
本研究與國內例數最多的新近研究[5]和歐洲多中心合作研究[6]1 000例APS臨床資料的比較，見表 3。本研究男女比例1︰2.25，女性比例較上海研究及歐洲研究低，可能與本研究樣本量較少有關。本研究PAPS占26.9%，73.1% APS患者繼發于自身免疫性疾病，主要為SLE（57.9%），與上海研究一致。深靜脈血栓比例占53.8%，腦梗死比例占11.5%，都分別為靜脈和動脈血栓主要易形成部位，這與上海和歐洲研究一致。
表3
本研究和國內外大宗病例研究主要結果的比較[例（%）]
2.1.7 特殊臨床表現
APS的臨床表現和嚴重程度差異性較大，突出的特殊臨床表現為少見部位血栓事件。如有2例患者皮膚指端缺血壞死致截肢，2例為小腦及丘腦梗死，1例為靜脈竇栓塞并出血。APS可以表現為各種形式的肺血管病，例如不明原因的肺動脈高壓，肺栓塞，廣泛的肺血管微血栓，成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）等[7, 8]，對于不明原因的血小板減少，肺部有影像學改變，呼吸困難的患者，要高度警惕APS合并肺血管病變，如果不能及時診斷處理，將嚴重威脅這類患者生命。我們研究中有5例患者通過心臟彩色多普勒超聲測定確診肺動脈高壓，但是僅3例有臨床表現，主要表現為胸痛、咳血及活動后心累、氣緊。心瓣膜病為APS最常見的心臟受累表現，國外報道高達30%，主要表現為瓣膜的增厚和瓣膜贅生物[9]。我們的研究中，瓣膜病占23.1%，其中主動脈瓣增厚1例，二尖瓣增厚1例，二尖瓣反流1例，主動脈瓣反流1例，三尖瓣反流2例。此外，本研究的26例患者中有指端血管炎樣改變1例，雷諾現象3例。
2.2 治療及臨床轉歸
對于SAPS都給予積極的基礎疾病治療，例如糖皮質激素治療，有4例加用免疫抑制劑治療，其中硫唑嘌呤2例、嗎替麥考酚酯1例、甲氨蝶呤加來氟米特1例。對于PAPS給予低分子肝素和（或）阿司匹林的抗血小板或抗凝治療，部分患者也給予糖皮質激素。所有患者均使用華法林和（或）低分子肝素抗凝以及阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療。經上述治療其臨床轉歸為1例因Budd-Chaiari綜合征所致肝后性肝硬化導致肝功能衰竭死亡，1例顱內出血自動出院，2例患者截肢，余皆病情好轉，如免疫系統疾病補體可逐漸升高，血小板減少者、自身免疫學溶血性貧血其血小板、血紅蛋白逐漸恢復，血栓形成者經抗凝治療后肢體腫脹、麻木、無力等癥狀可逐漸好轉。
3 討論
APS是一種少見的自身免疫性疾病，目前我國尚缺乏準確的流行病學資料。診斷標準通常采用1999年Sapparo初步分類標準[3]或2006年悉尼標準[1]。2006年悉尼標準包括臨床表現（血栓事件、病態妊娠）及免疫學異常，其中至少包括一項臨床表現和一項免疫學異常。
本研究資料顯示，APS男女比1︰2.25，表明APS和其他結締組織病相似，以女性患者為主。本研究73.1% APS患者繼發于自身免疫性疾病，主要為SLE（57.9%）。與上海研究一致，而國外報道APS以PAPS為主（53%～62%） [6, 10]，國內PAPS的報道相對較少。 PAPS男女比為1︰0.75，SAPS男女比為1︰3.75，與上海及歐洲研究一致。PAPS和SAPS之間的差別可能與實驗室檢查有關，比如β2-糖蛋白檢測未廣泛開展，LA檢測的方法學和判讀差異，諸如標本采集，標本處理，血漿的預融等不規范，只采用通過APTT，而未采用蝰蛇毒時間等更敏感的凝血檢查來進行LA檢測有關[11]。
