鉤藤因其具有良好的降壓、解痙等作用，收錄于《廣西壯藥質量標準》。隨著近年來對鉤藤在化學成分和藥理活性方面的深入研究，發現其所含的生物堿類成分為主要有效成分，不僅對心血管系統疾病有特效，對血液系統及神經系統疾病均有較好治療效果，具有較高的開發價值。
引用本文： 雷冰堅, 馬健雄. 鉤藤生物堿類化學成分研究進展. 華西醫學, 2014, 29(3): 592-594. doi: 10.7507/1002-0179.20140177 復制
鉤藤，系茜草科植物鉤藤或華鉤藤，及其同屬多種植物的帶鉤莖枝，為廣西民間醫生治病常用藥，具有清熱平肝、息風定驚等功效[1]。我院臨床治療常用于驚痢抽搐、高血壓等病癥。鉤藤的主要活性成分為生物堿。本文就鉤藤生物堿及其藥理作用機制作一綜述，為該藥的進一步開發利用及質量標準的修訂提高提供參考。
1 鉤藤中主要生物堿類物質
鉤藤生物堿主要為吲哚類和氧化吲哚類生物堿，以鉤藤堿和異鉤藤堿含量最高，二者占鉤藤總堿的40%以上。鉤藤的生物堿含量受品種、環境及采收季節等因素影響而存在很大差別，即使是同一株植物，不同部位的生物堿含量也存在差異，以帶鉤莖枝含量最高。時至今日，鉤藤中已分離鑒定了近百個生物堿成分，除上述鉤藤堿和異鉤藤堿外，鉤藤中還含有卡達賓堿、柯諾辛、去氫鉤藤堿、安枯斯特定堿、柯楠因堿、二氫柯楠因堿、異去氫鉤藤堿、安枯斯特林堿、異長春花甙內酰胺、柯諾辛B、阿枯米精、長春花甙內酰胺、臺鉤藤堿A和B等 [2-7]。
2 鉤藤生物堿提取研究
鉤藤生物堿的提取多采用溶劑法，其中首選乙醇提法。李維鋒等[8]用不同有機溶劑提取鉤藤生物堿，發現氯仿提取效果最好，但氯仿毒性較大，僅限于實驗室研究。目前工業生產多用乙醇提取法提取鉤藤生物堿，既安全又經濟，且溶劑易回收。通過正交實驗法對鉤藤生物堿乙醇提取工藝進行研究發現，最佳提取工藝條件為：90%乙醇熱回流3次，3 h/次。乙醇回流提取法具有得率高、生產成本低、穩定性好等優點，適合工業生產[9]。
3 指紋圖譜研究
以指紋圖譜作為中藥（天然藥物）提取物及其制劑的質量控制方法，是一種綜合的、可量化的鑒定手段，已成為國際共識。譚超元等[10]研究鉤藤生物堿部位指紋圖譜，測定了8批中藥鉤藤生物堿部位樣品，采用中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統，建立鉤藤生物堿部位的標準指紋圖譜，確定了19個共有指紋峰，其中4個色譜峰得到確認。
4 藥理活性及機制研究
4.1 降壓作用
鉤藤中鉤藤生物總堿、鉤藤堿、異鉤藤堿均具有降壓作用，但降壓強度有所不同，異鉤藤堿最強，鉤藤堿次之，總堿最弱，故宋純清等[11]對鉤藤生物堿降壓作用的研究多集中在鉤藤堿和異鉤藤堿。動物實驗表明，鉤藤生物堿能使高血壓動物的收縮壓、舒張壓及平均血壓明顯降低，使心率及心肌收縮速率明顯減慢，從而達到降低血壓的目的[12, 13]。目前認為鉤藤生物堿降壓機制包括兩個方面：其一是直接降壓作用，可能與其活性成分能直接擴張血管、阻止外源性鈣離子的內流和降低心輸出量有關，是其降壓作用的主要機制；其二是間接降壓作用，鉤藤生物堿能阻斷神經傳導，降低神經遞質的分泌，而間接起到降低血壓的作用[13, 14]。
