引用本文： 牛挺. 重視血液疾病的臨床研究. 華西醫學, 2014, 29(4): 601-602. doi: 10.7507/1002-0179.20140181 復制
1 重視靶向治療新藥的臨床研究
多發性骨髓瘤（MM）是常見的漿細胞惡性增殖性疾病，發病居血液系統惡性腫瘤的第2位，發病年齡多為50～60歲。老年患者年齡大，外周血干細胞移植受限，因此，常規化學治療（化療）方案成為首選。臨床常用的化療方案有美法侖+潑尼松（MP）、長春新堿+多柔比星+地塞米松（VAD）、沙利度胺+地塞米松（TD）等。但常規化療方案完全緩解率低，中位生存期為3～4年。同時老年患者因骨髓儲備功能不佳及合并癥多，常出現耐受差或治療中斷，則進一步降低療效。靶向治療藥物硼替佐米的出現，使得其治療獲得突破性進展。硼替佐米是全球第1個人工合成的26S蛋白酶體抑制劑，為小分子水溶性丙氨酸基硼酸衍生物。硼替佐米能直接與20S核心部分的活性位點結合，干擾蛋白酶體生物活性，影響蛋白質降解，通過多種途徑抑制腫瘤，尤其是骨髓瘤。硼替佐米現已被美國國家綜合癌癥網推薦用于初治、復發/難治性、拯救性、維持階段MM的治療，并取得顯著效果。在本期專題中，有研究者報道了60歲以上老年MM患者使用硼替佐米為主治療方案的有效性顯著，安全性良好，但國內外的臨床研究均顯示，硼替佐米傳統的靜脈給藥方式有較明顯的周圍神經毒性，同時存在患者對靜脈通道的耐受性較差等問題。近年，歐洲Moreau等首先報道了對MM患者使用硼替佐米皮下注射較之傳統靜脈給藥途徑能降低周圍神經損害，且有不低于傳統靜脈給藥方式的治療效果。本期專題中，血液護理團隊報道了采用皮下注射硼替佐米方式進行化療，可避免反復或長期留置靜脈通道，減少治療費用，適合門診治療或24 h住院患者，為其節約了住院費用，減輕了經濟負擔，不影響療效，減少了周圍神經病變發生。總之，硼替佐米在老年MM患者中使用，及皮下注射方式給藥值得進一步隨訪和研究。
費城染色體陽性（Ph+）是成人急性淋巴細胞白血病（ALL）最常見的染色體異常，占20%～30%，伴隨年齡增長比例增大，被認為是ALL高危組的獨立預后因素，既往多采用大劑量化療聯合造血干細胞移植為主的整體方案。但近年靶向藥物伊馬替尼改變了其治療模式。靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼是一種小分子的2-苯胺嘧啶復合物，通過與三磷酸腺苷（ATP）競爭結合于BCR/ABL融合蛋白從而抑制融合蛋白的活性，阻斷腫瘤細胞內的信號傳導而致使其生長停滯和凋亡。近10年，德國的多中心ALL研究、美國安德森腫瘤單中心研究、日本白血病研究組ALL202方案、意大利北方協作組09/00方案先后在聯合化療基礎上聯合應用伊馬替尼，明顯改善了預后，從而帶領Ph+ ALL的治療走進伊馬替尼時代。針對老年患者是Ph+ ALL的重要人群，往往無法耐受大劑量化療，伊馬替尼為基礎的方案中逐漸減少化療的強度。同時干擾素聯合伊馬替尼治療慢性髓細胞白血病，對于縮短治療起效時間、獲得更深的分子學緩解或逆轉耐藥較單藥更具優勢。2013年，劉霆教授的團隊報道已有約50例Ph+ ALL患者接受了低劑量伊馬替尼+長春地辛+地塞米松（IVD）方案誘導治療，血液學緩解率達98%，后續采用IVD方案聯合干擾素維持，3年的無病生存率和總生存率分別為（38.8 ± 9.2）%和（52.7 ± 10.4）%，顯示該方案不僅使大多數患者獲益，也為取得完全緩解的患者提供了接受異基因或自體造血干細胞移植的機會，有助于延長不能實施移植患者的無事件生存期。目前上述方案需多中心擴大樣本試驗和長期隨訪資料證實。