APS是一種由內皮、單核細胞、血小板、補體活化為中心致病環節，以血栓事件和病態妊娠為主要表現的非炎癥性自身免疫性疾病，可以累及任何動脈和靜脈，靜脈血栓以下肢深靜脈為主，動脈血栓以大腦動脈為主[12]。本研究下肢深靜脈血栓比例占38.5%，腦梗死比例11.5%，都分別為靜脈和動脈血栓主要易形成部位，這與上海和歐洲研究一致。本研究發現除上述好發部位外，還有上肢淺靜脈、下肢動脈、肺動脈等部位受累。表明APS血栓發生部位分布廣泛，常見多部位同時受累，且易復發。有文獻報道，91%再發血栓血管與初次受累血管為同一類，即均為動脈血栓或靜脈血栓[13]。
病態妊娠是APS主要臨床表現之一。本研究16例已婚婦女中出現自發性流產7例30次，其中習慣性流產22次。吳慶軍等[14]報道有51%已婚女性患者出現病態妊娠，胎死宮內37%、習慣性自發性流產13%、先兆子癇12%。歐洲研究[6]報道，590例女性APS患者共妊娠1 580次，流產560次（35.4%），胎死宮內267次（16.9%）。本研究與其他研究差異較大，可能和樣本量較少，納入主要為繼發于免疫系統疾病有關。
除了常見的血栓事件和病態妊娠以外，臨床工作中需要留意APS的一些特殊改變，例如動脈靜脈同時受累，血栓事件發生較早，皮膚網狀青斑，肺血管病，心瓣膜病等，便于我們及時發現APS患者，早期治療，減少并發癥的發生。
本研究患者aCL全部陽性，LA陽性9例（34.6%）。15例患者抗核抗體（ANA）陽性（57.7%）、10例抗SSA抗體陽性（38.5%）、4例抗SSB抗體陽性（15.4%），2例抗dsDNA抗體陽性（7.7%），補體C3、C4不同程度降低各13例（50.0%）。吳慶軍等[14]報道100例患者aCL和LA的陽性率分別為84%和58%，42%單純aCL陽性，40% aCL與LA均陽性，18%單純LA陽性。本研究的局限未能開展aβ2GP-I檢測。因為aPL具有異質性，LA特異性較好而aCLA及aβ2GP-Ⅰ抗體敏感性較高。同時檢查aCLA、LA可提高敏感性。因此臨床懷疑APS時除檢測aCL外，應該同時檢測LA和aβ2GP-I。多項研究報道，LA相對于aCL和aβ2GP-I是血栓形成和妊娠不良事件的更強危險因素[15-17]。抗aβ2GP-I抗體具有LA 活性，其與血栓的相關性、對APS的診斷特異性都比aCL強，假陽性率低。3%～10%患者僅有aβ2GP-I抗體陽性，故國際上越來越推薦用于APS的實驗室診斷，但是受到方法學尚未標準化，酶聯免疫吸附試驗中涉及IgG、IgM不同單克隆抗體等因素限制。
APS常出現血小板減少和溶血性貧血，其中以血小板減少為首發癥狀者2例。本研究中血小板減少15例（57.7%），自身免疫性溶血性貧血5例（19.2%）。吳慶軍等[14]報道100例APS患者血小板減少71例（71%），自身免疫性溶血性貧血12例（12%），與本研究一致。本研究中血小板減少和貧血患者多為輕中度貧血和血小板下降，但仍有極少數患者出現重度貧血和血小板下降，血小板減少可以是APS僅有的早期表現，數年后才出現其他表現，應引起臨床醫師的重視。
綜上所述，APS綜合征臨床表現和實驗檢查結果復雜多樣，但以血栓形成和病態妊娠為主要特點，常伴有貧血和血小板減少，臨床懷疑APS時除檢測aCL外，應該同時檢測LA和aβ2GP-I，并且應動態檢查，3項實驗室檢查各有其敏感性和特異性，同時檢測aCL、LA和aβ2GP-I，可提高APS診斷敏感性，同時對于不良事件有預測價值。由于APS首發癥狀多樣化，易引起誤診。目前仍需大規模前瞻性臨床研究以揭示其臨床和免疫學特點，加強實驗室檢測的規范化和判定的標準化以提高準確性。
