引用本文： 何濤, 趙靖妃, 賴春友, 劉芳, 刁永書, 王輝, 江維, 黃頌敏, 付平. 高原紅細胞增多癥所致局灶節段性腎小球硬化一例. 華西醫學, 2014, 29(3): 595-596. doi: 10.7507/1002-0179.20140178 復制
1 病例介紹
患者?男，36歲。因“反復雙下肢水腫2余年”于2012年9月3日入院住四川大學華西醫院。患者入院前2余年反復出現雙下肢對稱凹陷性水腫，在高原地區生活時水腫加重，平原地區生活時減輕。6個月前于當地醫院就診，查尿常規示：尿蛋白定性（+++），24 h尿蛋白定量6 g，血白蛋白24 g/L。診斷為“腎病綜合征”，給予“強的松（潑尼松）”60 mg/d，治療6個月，“強的松（潑尼松）”逐漸減量至10 mg/d。自覺病情無緩解遂來我院就診。患者生于甘肅，10余年前于西藏從事司機工作，往返于兩地。過去史、個人史、家族史無特殊。入院查體：口唇發紺，心、肺、腹無陽性體征，雙下肢中度水腫。血常規示：紅細胞計數6.95×1012/L，血紅蛋白222 g/L，紅細胞積壓67%，白細胞計數11.25×109/L，血小板計數101×109/L。小便常規示：隱血陰性，尿蛋白定性（+++），尿比重1.016，尿沉渣鏡檢示：紅細胞1/HP，白細胞1/HP，無膿細胞，無顆粒管型。24 h尿蛋白定量6.63 g/L。生化檢查示：總蛋白52.6 g/L，白蛋白33.4 g/L，肌酐68.7 μmol/L，估算腎小球濾過率120.21 mL/（min·1.73 m2），甘油三酯1.91 mmol/L，膽固醇7.00 mmol/L。抗中性粒細胞包漿抗體、抗雙鏈DNA抗體、補體、免疫球蛋白等免疫學檢查未提示異常。乙肝標志物均為陰性。血液流變學檢查示：低切全血黏度1（1/s）26.72 mPa·s （參考值17.63～21.35 mPa·s），低切全血黏度10（1/s） 9.10 mPa·s（參考值6.19～7.88 mPa·s），中切全血黏度50（1/s）6.08 mPa·s（參考值4.27～5.45 mPa·s），高切全血黏度200（1/s） 5.03 mPa·s（參考值3.53～4.65 mPa·s），全血低切相對指數20.73（參考值10.62～16.94 mPa·s），全血高切相對指數3.9（參考值2.13～3.69 mPa·s），血漿黏度、全血還原黏度值（低切）、全血還原黏度值（高切）正常。血氣分析：酸堿度7.380，二氧化碳分壓43.0 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），氧分壓97.0 mm Hg，氧飽和度97.0%，碳酸氫根濃度25.4 mmol/L，全血堿剩余-0.1 mmol/L。凝血圖正常。骨髓穿刺涂片：骨髓粒系占61%，紅系占26%，以中晚幼紅細胞為主，粒紅比2.34︰1，考慮為紅細胞增多癥。腎臟穿刺病理活檢（圖 1）：光學顯微鏡下檢查示蘇木精-伊紅（HE）染色切片中見6～7個腎小球，其中1個腎小球見球性硬化，1個腎小球見球囊粘連及早期節段硬化，余腎小球病變輕微，體積略增大，基膜球性空泡變性，腎小管無萎縮，小管上皮細胞輕度濁腫，間質及血管病變不明顯。免疫熒光鏡：免疫球蛋白G（IgG）陰性，免疫球蛋白M（IgM）陰性，免疫球蛋白A（IgA）陰性，補體C3陰性，補體C4陰性，補體C1q陰性，纖維連接蛋白（FN）陰性。電鏡檢查示：腎小球呈節段系膜增生，基膜均質性增厚，考慮腎小球呈局灶節段性腎小球硬化。
圖1
腎活檢光學顯微鏡下見腎小球節段硬化（HE×400）
診斷為： 高原缺氧性紅細胞增多癥，腎病綜合征（腎小球呈局灶節段性腎小球硬化癥）；高原缺氧性紅細胞增多癥，高原缺氧性紅細胞增多癥相關腎病（腎小球呈局灶節段性腎小球硬化癥）。予停用口服“強的松（潑尼松）”，給予低分子肝素抗凝，氯吡格雷抗血小板凝集等活血化瘀治療，并給予靜脈放血3次（分別為300、300、200 mL）治療。經治療，患者住院期間水腫完全消退，口唇發紺明顯好轉，復查血常規和尿蛋白好轉（表 1）。出院后半月患者門診隨訪。復查小便常規示：尿蛋白定性（++），24 h尿蛋白定量1.34 g/L。凝血常規、生化、血液流變學無異常。病情明顯緩解。