2 重視血小板減少癥的臨床研究
血小板減少癥是最常見的出血性疾病。近年關于原發免疫性血小板減少癥（ITP）的命名、分類、診斷、治療及發病機制等均取得進展，國內外ITP工作組也多次修訂共識和指南。目前認為多重體液免疫和細胞免疫異常均參與ITP發病。臨床有不到10%的ITP患者為難治性ITP，存在極高的死亡風險和嚴重的治療相關并發癥，其具體治療措施尚不確定，值得探索，尤其基層醫院，一些ITP治療新藥如促血小板生成素及生成素受體激動劑，及CD20單克隆抗體由于花費較高，實施困難。近年，國外學者嘗試聯合使用多種免疫抑制劑治療難治性ITP，并取得較好療效。本期專題中，有研究者使用2～3種不同組合的免疫抑制劑治療22例難治性ITP，患者耐受好，血小板上升后繼續維持治療可長期穩定于安全范圍內，較單用免疫抑制劑治療效果好。并檢測證實了免疫抑制劑聯合組治療后血小板相關抗體（PAIG）水平明顯低于單藥治療組。同時，重癥ITP患者，應緊急治療，推薦緊急血小板輸注，或靜脈注射免疫球蛋白（IVIG），或大劑量糖皮質激素。機采血小板輸注面臨供者短缺，血源緊張的困境。IVIG價格昂貴，多數患者難以支付。2003年香港地區Cheng等報告口服大劑量地塞米松取得良好效果，其后有大劑量地塞米松雙療程、三療程治療。目前國內外ITP治療指南都將大劑量地塞米松推薦為ITP一線治療。本期專題中，有研究者報道了采用大劑量地塞米松沖擊治療重癥ITP患者，4 d沖擊治療，所有患者血小板計數都有不同程度升高，活動性出血多數消失，完全緩解率33.75%，總有效率77.50%，即認定無效，出血癥狀也減輕。總之，大劑量地塞米松沖擊治療重癥ITP，療效顯著，不良反應較少，且價格低廉，節約血源，但遠期療效有待觀察。
3 重視血液病合并感染的診治
白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液系統腫瘤及造血干細胞移植術后患者，由于免疫力低下，免疫抑制劑及抗腫瘤化療、放射治療、生物治療等實施，導致普遍的粒細胞缺乏、細胞免疫及體液免疫嚴重受損等，使免疫力進一步下降，極易合并感染性疾病，而細菌、真菌和結核分枝桿菌是其中最常見的病原體。且腫瘤和非腫瘤患者合并各種感染后的臨床表現和影像學檢查十分復雜且不典型，給診斷和治療帶來困難和挑戰。比如，血液系統腫瘤患者合并結核感染后，其胸部X線片及CT等影像學檢查多為斑片狀、云霧狀或條索狀陰影，極少有患者會出現典型空洞等結核特征性影像學表現，難以同細菌性肺炎及白血病細胞浸潤肺部等相鑒別。對于惡性血液病患者在抗腫瘤治療有效后出現的不明原因的發熱，經抗細菌、真菌等治療均無效時，應高度警惕合并結核感染的可能。病原學證據是確診結核感染的金標準，但結核分枝桿菌常規培養費時，培養陽性率低，不利于早期診斷。且患者粒細胞和血小板降低致使活檢取樣困難。血清結核抗體檢測診斷快速，可快速輔助診斷結核感染，特異度較高但靈敏度過低，易漏診。惡性血液病患者由于免疫力低下、合并嚴重感染等，結核菌素試驗（PPD）皮試常呈弱陽性或陰性，且無法鑒別區分結核分枝桿菌感染狀態和卡介苗接種后的反應。本期專題中，有研究者發現結核感染T細胞斑點試驗（T-SPOT.TB）檢測對于惡性血液病合并結核感染的靈敏度高于結核抗體檢測，其特異度則明顯低于結核抗體檢測。因此對于臨床表現不典型、確診困難、免疫力低下、病情兇險的惡性血液病患者，同時行T-SPOT.TB檢測更有利于早期診斷及治療合并結核感染者，能提高預后及生存率。