4.2 抗心律失常及逆轉心肌重構
鉤藤生物堿類成分有顯著抗心律失常的活性。不同單體成分的作用機制不一，鉤藤堿通過阻滯鈣離子通道起抗心律失常作用；毛鉤藤堿可抑制多離子通道，直接作用于心肌動作電位，而表現出抗心率失常活性；異鉤藤堿通過抑制心率、房室和希氏束向蒲氏纖維傳導，從而達到抗心率失常目的。實驗研究表明，鉤藤水煎液對原癌基因C-fos的表達有明顯抑制作用，從而逆轉因高血壓引起左室肥厚的不良心肌重構[13, 15]。
5 對中樞神經的作用
5.1 鎮靜、抗驚厥、抗癲癇作用
鉤藤生物總堿有明顯的鎮靜、抗癲癇和抗驚厥作用[16]。鉤藤生物總堿通過調節中樞多巴胺系統，抑制小鼠的運動反應，從而表現出其鎮靜作用；鉤藤生物總堿還能顯著抑制中樞神經系統的突觸傳遞，大幅降低致癇大鼠的離體海馬腦片CA1區錐體細胞誘發的群鋒電位，具有很好的抗癲癇作用[17]；鉤藤生物總堿能降低紅藻氨酸所誘發的濕狗式震顫發生率及大腦皮層中過氧化脂質的水平，提示具有抗驚厥作用[18]。
5.2 對腦和神經細胞的保護作用
鉤藤生物堿對腦缺血造成的損傷有較好的保護作用，機制可能與其能抑制自由基的產生，減少一氧化氮的生成及降低腦內氮氣加速系統的活性有關；鉤藤生物堿對神經細胞有保護作用，活性成分為其中的吲哚類生物堿和氧化吲哚類生物堿，其作用機制有待進一步研究[19, 20]。
6 對血液系統的作用
鉤藤堿能顯著降低小鼠靜脈注射腺苷二磷酸鈉鹽（ADP）或膠原加腎上腺素所致肺血栓形成的死亡率，抑制花生四烯酸（AA）、膠原及ADP誘導的血小板聚集，有明顯的抗血小板聚集和抗血栓形成的作用，其機理可能與抑制血小板膜釋放AA等活性物質有關；另外，鉤藤生物堿還能保護紅細胞膜對抗自由基誘發劑引起的溶血，對紅細胞有保護作用[21, 22]。
7 毒性
王盟等[23]在觀察鉤藤總堿緩釋滴丸對小鼠的急性毒性反應并與鉤藤總堿進行比較的實驗中，計算出鉤藤總堿的半數致死量（LD50）為649.85 mg/kg，95%CI（549.45，768.59）mg/kg；鉤藤總堿緩釋滴丸的LD50為1 900.7 mg/kg，95% CI（1 651.8，2 167.9）mg/kg。由此可見鉤藤具有一定的毒性，制成緩釋制劑按臨床常用劑量給藥具有較好的安全性。
8 其他作用
已有研究發現，鉤藤生物堿有抑制腫瘤細胞增殖所引起的白細胞減少，逆轉腫瘤細胞多藥耐藥的作用；此外，還有增強DNA修復、抗炎、抗瘧疾、增強免疫等作用[24-27]。
9 結語與展望
鉤藤以其極高的藥用價值一度成為國內外學者研究的熱點，在化學成分及其活性方面的研究技術有一定的成熟度，新版藥典[1]也將其收錄。縱觀近年來的研究成果，我們認為該藥的研究還有較大空間。① 劑型方面。該藥及其復方研制的劑型還遠遠不能滿足臨床需求，劑型較為單一。② 毒理學方面。大眾普遍認為中藥及其制劑以其毒副作用小，而忽視對其毒理學的研究。鉤藤總堿LD50為649.85 mg/kg，還是有一定的毒性，在用藥安全方面還有待更深入研究。③ 質量控制方面。新版藥典[1]僅對其藥材性狀、異鉤藤堿的薄層色譜（TLC）鑒別作相關規定，對藥材的有效成分含量、農藥殘留量等指標尚未限定，也無鉤藤堿或總堿的TLC鑒別。可見現行藥典標準并不能科學地評價鉤藤藥材質量，有待修訂提高。另外，以鉤藤堿或異鉤藤堿研究開發中藥1類新藥有很大的市場空間，有待深入研究。
