基質金屬蛋白酶家族屬于鋅蛋白酶，能裂解多種蛋白底物，在一些正常生理過程中起重要作用；其活性及表達異常也與多種疾病的發生發展相關。基質金屬蛋白酶-26（MMP-26）是該家族最新發現的成員，現有研究尚少。該綜述主要歸納了MMP-26在胚胎植入、皮膚損傷愈合以及子宮內膜癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌等多種腫瘤中的研究進展和可能的機制；提示其可能在多種生理及病理過程中起作用，并且有潛力成為一些疾病的診斷標志物或者治療靶點。
引用本文： 王清松, 吳小候, 羅春麗, 張龍, 陳雄. 基質金屬蛋白酶-26的生理及病理作用. 華西醫學, 2014, 29(3): 588-591. doi: 10.7507/1002-0179.20140176 復制
基質金屬蛋白酶-26（MMP-26）是基質金屬蛋白酶家族中最小的成員，其分子量為28×103。它和該家族其他成員相比缺乏典型的半胱氨酸開關，且其C端不含有血管結合素樣結構（底物識別序列，并可介導和組織型金屬蛋白酶抑制劑的結合），而使其N端出現一個特有的組氨酸殘基[1]。MMP-26的啟動子區域包含一個雌激素反應原件，雌激素-雌激素受體復合物可以激活其轉錄活性；MMP-26能裂解ER-β而不能裂解ER-α，定位于ER-βN端編碼NH（2）α/β的區域（該區域的作用是配體非依賴性反式激活），最終裂解產生ER-β的-COOH端片段[2]；另外和其他基質金屬蛋白酶一樣，它的蛋白活性還能被鈣離子激活。MMP-26能直接降解一系列蛋白底物，如：纖連蛋白、纖維蛋白原、玻連蛋白、α-抗胰蛋白酶、巨球蛋白和變形膠原（Ⅰ～Ⅳ型，明膠）、胰島素樣生長因子結合蛋白-1等，還能裂解激活前-MMP-9；而不能直接降解黏蛋白C、膠原蛋白、彈力蛋白和層粘連蛋白Ⅴ等[3]。MMP-26被發現在一些正常上皮組織和多種上皮腫瘤中表達，這使它可能成為一個診斷標志物和治療標靶；但其具體的生理和病理功能尚不明確。
1 MMP-26和胚胎植入
在人受精卵植入過程中，子宮內膜需處于分泌期，且母體內有足夠數量的孕酮。在人子宮內膜中，MMP-26在整個月經周期均有表達[4]，且在分泌早、中期達到最大值，在分泌晚期和月經期表達低下[4-8]。且主要表達于腺上皮和腔上皮，幾乎不表達于基質細胞中[4, 5, 7, 8]。而多囊卵巢綜合征患者在胚胎植入窗口期MMP-26的表達較正常人降低[9, 10]。以上結果提示MMP-26可能在胚胎植入過程提高子宮內膜的容受性能力起作用。多項動物實驗研究發現：在鼠的子宮內膜中，MMP-26 mRNA在其發情前期和發情期高表達于腔上皮和腺上皮，在發情后期和發情間期則明顯降低；在胚胎植入前期，MMP-26主要高水平表達于腔上皮和腺上皮，而在圍植入期則轉換到基質表達，同時也表達于胚囊和植入部位[11]。在獼猴子宮內膜中，MMP-26在交配后第12天腺上皮中表達最高；第18天和第26天顯著降低，且在腺上皮和胎盤絨毛中幾乎檢測不到，主要表達在臨近植入位置的螺旋小動脈壁上[12]。另外，MMP-26在卵泡外膜和黃體細胞中高表達，且隨黃體化而逐漸升高[13]；也表達于正常滋養層細胞[12, 14]。因此，MMP-26可能在胚胎植入過程中的基質降解以及上皮細胞和血管內皮細胞的遷移中發揮重要作用。此外，MMP-26的表達可由雌激素-雌激素受體復合體來激活[2]，并且其高表達的分泌早、中期雌激素水平都處于較高水平，從而表明子宮內膜中的MMP-26的表達水平可能是隨雌激素而波動的。