4 重視血液病的臨床綜合征的診治
血液疾病涉及多系統，因此患者易出現較多臨床綜合征，提高臨床鑒別能力，做出及時診斷和治療十分重要。比如，嗜血細胞綜合征（HPS），以發熱、黃疸、肝脾腫大、全血細胞減少、凝血功能障礙、多器官功能衰竭為主要臨床表現。治療難度大，病死率極高。一般認為成人HPS多為繼發性，可繼發于感染、腫瘤、自身免疫性疾病、遺傳性免疫缺陷病、移植和藥物超敏反應等。感染是最常見的原因，大多由病毒感染誘發，特別是EB病毒。其次可繼發于腫瘤，包括血液和非血液腫瘤，常見于惡性淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤占絕大多數，最常于T細胞、NK/T細胞淋巴瘤。發病機制尚不完全清楚，本質是NK細胞和T細胞功能障礙致淋巴細胞和巨噬細胞過度活化，引起高細胞因子血癥和全身炎癥反應綜合征。HPS診斷需綜合臨床和實驗室指標，目前多采用2004年國際組織細胞協會修訂的HLH-2004診斷標準。主要強調基礎疾病的尋找、診斷和治療，對高危、難治及復發性、原發性HPS建議首選造血干細胞移植。同時HPS治療方案為糖皮質激素、環孢素A、依托泊苷的聯合應用（HLH-2004方案），該方案使HPS治療有了很大進步，大部分患者病情得到控制，獲得了進一步治療的時機。本期專題中，有作者報道了成人HPS患者的臨床資料，對進一步提高該方面的認識很有幫助。此外，本期專題中其他作者還報道分析了抗磷脂綜合征的臨床病例總結，以及實體腫瘤所致血象異常的副腫瘤綜合征病例，臨床均不少見，但易誤診誤治，值得關注和深入研究。
1 重視靶向治療新藥的臨床研究
多發性骨髓瘤（MM）是常見的漿細胞惡性增殖性疾病，發病居血液系統惡性腫瘤的第2位，發病年齡多為50～60歲。老年患者年齡大，外周血干細胞移植受限，因此，常規化學治療（化療）方案成為首選。臨床常用的化療方案有美法侖+潑尼松（MP）、長春新堿+多柔比星+地塞米松（VAD）、沙利度胺+地塞米松（TD）等。但常規化療方案完全緩解率低，中位生存期為3～4年。同時老年患者因骨髓儲備功能不佳及合并癥多，常出現耐受差或治療中斷，則進一步降低療效。靶向治療藥物硼替佐米的出現，使得其治療獲得突破性進展。硼替佐米是全球第1個人工合成的26S蛋白酶體抑制劑，為小分子水溶性丙氨酸基硼酸衍生物。硼替佐米能直接與20S核心部分的活性位點結合，干擾蛋白酶體生物活性，影響蛋白質降解，通過多種途徑抑制腫瘤，尤其是骨髓瘤。硼替佐米現已被美國國家綜合癌癥網推薦用于初治、復發/難治性、拯救性、維持階段MM的治療，并取得顯著效果。在本期專題中，有研究者報道了60歲以上老年MM患者使用硼替佐米為主治療方案的有效性顯著，安全性良好，但國內外的臨床研究均顯示，硼替佐米傳統的靜脈給藥方式有較明顯的周圍神經毒性，同時存在患者對靜脈通道的耐受性較差等問題。近年，歐洲Moreau等首先報道了對MM患者使用硼替佐米皮下注射較之傳統靜脈給藥途徑能降低周圍神經損害，且有不低于傳統靜脈給藥方式的治療效果。本期專題中，血液護理團隊報道了采用皮下注射硼替佐米方式進行化療，可避免反復或長期留置靜脈通道，減少治療費用，適合門診治療或24 h住院患者，為其節約了住院費用，減輕了經濟負擔，不影響療效，減少了周圍神經病變發生。總之，硼替佐米在老年MM患者中使用，及皮下注射方式給藥值得進一步隨訪和研究。