表1
治療過程中血紅蛋白、紅細胞積壓以及24 h尿蛋白量的數值變化
2 討論
局灶節段性腎小球硬化癥（FSGS）可分為原發性和繼發性兩類，是成年人蛋白尿的常見原因。以往的研究提示，紅細胞增多癥可導致FSGS[1-3]。紅細胞增多癥是以紅系異常增生為特點的一種血液系統疾病，可分為原發性與繼發性。高原缺氧是繼發性紅細胞增多癥常見原因之一。在高原缺氧環境下，機體通過氧感受途徑調節紅細胞水平，導致紅細胞增多癥[4]。2008年世界衛生組織相關指南指出，血紅蛋白水平在男性≥185 g/L、女性≥165 g/L或男性≥170 g/L、女性≥150 g/L并長期高于基線水平2 g/L，應考慮紅細胞增多癥[5]。結合病史資料與實驗室檢查，該患者診斷為高原缺氧性紅細胞增多癥。
紅細胞增多癥引起血黏度增加，血流減慢，致使組織缺氧，酸性代謝產物增加，引起心、腦、腎等靶器官損害。紅細胞增多癥導致FSGS的機制至今尚未明了。Kosch等[1]認為，紅細胞增多癥導致的血液黏滯度過高、高灌注、血小板升高相關性栓塞等原因極可能導致FSGS。Au等[6]與Martin等[7]也持相似的觀點。缺氧性紅細胞增多癥導致腎小球損害。國內外報道并不常見，國外見8例FSGS報道[8]；國內報道5例，其中1例為FSGS，4例未進行腎活檢[9]。本例患者腎病綜合征診斷明確，經相關檢查排除其他常見繼發因素，糖皮質激素治療效不佳，經移居平原、放血療法及抗凝等對癥支持治療，病情好轉，蛋白尿明顯減少。腎穿刺活檢提示FSGS，免疫熒光均為陰性。均支持紅細胞增多癥與腎病綜合征密切相關，考慮患者腎病綜合征由高原缺氧性紅細胞增多癥引起的腎損傷可能性大。
對于真性紅細胞增多癥，目前主要的治療包括使用阿司匹林、羥基脲、白消安、阿那格雷等藥物以及靜脈放血術，亦有學者主張使用干擾素、組蛋白去乙酰化酶抑制劑治療該病[10]。而高原缺氧性紅細胞增多癥首先應該移居平原。本例患者移居平原后，采用放血療法，輔以抗凝、抗血小板治療，未使用激素及免疫抑制劑，隨著血紅蛋白的下降，蛋白尿明顯好轉。因此，高原缺氧性紅細胞增多癥導致的FSGS表現為腎病綜合征的患者，不能常規使用激素及免疫抑制劑治療，而治療紅細胞增多癥是關鍵。移居平原，放血療法加上適當抗凝、改善循環是一種有效的方法。
1 病例介紹
患者?男，36歲。因“反復雙下肢水腫2余年”于2012年9月3日入院住四川大學華西醫院。患者入院前2余年反復出現雙下肢對稱凹陷性水腫，在高原地區生活時水腫加重，平原地區生活時減輕。6個月前于當地醫院就診，查尿常規示：尿蛋白定性（+++），24 h尿蛋白定量6 g，血白蛋白24 g/L。診斷為“腎病綜合征”，給予“強的松（潑尼松）”60 mg/d，治療6個月，“強的松（潑尼松）”逐漸減量至10 mg/d。自覺病情無緩解遂來我院就診。患者生于甘肅，10余年前于西藏從事司機工作，往返于兩地。過去史、個人史、家族史無特殊。入院查體：口唇發紺，心、肺、腹無陽性體征，雙下肢中度水腫。血常規示：紅細胞計數6.95×1012/L，血紅蛋白222 g/L，紅細胞積壓67%，白細胞計數11.25×109/L，血小板計數101×109/L。小便常規示：隱血陰性，尿蛋白定性（+++），尿比重1.016，尿沉渣鏡檢示：紅細胞1/HP，白細胞1/HP，無膿細胞，無顆粒管型。24 h尿蛋白定量6.63 g/L。生化檢查示：總蛋白52.6 g/L，白蛋白33.4 g/L，肌酐68.7 μmol/L，估算腎小球濾過率120.21 mL/（min·1.73 m2），甘油三酯1.91 mmol/L，膽固醇7.00 mmol/L。抗中性粒細胞包漿抗體、抗雙鏈DNA抗體、補體、免疫球蛋白等免疫學檢查未提示異常。乙肝標志物均為陰性。血液流變學檢查示：低切全血黏度1（1/s）26.72 mPa·s （參考值17.63～21.35 mPa·s），低切全血黏度10（1/s） 9.10 mPa·s（參考值6.19～7.88 mPa·s），中切全血黏度50（1/s）6.08 mPa·s（參考值4.27～5.45 mPa·s），高切全血黏度200（1/s） 5.03 mPa·s（參考值3.53～4.65 mPa·s），全血低切相對指數20.73（參考值10.62～16.94 mPa·s），全血高切相對指數3.9（參考值2.13～3.69 mPa·s），血漿黏度、全血還原黏度值（低切）、全血還原黏度值（高切）正常。