鉤藤，系茜草科植物鉤藤或華鉤藤，及其同屬多種植物的帶鉤莖枝，為廣西民間醫生治病常用藥，具有清熱平肝、息風定驚等功效[1]。我院臨床治療常用于驚痢抽搐、高血壓等病癥。鉤藤的主要活性成分為生物堿。本文就鉤藤生物堿及其藥理作用機制作一綜述，為該藥的進一步開發利用及質量標準的修訂提高提供參考。
1 鉤藤中主要生物堿類物質
鉤藤生物堿主要為吲哚類和氧化吲哚類生物堿，以鉤藤堿和異鉤藤堿含量最高，二者占鉤藤總堿的40%以上。鉤藤的生物堿含量受品種、環境及采收季節等因素影響而存在很大差別，即使是同一株植物，不同部位的生物堿含量也存在差異，以帶鉤莖枝含量最高。時至今日，鉤藤中已分離鑒定了近百個生物堿成分，除上述鉤藤堿和異鉤藤堿外，鉤藤中還含有卡達賓堿、柯諾辛、去氫鉤藤堿、安枯斯特定堿、柯楠因堿、二氫柯楠因堿、異去氫鉤藤堿、安枯斯特林堿、異長春花甙內酰胺、柯諾辛B、阿枯米精、長春花甙內酰胺、臺鉤藤堿A和B等 [2-7]。
2 鉤藤生物堿提取研究
鉤藤生物堿的提取多采用溶劑法，其中首選乙醇提法。李維鋒等[8]用不同有機溶劑提取鉤藤生物堿，發現氯仿提取效果最好，但氯仿毒性較大，僅限于實驗室研究。目前工業生產多用乙醇提取法提取鉤藤生物堿，既安全又經濟，且溶劑易回收。通過正交實驗法對鉤藤生物堿乙醇提取工藝進行研究發現，最佳提取工藝條件為：90%乙醇熱回流3次，3 h/次。乙醇回流提取法具有得率高、生產成本低、穩定性好等優點，適合工業生產[9]。
3 指紋圖譜研究
以指紋圖譜作為中藥（天然藥物）提取物及其制劑的質量控制方法，是一種綜合的、可量化的鑒定手段，已成為國際共識。譚超元等[10]研究鉤藤生物堿部位指紋圖譜，測定了8批中藥鉤藤生物堿部位樣品，采用中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統，建立鉤藤生物堿部位的標準指紋圖譜，確定了19個共有指紋峰，其中4個色譜峰得到確認。
4 藥理活性及機制研究
4.1 降壓作用
鉤藤中鉤藤生物總堿、鉤藤堿、異鉤藤堿均具有降壓作用，但降壓強度有所不同，異鉤藤堿最強，鉤藤堿次之，總堿最弱，故宋純清等[11]對鉤藤生物堿降壓作用的研究多集中在鉤藤堿和異鉤藤堿。動物實驗表明，鉤藤生物堿能使高血壓動物的收縮壓、舒張壓及平均血壓明顯降低，使心率及心肌收縮速率明顯減慢，從而達到降低血壓的目的[12, 13]。目前認為鉤藤生物堿降壓機制包括兩個方面：其一是直接降壓作用，可能與其活性成分能直接擴張血管、阻止外源性鈣離子的內流和降低心輸出量有關，是其降壓作用的主要機制；其二是間接降壓作用，鉤藤生物堿能阻斷神經傳導，降低神經遞質的分泌，而間接起到降低血壓的作用[13, 14]。
4.2 抗心律失常及逆轉心肌重構