費城染色體陽性（Ph+）是成人急性淋巴細胞白血病（ALL）最常見的染色體異常，占20%～30%，伴隨年齡增長比例增大，被認為是ALL高危組的獨立預后因素，既往多采用大劑量化療聯合造血干細胞移植為主的整體方案。但近年靶向藥物伊馬替尼改變了其治療模式。靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼是一種小分子的2-苯胺嘧啶復合物，通過與三磷酸腺苷（ATP）競爭結合于BCR/ABL融合蛋白從而抑制融合蛋白的活性，阻斷腫瘤細胞內的信號傳導而致使其生長停滯和凋亡。近10年，德國的多中心ALL研究、美國安德森腫瘤單中心研究、日本白血病研究組ALL202方案、意大利北方協作組09/00方案先后在聯合化療基礎上聯合應用伊馬替尼，明顯改善了預后，從而帶領Ph+ ALL的治療走進伊馬替尼時代。針對老年患者是Ph+ ALL的重要人群，往往無法耐受大劑量化療，伊馬替尼為基礎的方案中逐漸減少化療的強度。同時干擾素聯合伊馬替尼治療慢性髓細胞白血病，對于縮短治療起效時間、獲得更深的分子學緩解或逆轉耐藥較單藥更具優勢。2013年，劉霆教授的團隊報道已有約50例Ph+ ALL患者接受了低劑量伊馬替尼+長春地辛+地塞米松（IVD）方案誘導治療，血液學緩解率達98%，后續采用IVD方案聯合干擾素維持，3年的無病生存率和總生存率分別為（38.8 ± 9.2）%和（52.7 ± 10.4）%，顯示該方案不僅使大多數患者獲益，也為取得完全緩解的患者提供了接受異基因或自體造血干細胞移植的機會，有助于延長不能實施移植患者的無事件生存期。目前上述方案需多中心擴大樣本試驗和長期隨訪資料證實。
2 重視血小板減少癥的臨床研究
血小板減少癥是最常見的出血性疾病。近年關于原發免疫性血小板減少癥（ITP）的命名、分類、診斷、治療及發病機制等均取得進展，國內外ITP工作組也多次修訂共識和指南。目前認為多重體液免疫和細胞免疫異常均參與ITP發病。臨床有不到10%的ITP患者為難治性ITP，存在極高的死亡風險和嚴重的治療相關并發癥，其具體治療措施尚不確定，值得探索，尤其基層醫院，一些ITP治療新藥如促血小板生成素及生成素受體激動劑，及CD20單克隆抗體由于花費較高，實施困難。近年，國外學者嘗試聯合使用多種免疫抑制劑治療難治性ITP，并取得較好療效。本期專題中，有研究者使用2～3種不同組合的免疫抑制劑治療22例難治性ITP，患者耐受好，血小板上升后繼續維持治療可長期穩定于安全范圍內，較單用免疫抑制劑治療效果好。并檢測證實了免疫抑制劑聯合組治療后血小板相關抗體（PAIG）水平明顯低于單藥治療組。同時，重癥ITP患者，應緊急治療，推薦緊急血小板輸注，或靜脈注射免疫球蛋白（IVIG），或大劑量糖皮質激素。機采血小板輸注面臨供者短缺，血源緊張的困境。IVIG價格昂貴，多數患者難以支付。2003年香港地區Cheng等報告口服大劑量地塞米松取得良好效果，其后有大劑量地塞米松雙療程、三療程治療。目前國內外ITP治療指南都將大劑量地塞米松推薦為ITP一線治療。本期專題中，有研究者報道了采用大劑量地塞米松沖擊治療重癥ITP患者，4 d沖擊治療，所有患者血小板計數都有不同程度升高，活動性出血多數消失，完全緩解率33.75%，總有效率77.50%，即認定無效，出血癥狀也減輕。總之，大劑量地塞米松沖擊治療重癥ITP，療效顯著，不良反應較少，且價格低廉，節約血源，但遠期療效有待觀察。
