引用本文： 張明慧, 孫薏, 張俊琦, 馮懷志, 盧海波, 方宏洋, 岳倫莉, 鐘國成, 付小明. 硼替佐米聯合地塞米松和沙利度胺治療老年多發性骨髓瘤療效觀察. 華西醫學, 2014, 29(4): 603-606. doi: 10.7507/1002-0179.20140182 復制
多發性骨髓瘤（MM）是一種常見惡性血液系統腫瘤，是由漿細胞惡變并呈惡性克隆式增長，進而破壞、損傷靶器官的疾病。由于傳統化學療法（化療）方案完全緩解（CR）率較低，使得其治療困難，至今仍認為是難以治愈的惡性血液病。該病老年患者多見，且老年患者因化療耐受性差，導致化療療效不佳，很難達到長期生存。硼替佐米（商品名：萬珂）為蛋白酶體抑制劑，通過選擇性與蛋白酶體活性位點結合，阻斷蛋白酶體對其目標蛋白的降解，臨床用于MM、淋巴瘤等惡性腫瘤的治療[1, 2]。本研究就我院2009年1月－2013年6月收治的老年MM患者采用硼替佐米聯合地塞米松+沙利度胺化療方案（T-VD）與長春新堿+多柔比星+地塞米松+沙利度胺化療方案（T-VAD）的療效及安全性進行分析比較，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
通過回顧性分析方法，收集我院2009年1月－2013年6月收治的MM患者共54例，年齡均＞60歲，為初治患者，經血液免疫電泳、血清免疫球蛋白、血清固定電泳、X線以及骨髓檢查，符合中華血液學會關于MM的判定標準[3]。
根據臨床使用的不同化療方案分為T-VD組和T-VAD組。T-VD組25例，其中男16例，女9例；年齡60～76歲，中位年齡66歲；IgA型6例，IgG型14例，輕鏈型4例，未分泌型1例；Durie-Salmon分期[4]：Ⅱ期6例，Ⅲ期19例。T-VAD組29例，其中男18例，女11例；年齡60～74歲，中位年齡64歲；其中IgA型6例，IgG型16例，輕鏈型5例，未分泌型2例；Durie-Salmon分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期9例，Ⅲ期19例。兩組間性別、年齡、分型和分期比較差異無統計學意義（P＞0.05）。
1.2 治療方法
T-VD組：硼替佐米1.3 mg/（m2·d），第1、4、8、11天；地塞米松10～20 mg/d，第1～4、8～11天；21 d為1個周期；沙利度胺50～100 mg口服，1次/晚。T-VAD組：長春新堿0.4 mg/d，第1～4天，多柔比星10 mg/d，第1～4天；地塞米松和沙利度胺的用法和劑量與T-VD組相同，每28天為1個周期。
根據患者既往病史，如胃潰瘍、糖尿病、高血壓等，調整地塞米松劑量；治療期間用質子泵抑制劑預防潰瘍，5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑預防嘔吐；部分患者因白細胞減少，使用粒細胞集落刺激因子治療。每例患者至少連續化療2個周期后評價療效。
1.3 評價標準
患者每2個周期評價療效。參照國際骨髓瘤工作組[5]統一療效評價標準判定，分為（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），總有效率（OR）=CR+VGPR+PR。每個周期評價毒性反應，參照國際腫瘤組織毒副作用統一命名法的標準進行判斷。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件進行統計學處理。患者一般情況、近期療效和不良反應的比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組療效比較
所有患者完成2個及以上周期治療，隨訪時間4～36個月。T-VD組OR為84.0%，其中獲得CR+VGPR共計6例（24.0%）；T-VAD組OR為48.3%，其中獲得CR+VGPR共計1例（3.4%），T-VD組OR明顯高于T-VAD組（χ2=7.513，P＜0.05），見表 1。