抗磷脂綜合征（APS）是一種非炎癥性自身免疫性疾病，臨床上以動脈、靜脈血栓的形成，病態妊娠和血小板減少等癥狀為主要表現，血清中存在抗磷脂抗體（aPL），臨床癥狀可以單獨或多個共同存在[1]。aPL主要包括抗心磷脂抗體（aCL）、狼瘡抗凝物（LA）、抗β2糖蛋白I抗體（aβ2GP-I）、抗磷脂酰絲氨酸抗體（aPS）、抗凝血酶原抗體（aPT-A）、抗磷脂酰絲氨酸-凝血酶原復合物抗體（aPS-PT）等[2]。本研究總結分析了26例確診為APS 患者的臨床資料，以提高臨床各科醫師對本病的認識，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性分析四川大學華西醫院2009年1月－2012年1月診斷為APS的患者26例。其中男8例，女18例。發病年齡16～67歲，中位年齡38歲。原發性APS（PAPS）7例（26.9%），繼發性APS（SAPS）19例（73.1%）。繼發于系統性紅斑狼瘡（SLE）11例，干燥綜合征2例，類風濕關節炎2例，混合性結締組織病2例，未分化結締組織病1例，Muckle-Wells綜合征1例。所有患者均符合2006年悉尼國際會議修訂的APS診斷與分型標準[1]或1999年Sapparo APS初步分類標準[3]中的1項。SLE符合1997年美國風濕病協會分類標準[4]。
1.2 方法
回顧性分析本組患者的首發癥狀、血栓事件、病態妊娠、免疫學指標如抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗dsDNA抗體、補體、血液學改變、組織學及治療轉歸的相關資料。
2 結果
2.1 臨床表現
2.1.1 首發臨床癥狀
本研究患者首發癥狀中，單側下肢腫脹疼痛9例（34.6%），肢體麻木3例（11.5%），自然流產3例（11.5%），腦梗死3例（11.5%），見表 1。
表1
26例患者首發臨床表現
2.1.2 血栓事件
本研究中，經多普勒超聲掃描和（或）血管造影或組織病理證實，患者發生血栓事件21例（80.8%），從累及血管類型來看，其中靜脈血栓16例（61.5%），動脈閉塞7例（26.9%），靜脈血栓和動脈閉塞同時存在2例（7.7%）。14例發生于2個及以上部位。血栓好發部位以下肢最多，下肢深靜脈血栓10例（38.5%），腦梗死3例（11.5%），上肢淺靜脈血栓2例（7.7%），下肢動脈閉塞4例（15.4%），肺栓塞2例（7.7%），Budd-Chaiari 綜合征并脾梗死1例。
2.1.3 病態妊娠
在16例已婚女性患者中出現自發性流產7例（43.7%）共30次，其中習慣性流產4例共22次。
2.1.4 免疫學改變
所有患者aCL均為陽性，LA陽性9例。抗核抗體（ANA）陽性15例（57.7%）、抗SSA抗體陽性10例（38.5%）、抗SSB抗體陽性4例（15.4%），抗dsDNA抗體陽性2例（7.7%）。補體C3、C4不同程度降低各13例（50.0%）。
2.1.5 血液學改變
血小板下降和貧血為主要表現，血小板減少共15例（57.7%），絕大多數患者無明顯出血癥狀，僅有單純皮膚淤點和（或）淤斑的2例，鼻和牙齦出血各1例；血紅蛋白下降18例（69.2%），輕度貧血11例（42.3%）。凝血功能異常：9例（34.6%）患者出現活化部分凝血活酶時間（APTT）延長，其中女性患者8例（88.9%）。自身免疫性溶血性貧血5例（19.2%）。見表 2。
表2
26例患者血小板減少及貧血情況
2.1.6 與國內外其他研究比較