3 重視血液病合并感染的診治
白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液系統腫瘤及造血干細胞移植術后患者，由于免疫力低下，免疫抑制劑及抗腫瘤化療、放射治療、生物治療等實施，導致普遍的粒細胞缺乏、細胞免疫及體液免疫嚴重受損等，使免疫力進一步下降，極易合并感染性疾病，而細菌、真菌和結核分枝桿菌是其中最常見的病原體。且腫瘤和非腫瘤患者合并各種感染后的臨床表現和影像學檢查十分復雜且不典型，給診斷和治療帶來困難和挑戰。比如，血液系統腫瘤患者合并結核感染后，其胸部X線片及CT等影像學檢查多為斑片狀、云霧狀或條索狀陰影，極少有患者會出現典型空洞等結核特征性影像學表現，難以同細菌性肺炎及白血病細胞浸潤肺部等相鑒別。對于惡性血液病患者在抗腫瘤治療有效后出現的不明原因的發熱，經抗細菌、真菌等治療均無效時，應高度警惕合并結核感染的可能。病原學證據是確診結核感染的金標準，但結核分枝桿菌常規培養費時，培養陽性率低，不利于早期診斷。且患者粒細胞和血小板降低致使活檢取樣困難。血清結核抗體檢測診斷快速，可快速輔助診斷結核感染，特異度較高但靈敏度過低，易漏診。惡性血液病患者由于免疫力低下、合并嚴重感染等，結核菌素試驗（PPD）皮試常呈弱陽性或陰性，且無法鑒別區分結核分枝桿菌感染狀態和卡介苗接種后的反應。本期專題中，有研究者發現結核感染T細胞斑點試驗（T-SPOT.TB）檢測對于惡性血液病合并結核感染的靈敏度高于結核抗體檢測，其特異度則明顯低于結核抗體檢測。因此對于臨床表現不典型、確診困難、免疫力低下、病情兇險的惡性血液病患者，同時行T-SPOT.TB檢測更有利于早期診斷及治療合并結核感染者，能提高預后及生存率。
4 重視血液病的臨床綜合征的診治
血液疾病涉及多系統，因此患者易出現較多臨床綜合征，提高臨床鑒別能力，做出及時診斷和治療十分重要。比如，嗜血細胞綜合征（HPS），以發熱、黃疸、肝脾腫大、全血細胞減少、凝血功能障礙、多器官功能衰竭為主要臨床表現。治療難度大，病死率極高。一般認為成人HPS多為繼發性，可繼發于感染、腫瘤、自身免疫性疾病、遺傳性免疫缺陷病、移植和藥物超敏反應等。感染是最常見的原因，大多由病毒感染誘發，特別是EB病毒。其次可繼發于腫瘤，包括血液和非血液腫瘤，常見于惡性淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤占絕大多數，最常于T細胞、NK/T細胞淋巴瘤。發病機制尚不完全清楚，本質是NK細胞和T細胞功能障礙致淋巴細胞和巨噬細胞過度活化，引起高細胞因子血癥和全身炎癥反應綜合征。HPS診斷需綜合臨床和實驗室指標，目前多采用2004年國際組織細胞協會修訂的HLH-2004診斷標準。主要強調基礎疾病的尋找、診斷和治療，對高危、難治及復發性、原發性HPS建議首選造血干細胞移植。同時HPS治療方案為糖皮質激素、環孢素A、依托泊苷的聯合應用（HLH-2004方案），該方案使HPS治療有了很大進步，大部分患者病情得到控制，獲得了進一步治療的時機。本期專題中，有作者報道了成人HPS患者的臨床資料，對進一步提高該方面的認識很有幫助。此外，本期專題中其他作者還報道分析了抗磷脂綜合征的臨床病例總結，以及實體腫瘤所致血象異常的副腫瘤綜合征病例，臨床均不少見，但易誤診誤治，值得關注和深入研究。