表1
T-VD組和T-VAD組療效比較[例（%）]
2.2 兩組不良反應比較
兩組患者均出現不同程度乏力和消化道癥狀，消化道癥狀主要表現為惡心、嘔吐。T-VAD組消化道癥狀發生率較T-VD組高（χ2=5.794，P＜0.05）；T-VD組和T-VAD組均出現不同程度的血液學毒性，其中T-VAD組有2例因重度貧血行輸注紅細胞懸液治療，1例因Ⅳ度血小板毒性行輸注血小板治療；T-VD組有1例出現一過性心律失常；T-VAD組7例出現心臟毒性，3例表現為一過性心律失常，1例表現為心動過速，3例表現為ST-T段改變。周圍神經病（主要為周圍感覺神經病） T-VD組4例，T-VAD組3例，見表 2。
表2
T-VD組和T-VAD組不良反應比較[例（%）]
3 討論
MM由于過度增殖的骨髓瘤細胞侵犯正常骨髓，破壞骨髓的造血功能，導致患者血細胞減少，出現重度貧血和出血傾向，同時骨髓瘤細胞因分泌大量失功能性免疫球蛋白，從而影響機體正常免疫功能，患者易出現感染，并因大量輕鏈沉積導致腎損害；臨床上主要表現為貧血、骨痛骨折、腎臟損害、反復感染等[6, 7]。MM好發于中老年人群，老年患者年齡大，骨髓/外周血干細胞移植受限，因此，常規的化療方案成為首選。臨床常用的化療方案有美法侖+潑尼松（MP）、長春新堿+多柔比星+地塞米松（VAD）等[8]，然而，常規化療方案CR率低，3年的中位生存期使得常規化療已進入瓶頸期，同時老年患者因骨髓功能不佳，常常出現不能耐受治療或者治療中斷的情況，進一步降低治療療效，因此，尋找老年患者安全有效的治療手段是迫切需要解決的問題。
近年，靶向藥物硼替佐米的出現，使MM的治療獲得突破性進展。硼替佐米是人工合成的26S蛋白酶體抑制劑，為小分子水溶性雙膚基硼酸鹽類似物，硼替佐米能直接與20S核心部分的活性位點結合，干擾蛋白酶體生物活性，影響蛋白質降解。其主要作用在于可阻滯核因子κB（NF-κB）信號通路；NF-κB在細胞質內可與抑制性核因子κB（IκB）結合，當IκB降解后，NF-κB被釋放轉移到核內激活靶基因促進細胞生長；硼替佐米引起IκB聚集，阻止NF-κB釋放，逆轉NF-κB活化而抑制腫瘤[9]；抑制NF-κB活性可使白細胞介質6等生長因子及黏附分子表達減少，影響腫瘤微環境[10]，并可降低破骨細胞活性，促骨形成和骨質修復[11]，抑制DNA修復，以逆轉腫瘤細胞耐藥[12]。
硼替佐米現已應用于MM的治療，并取得了顯著效果，目前已成為美國國家綜合癌癥網推薦的骨髓瘤一線治療用藥。然而，關于老年人使用硼替佐米為主治療方案的有效性和安全性卻鮮有報道。本研究結果顯示，T-VD組OR為84.0%，其中獲得CR+VGPR共計6例（24%），而T-VAD組總有效率48.3%，其中獲得CR+VGPR共計1例（3.4%），T-VD組OR明顯高于T-VAD組（P＜0.05）。本研究中T-VD組OR同文獻報道相似[13-16]，而T-VAD組OR偏低[17]，考慮其因本研究納入為老年患者，骨髓功能欠佳，影響化療周期進程、甚至終止化療導致化療療效不佳。在不良反應上，兩組最常見的不良反應是乏力和消化道癥狀，其中T-VD組消化道癥狀主要表現為厭油、食欲不振，T-VAD組有2例患者出現嚴重嘔吐反應，經給予5-HT受體拮抗劑和甲氧氯普胺等對癥處理后有所緩解。在血液學毒性上，T-VD組未出現嚴重血液學毒性，經給予粒細胞集落刺激因子等對癥處理后未影響后續治療，而T-VAD組有患者因嚴重血液學毒性需行輸注紅細胞懸液或血小板治療，導致化療進程延遲，其中有1例因嚴重血液學毒性拒絕行下一周期化療；在心臟毒性和周圍神經病變方面，兩組患者均表現為一過性毒性。因此，從不良反應上可見，T-VD組具有明顯優勢。
老年患者因其骨髓功能不佳，復合病多，對化療耐受性不佳，導致臨床依從性差，化療療效不佳。在本研究中，硼替佐米聯合地塞米松和沙利度胺治療方案對于老年MM患者的治療中顯示良好的有效率和安全性，有廣泛的應用前景。然而因納入病例有限，目前尚有大部分患者仍生存，對于老年MM患者是否在生存期具有更大優勢，還需擴大樣本及繼續隨訪。