血氣分析：酸堿度7.380，二氧化碳分壓43.0 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），氧分壓97.0 mm Hg，氧飽和度97.0%，碳酸氫根濃度25.4 mmol/L，全血堿剩余-0.1 mmol/L。凝血圖正常。骨髓穿刺涂片：骨髓粒系占61%，紅系占26%，以中晚幼紅細胞為主，粒紅比2.34︰1，考慮為紅細胞增多癥。腎臟穿刺病理活檢（圖 1）：光學顯微鏡下檢查示蘇木精-伊紅（HE）染色切片中見6～7個腎小球，其中1個腎小球見球性硬化，1個腎小球見球囊粘連及早期節段硬化，余腎小球病變輕微，體積略增大，基膜球性空泡變性，腎小管無萎縮，小管上皮細胞輕度濁腫，間質及血管病變不明顯。免疫熒光鏡：免疫球蛋白G（IgG）陰性，免疫球蛋白M（IgM）陰性，免疫球蛋白A（IgA）陰性，補體C3陰性，補體C4陰性，補體C1q陰性，纖維連接蛋白（FN）陰性。電鏡檢查示：腎小球呈節段系膜增生，基膜均質性增厚，考慮腎小球呈局灶節段性腎小球硬化。
圖1
腎活檢光學顯微鏡下見腎小球節段硬化（HE×400）
診斷為： 高原缺氧性紅細胞增多癥，腎病綜合征（腎小球呈局灶節段性腎小球硬化癥）；高原缺氧性紅細胞增多癥，高原缺氧性紅細胞增多癥相關腎病（腎小球呈局灶節段性腎小球硬化癥）。予停用口服“強的松（潑尼松）”，給予低分子肝素抗凝，氯吡格雷抗血小板凝集等活血化瘀治療，并給予靜脈放血3次（分別為300、300、200 mL）治療。經治療，患者住院期間水腫完全消退，口唇發紺明顯好轉，復查血常規和尿蛋白好轉（表 1）。出院后半月患者門診隨訪。復查小便常規示：尿蛋白定性（++），24 h尿蛋白定量1.34 g/L。凝血常規、生化、血液流變學無異常。病情明顯緩解。
表1
治療過程中血紅蛋白、紅細胞積壓以及24 h尿蛋白量的數值變化
2 討論
局灶節段性腎小球硬化癥（FSGS）可分為原發性和繼發性兩類，是成年人蛋白尿的常見原因。以往的研究提示，紅細胞增多癥可導致FSGS[1-3]。紅細胞增多癥是以紅系異常增生為特點的一種血液系統疾病，可分為原發性與繼發性。高原缺氧是繼發性紅細胞增多癥常見原因之一。在高原缺氧環境下，機體通過氧感受途徑調節紅細胞水平，導致紅細胞增多癥[4]。2008年世界衛生組織相關指南指出，血紅蛋白水平在男性≥185 g/L、女性≥165 g/L或男性≥170 g/L、女性≥150 g/L并長期高于基線水平2 g/L，應考慮紅細胞增多癥[5]。結合病史資料與實驗室檢查，該患者診斷為高原缺氧性紅細胞增多癥。
紅細胞增多癥引起血黏度增加，血流減慢，致使組織缺氧，酸性代謝產物增加，引起心、腦、腎等靶器官損害。紅細胞增多癥導致FSGS的機制至今尚未明了。Kosch等[1]認為，紅細胞增多癥導致的血液黏滯度過高、高灌注、血小板升高相關性栓塞等原因極可能導致FSGS。Au等[6]與Martin等[7]也持相似的觀點。缺氧性紅細胞增多癥導致腎小球損害。國內外報道并不常見，國外見8例FSGS報道[8]；國內報道5例，其中1例為FSGS，4例未進行腎活檢[9]。本例患者腎病綜合征診斷明確，經相關檢查排除其他常見繼發因素，糖皮質激素治療效不佳，經移居平原、放血療法及抗凝等對癥支持治療，病情好轉，蛋白尿明顯減少。腎穿刺活檢提示FSGS，免疫熒光均為陰性。均支持紅細胞增多癥與腎病綜合征密切相關，考慮患者腎病綜合征由高原缺氧性紅細胞增多癥引起的腎損傷可能性大。
對于真性紅細胞增多癥，目前主要的治療包括使用阿司匹林、羥基脲、白消安、阿那格雷等藥物以及靜脈放血術，亦有學者主張使用干擾素、組蛋白去乙酰化酶抑制劑治療該病[10]。而高原缺氧性紅細胞增多癥首先應該移居平原。本例患者移居平原后，采用放血療法，輔以抗凝、抗血小板治療，未使用激素及免疫抑制劑，隨著血紅蛋白的下降，蛋白尿明顯好轉。因此，高原缺氧性紅細胞增多癥導致的FSGS表現為腎病綜合征的患者，不能常規使用激素及免疫抑制劑治療，而治療紅細胞增多癥是關鍵。移居平原，放血療法加上適當抗凝、改善循環是一種有效的方法。