本研究與國內例數最多的新近研究[5]和歐洲多中心合作研究[6]1 000例APS臨床資料的比較，見表 3。本研究男女比例1︰2.25，女性比例較上海研究及歐洲研究低，可能與本研究樣本量較少有關。本研究PAPS占26.9%，73.1% APS患者繼發于自身免疫性疾病，主要為SLE（57.9%），與上海研究一致。深靜脈血栓比例占53.8%，腦梗死比例占11.5%，都分別為靜脈和動脈血栓主要易形成部位，這與上海和歐洲研究一致。
表3
本研究和國內外大宗病例研究主要結果的比較[例（%）]
2.1.7 特殊臨床表現
APS的臨床表現和嚴重程度差異性較大，突出的特殊臨床表現為少見部位血栓事件。如有2例患者皮膚指端缺血壞死致截肢，2例為小腦及丘腦梗死，1例為靜脈竇栓塞并出血。APS可以表現為各種形式的肺血管病，例如不明原因的肺動脈高壓，肺栓塞，廣泛的肺血管微血栓，成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）等[7, 8]，對于不明原因的血小板減少，肺部有影像學改變，呼吸困難的患者，要高度警惕APS合并肺血管病變，如果不能及時診斷處理，將嚴重威脅這類患者生命。我們研究中有5例患者通過心臟彩色多普勒超聲測定確診肺動脈高壓，但是僅3例有臨床表現，主要表現為胸痛、咳血及活動后心累、氣緊。心瓣膜病為APS最常見的心臟受累表現，國外報道高達30%，主要表現為瓣膜的增厚和瓣膜贅生物[9]。我們的研究中，瓣膜病占23.1%，其中主動脈瓣增厚1例，二尖瓣增厚1例，二尖瓣反流1例，主動脈瓣反流1例，三尖瓣反流2例。此外，本研究的26例患者中有指端血管炎樣改變1例，雷諾現象3例。
2.2 治療及臨床轉歸
對于SAPS都給予積極的基礎疾病治療，例如糖皮質激素治療，有4例加用免疫抑制劑治療，其中硫唑嘌呤2例、嗎替麥考酚酯1例、甲氨蝶呤加來氟米特1例。對于PAPS給予低分子肝素和（或）阿司匹林的抗血小板或抗凝治療，部分患者也給予糖皮質激素。所有患者均使用華法林和（或）低分子肝素抗凝以及阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療。經上述治療其臨床轉歸為1例因Budd-Chaiari綜合征所致肝后性肝硬化導致肝功能衰竭死亡，1例顱內出血自動出院，2例患者截肢，余皆病情好轉，如免疫系統疾病補體可逐漸升高，血小板減少者、自身免疫學溶血性貧血其血小板、血紅蛋白逐漸恢復，血栓形成者經抗凝治療后肢體腫脹、麻木、無力等癥狀可逐漸好轉。
3 討論
APS是一種少見的自身免疫性疾病，目前我國尚缺乏準確的流行病學資料。診斷標準通常采用1999年Sapparo初步分類標準[3]或2006年悉尼標準[1]。2006年悉尼標準包括臨床表現（血栓事件、病態妊娠）及免疫學異常，其中至少包括一項臨床表現和一項免疫學異常。
本研究資料顯示，APS男女比1︰2.25，表明APS和其他結締組織病相似，以女性患者為主。本研究73.1% APS患者繼發于自身免疫性疾病，主要為SLE（57.9%）。與上海研究一致，而國外報道APS以PAPS為主（53%～62%） [6, 10]，國內PAPS的報道相對較少。 PAPS男女比為1︰0.75，SAPS男女比為1︰3.75，與上海及歐洲研究一致。PAPS和SAPS之間的差別可能與實驗室檢查有關，比如β2-糖蛋白檢測未廣泛開展，LA檢測的方法學和判讀差異，諸如標本采集，標本處理，血漿的預融等不規范，只采用通過APTT，而未采用蝰蛇毒時間等更敏感的凝血檢查來進行LA檢測有關[11]。