多發性骨髓瘤（MM）是一種常見惡性血液系統腫瘤，是由漿細胞惡變并呈惡性克隆式增長，進而破壞、損傷靶器官的疾病。由于傳統化學療法（化療）方案完全緩解（CR）率較低，使得其治療困難，至今仍認為是難以治愈的惡性血液病。該病老年患者多見，且老年患者因化療耐受性差，導致化療療效不佳，很難達到長期生存。硼替佐米（商品名：萬珂）為蛋白酶體抑制劑，通過選擇性與蛋白酶體活性位點結合，阻斷蛋白酶體對其目標蛋白的降解，臨床用于MM、淋巴瘤等惡性腫瘤的治療[1, 2]。本研究就我院2009年1月－2013年6月收治的老年MM患者采用硼替佐米聯合地塞米松+沙利度胺化療方案（T-VD）與長春新堿+多柔比星+地塞米松+沙利度胺化療方案（T-VAD）的療效及安全性進行分析比較，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
通過回顧性分析方法，收集我院2009年1月－2013年6月收治的MM患者共54例，年齡均＞60歲，為初治患者，經血液免疫電泳、血清免疫球蛋白、血清固定電泳、X線以及骨髓檢查，符合中華血液學會關于MM的判定標準[3]。
根據臨床使用的不同化療方案分為T-VD組和T-VAD組。T-VD組25例，其中男16例，女9例；年齡60～76歲，中位年齡66歲；IgA型6例，IgG型14例，輕鏈型4例，未分泌型1例；Durie-Salmon分期[4]：Ⅱ期6例，Ⅲ期19例。T-VAD組29例，其中男18例，女11例；年齡60～74歲，中位年齡64歲；其中IgA型6例，IgG型16例，輕鏈型5例，未分泌型2例；Durie-Salmon分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期9例，Ⅲ期19例。兩組間性別、年齡、分型和分期比較差異無統計學意義（P＞0.05）。
1.2 治療方法
T-VD組：硼替佐米1.3 mg/（m2·d），第1、4、8、11天；地塞米松10～20 mg/d，第1～4、8～11天；21 d為1個周期；沙利度胺50～100 mg口服，1次/晚。T-VAD組：長春新堿0.4 mg/d，第1～4天，多柔比星10 mg/d，第1～4天；地塞米松和沙利度胺的用法和劑量與T-VD組相同，每28天為1個周期。
根據患者既往病史，如胃潰瘍、糖尿病、高血壓等，調整地塞米松劑量；治療期間用質子泵抑制劑預防潰瘍，5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑預防嘔吐；部分患者因白細胞減少，使用粒細胞集落刺激因子治療。每例患者至少連續化療2個周期后評價療效。
1.3 評價標準
患者每2個周期評價療效。參照國際骨髓瘤工作組[5]統一療效評價標準判定，分為（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），總有效率（OR）=CR+VGPR+PR。每個周期評價毒性反應，參照國際腫瘤組織毒副作用統一命名法的標準進行判斷。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件進行統計學處理。患者一般情況、近期療效和不良反應的比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組療效比較
所有患者完成2個及以上周期治療，隨訪時間4～36個月。T-VD組OR為84.0%，其中獲得CR+VGPR共計6例（24.0%）；T-VAD組OR為48.3%，其中獲得CR+VGPR共計1例（3.4%），T-VD組OR明顯高于T-VAD組（χ2=7.513，P＜0.05），見表 1。
表1
T-VD組和T-VAD組療效比較[例（%）]
2.2 兩組不良反應比較