鉤藤生物堿類成分有顯著抗心律失常的活性。不同單體成分的作用機制不一，鉤藤堿通過阻滯鈣離子通道起抗心律失常作用；毛鉤藤堿可抑制多離子通道，直接作用于心肌動作電位，而表現出抗心率失常活性；異鉤藤堿通過抑制心率、房室和希氏束向蒲氏纖維傳導，從而達到抗心率失常目的。實驗研究表明，鉤藤水煎液對原癌基因C-fos的表達有明顯抑制作用，從而逆轉因高血壓引起左室肥厚的不良心肌重構[13, 15]。
5 對中樞神經的作用
5.1 鎮靜、抗驚厥、抗癲癇作用
鉤藤生物總堿有明顯的鎮靜、抗癲癇和抗驚厥作用[16]。鉤藤生物總堿通過調節中樞多巴胺系統，抑制小鼠的運動反應，從而表現出其鎮靜作用；鉤藤生物總堿還能顯著抑制中樞神經系統的突觸傳遞，大幅降低致癇大鼠的離體海馬腦片CA1區錐體細胞誘發的群鋒電位，具有很好的抗癲癇作用[17]；鉤藤生物總堿能降低紅藻氨酸所誘發的濕狗式震顫發生率及大腦皮層中過氧化脂質的水平，提示具有抗驚厥作用[18]。
5.2 對腦和神經細胞的保護作用
鉤藤生物堿對腦缺血造成的損傷有較好的保護作用，機制可能與其能抑制自由基的產生，減少一氧化氮的生成及降低腦內氮氣加速系統的活性有關；鉤藤生物堿對神經細胞有保護作用，活性成分為其中的吲哚類生物堿和氧化吲哚類生物堿，其作用機制有待進一步研究[19, 20]。
6 對血液系統的作用
鉤藤堿能顯著降低小鼠靜脈注射腺苷二磷酸鈉鹽（ADP）或膠原加腎上腺素所致肺血栓形成的死亡率，抑制花生四烯酸（AA）、膠原及ADP誘導的血小板聚集，有明顯的抗血小板聚集和抗血栓形成的作用，其機理可能與抑制血小板膜釋放AA等活性物質有關；另外，鉤藤生物堿還能保護紅細胞膜對抗自由基誘發劑引起的溶血，對紅細胞有保護作用[21, 22]。
7 毒性
王盟等[23]在觀察鉤藤總堿緩釋滴丸對小鼠的急性毒性反應并與鉤藤總堿進行比較的實驗中，計算出鉤藤總堿的半數致死量（LD50）為649.85 mg/kg，95%CI（549.45，768.59）mg/kg；鉤藤總堿緩釋滴丸的LD50為1 900.7 mg/kg，95% CI（1 651.8，2 167.9）mg/kg。由此可見鉤藤具有一定的毒性，制成緩釋制劑按臨床常用劑量給藥具有較好的安全性。
8 其他作用
已有研究發現，鉤藤生物堿有抑制腫瘤細胞增殖所引起的白細胞減少，逆轉腫瘤細胞多藥耐藥的作用；此外，還有增強DNA修復、抗炎、抗瘧疾、增強免疫等作用[24-27]。
9 結語與展望
鉤藤以其極高的藥用價值一度成為國內外學者研究的熱點，在化學成分及其活性方面的研究技術有一定的成熟度，新版藥典[1]也將其收錄。縱觀近年來的研究成果，我們認為該藥的研究還有較大空間。① 劑型方面。該藥及其復方研制的劑型還遠遠不能滿足臨床需求，劑型較為單一。② 毒理學方面。大眾普遍認為中藥及其制劑以其毒副作用小，而忽視對其毒理學的研究。鉤藤總堿LD50為649.85 mg/kg，還是有一定的毒性，在用藥安全方面還有待更深入研究。③ 質量控制方面。新版藥典[1]僅對其藥材性狀、異鉤藤堿的薄層色譜（TLC）鑒別作相關規定，對藥材的有效成分含量、農藥殘留量等指標尚未限定，也無鉤藤堿或總堿的TLC鑒別。可見現行藥典標準并不能科學地評價鉤藤藥材質量，有待修訂提高。另外，以鉤藤堿或異鉤藤堿研究開發中藥1類新藥有很大的市場空間，有待深入研究。