APS是一種由內皮、單核細胞、血小板、補體活化為中心致病環節，以血栓事件和病態妊娠為主要表現的非炎癥性自身免疫性疾病，可以累及任何動脈和靜脈，靜脈血栓以下肢深靜脈為主，動脈血栓以大腦動脈為主[12]。本研究下肢深靜脈血栓比例占38.5%，腦梗死比例11.5%，都分別為靜脈和動脈血栓主要易形成部位，這與上海和歐洲研究一致。本研究發現除上述好發部位外，還有上肢淺靜脈、下肢動脈、肺動脈等部位受累。表明APS血栓發生部位分布廣泛，常見多部位同時受累，且易復發。有文獻報道，91%再發血栓血管與初次受累血管為同一類，即均為動脈血栓或靜脈血栓[13]。
病態妊娠是APS主要臨床表現之一。本研究16例已婚婦女中出現自發性流產7例30次，其中習慣性流產22次。吳慶軍等[14]報道有51%已婚女性患者出現病態妊娠，胎死宮內37%、習慣性自發性流產13%、先兆子癇12%。歐洲研究[6]報道，590例女性APS患者共妊娠1 580次，流產560次（35.4%），胎死宮內267次（16.9%）。本研究與其他研究差異較大，可能和樣本量較少，納入主要為繼發于免疫系統疾病有關。
除了常見的血栓事件和病態妊娠以外，臨床工作中需要留意APS的一些特殊改變，例如動脈靜脈同時受累，血栓事件發生較早，皮膚網狀青斑，肺血管病，心瓣膜病等，便于我們及時發現APS患者，早期治療，減少并發癥的發生。
本研究患者aCL全部陽性，LA陽性9例（34.6%）。15例患者抗核抗體（ANA）陽性（57.7%）、10例抗SSA抗體陽性（38.5%）、4例抗SSB抗體陽性（15.4%），2例抗dsDNA抗體陽性（7.7%），補體C3、C4不同程度降低各13例（50.0%）。吳慶軍等[14]報道100例患者aCL和LA的陽性率分別為84%和58%，42%單純aCL陽性，40% aCL與LA均陽性，18%單純LA陽性。本研究的局限未能開展aβ2GP-I檢測。因為aPL具有異質性，LA特異性較好而aCLA及aβ2GP-Ⅰ抗體敏感性較高。同時檢查aCLA、LA可提高敏感性。因此臨床懷疑APS時除檢測aCL外，應該同時檢測LA和aβ2GP-I。多項研究報道，LA相對于aCL和aβ2GP-I是血栓形成和妊娠不良事件的更強危險因素[15-17]。抗aβ2GP-I抗體具有LA 活性，其與血栓的相關性、對APS的診斷特異性都比aCL強，假陽性率低。3%～10%患者僅有aβ2GP-I抗體陽性，故國際上越來越推薦用于APS的實驗室診斷，但是受到方法學尚未標準化，酶聯免疫吸附試驗中涉及IgG、IgM不同單克隆抗體等因素限制。
APS常出現血小板減少和溶血性貧血，其中以血小板減少為首發癥狀者2例。本研究中血小板減少15例（57.7%），自身免疫性溶血性貧血5例（19.2%）。吳慶軍等[14]報道100例APS患者血小板減少71例（71%），自身免疫性溶血性貧血12例（12%），與本研究一致。本研究中血小板減少和貧血患者多為輕中度貧血和血小板下降，但仍有極少數患者出現重度貧血和血小板下降，血小板減少可以是APS僅有的早期表現，數年后才出現其他表現，應引起臨床醫師的重視。
綜上所述，APS綜合征臨床表現和實驗檢查結果復雜多樣，但以血栓形成和病態妊娠為主要特點，常伴有貧血和血小板減少，臨床懷疑APS時除檢測aCL外，應該同時檢測LA和aβ2GP-I，并且應動態檢查，3項實驗室檢查各有其敏感性和特異性，同時檢測aCL、LA和aβ2GP-I，可提高APS診斷敏感性，同時對于不良事件有預測價值。由于APS首發癥狀多樣化，易引起誤診。目前仍需大規模前瞻性臨床研究以揭示其臨床和免疫學特點，加強實驗室檢測的規范化和判定的標準化以提高準確性。