兩組患者均出現不同程度乏力和消化道癥狀，消化道癥狀主要表現為惡心、嘔吐。T-VAD組消化道癥狀發生率較T-VD組高（χ2=5.794，P＜0.05）；T-VD組和T-VAD組均出現不同程度的血液學毒性，其中T-VAD組有2例因重度貧血行輸注紅細胞懸液治療，1例因Ⅳ度血小板毒性行輸注血小板治療；T-VD組有1例出現一過性心律失常；T-VAD組7例出現心臟毒性，3例表現為一過性心律失常，1例表現為心動過速，3例表現為ST-T段改變。周圍神經病（主要為周圍感覺神經病） T-VD組4例，T-VAD組3例，見表 2。
表2
T-VD組和T-VAD組不良反應比較[例（%）]
3 討論
MM由于過度增殖的骨髓瘤細胞侵犯正常骨髓，破壞骨髓的造血功能，導致患者血細胞減少，出現重度貧血和出血傾向，同時骨髓瘤細胞因分泌大量失功能性免疫球蛋白，從而影響機體正常免疫功能，患者易出現感染，并因大量輕鏈沉積導致腎損害；臨床上主要表現為貧血、骨痛骨折、腎臟損害、反復感染等[6, 7]。MM好發于中老年人群，老年患者年齡大，骨髓/外周血干細胞移植受限，因此，常規的化療方案成為首選。臨床常用的化療方案有美法侖+潑尼松（MP）、長春新堿+多柔比星+地塞米松（VAD）等[8]，然而，常規化療方案CR率低，3年的中位生存期使得常規化療已進入瓶頸期，同時老年患者因骨髓功能不佳，常常出現不能耐受治療或者治療中斷的情況，進一步降低治療療效，因此，尋找老年患者安全有效的治療手段是迫切需要解決的問題。
近年，靶向藥物硼替佐米的出現，使MM的治療獲得突破性進展。硼替佐米是人工合成的26S蛋白酶體抑制劑，為小分子水溶性雙膚基硼酸鹽類似物，硼替佐米能直接與20S核心部分的活性位點結合，干擾蛋白酶體生物活性，影響蛋白質降解。其主要作用在于可阻滯核因子κB（NF-κB）信號通路；NF-κB在細胞質內可與抑制性核因子κB（IκB）結合，當IκB降解后，NF-κB被釋放轉移到核內激活靶基因促進細胞生長；硼替佐米引起IκB聚集，阻止NF-κB釋放，逆轉NF-κB活化而抑制腫瘤[9]；抑制NF-κB活性可使白細胞介質6等生長因子及黏附分子表達減少，影響腫瘤微環境[10]，并可降低破骨細胞活性，促骨形成和骨質修復[11]，抑制DNA修復，以逆轉腫瘤細胞耐藥[12]。
硼替佐米現已應用于MM的治療，并取得了顯著效果，目前已成為美國國家綜合癌癥網推薦的骨髓瘤一線治療用藥。然而，關于老年人使用硼替佐米為主治療方案的有效性和安全性卻鮮有報道。本研究結果顯示，T-VD組OR為84.0%，其中獲得CR+VGPR共計6例（24%），而T-VAD組總有效率48.3%，其中獲得CR+VGPR共計1例（3.4%），T-VD組OR明顯高于T-VAD組（P＜0.05）。本研究中T-VD組OR同文獻報道相似[13-16]，而T-VAD組OR偏低[17]，考慮其因本研究納入為老年患者，骨髓功能欠佳，影響化療周期進程、甚至終止化療導致化療療效不佳。在不良反應上，兩組最常見的不良反應是乏力和消化道癥狀，其中T-VD組消化道癥狀主要表現為厭油、食欲不振，T-VAD組有2例患者出現嚴重嘔吐反應，經給予5-HT受體拮抗劑和甲氧氯普胺等對癥處理后有所緩解。在血液學毒性上，T-VD組未出現嚴重血液學毒性，經給予粒細胞集落刺激因子等對癥處理后未影響后續治療，而T-VAD組有患者因嚴重血液學毒性需行輸注紅細胞懸液或血小板治療，導致化療進程延遲，其中有1例因嚴重血液學毒性拒絕行下一周期化療；在心臟毒性和周圍神經病變方面，兩組患者均表現為一過性毒性。因此，從不良反應上可見，T-VD組具有明顯優勢。
老年患者因其骨髓功能不佳，復合病多，對化療耐受性不佳，導致臨床依從性差，化療療效不佳。在本研究中，硼替佐米聯合地塞米松和沙利度胺治療方案對于老年MM患者的治療中顯示良好的有效率和安全性，有廣泛的應用前景。然而因納入病例有限，目前尚有大部分患者仍生存，對于老年MM患者是否在生存期具有更大優勢，還需擴大樣本及繼續隨訪。