但是Almeida-Francia等[15]在恒河猴中的研究卻發現只用雌二醇的治療組MMP-26水平不受影響；用孕酮聯合或不聯合雌二醇治療，MMP-26的表達在分泌早、中期增高；在分泌晚期盡管繼續孕酮聯合雌二醇治療，MMP-26水平降到基線值，并且分泌晚期孕激素受體也出現表達缺失，表現出和MMP-26表達呈正相關性，說明子宮內膜MMP-26的表達可能依賴于早期的孕酮刺激，而雌激素水平可以直接啟動其表達。所以MMP-26可能作為子宮內膜分泌期的一個標志物，它的表達和雌、孕激素水平有密切的相關性。但是其作用方式，是否有其他蛋白酶參與以及具體的調節機制尚需進一步的研究。
2 MMP-26和皮膚損傷愈合
除了頭皮以外，MMP-26不在正常完整皮膚中表達[16]；可在大部分慢性損傷靠近基底膜區域附近的細胞外基質中表達；同時在1 d內的急性損傷中也能檢測到，但逐漸降低[17]；在損傷修復時的遷移區域的層粘連蛋白-5陽性的角蛋白細胞中也能檢測到MMP-26表達[16]；體外試驗中，可表達在遷移的黏膜角化細胞中，而阻滯MMP-26后可導致細胞不正常的遷移和增殖[17]。在壞疽性膿皮病患者的研究中發現只有少數傷口邊緣檢測到其表達[18]。因此，上述證據顯示在皮膚損傷中，MMP-26可能起始或者促進了角蛋白細胞、纖維母細胞等修復細胞的上皮-間葉轉化，使這些細胞游走性增強而促進皮膚黏膜修復；而壞疽性膿皮病患者中，MMP-26的缺乏而阻礙上皮的修復可能是出現慢性潰瘍的原因之一，因此MMP-26可能成為該疾病治療的新靶點。
3 MMP-26和雌激素依賴性腫瘤
MMP-26的啟動子中存在一個雌激素作用元件，所以它可能與雌激素依賴性腫瘤關系較密切，如乳腺癌、子宮內膜癌和卵巢癌等。有研究表明MMP-26的表達水平在子宮內膜癌分泌期和增生組織中低下，且隨失分化程度逐漸降低[5, 19]，MMP-26在內膜上皮細胞表達量最高，其次是血管內皮細胞、子宮平滑肌細胞、子宮內膜間質細胞，表達水平與肌層浸潤程度相關聯[7]。而Isaka等[8]研究發現MMP-26在子宮內膜癌細胞系中未檢測到，癌標本免疫組織化顯示染色僅限于內膜腺上皮細胞而在癌細胞中不表達。MMP-26在子宮內膜癌中的表達低下或缺失，但在增生上皮中表達量卻增高，這可能是因為增生時存在長期的高雌激素水平環境，從而使其表達增加。而MMP-26能夠裂解釋放一些細胞外基質中的成分或者產生一些新的生物活性片段，從而調節細胞的轉移、生長和血管形成，比如：降解α1-抗胰蛋白酶，抗胰蛋白酶水平降低導致絲氨酸蛋白活性的增高，從而可能促進基質降解和侵襲性增加，甚至向腫瘤發展[20]；另外，MMP-26也可能像MMP-7[21, 22]、MMP-9[23]等一樣通過裂解細胞間的黏附分子，使上皮細胞獲得間葉細胞的轉移能力，但尚無相關研究。MMP-26在腫瘤細胞中缺失表達則可能與雌激素受體的裂解或者蛋白酶本身的作用機制有關，尚需進一步研究。
在卵巢癌中，癌細胞和血管內皮細胞相對于癌旁組織表達較高的MMP-26，且其表達量隨腫瘤分期而增加[13]。MMP-26可以降解多種蛋白底物促進腫瘤轉移，MMP-26似乎和卵巢癌的遷徙轉移相關，但是需更多的研究來證實。
在乳腺癌患者中發現ER-α依賴的MMP-26表達和完整ER-β的水平呈負相關；MMP-26在正常乳腺組織不表達，其水平在原位導管癌顯著升高，早期浸潤性病變缺失表達MMP-26，浸潤癌細胞中表達陽性[24, 25]，而在癌癥Ⅰ～Ⅲ期進展過程中逐漸降低；并且MMP-26在原位導管癌的表達水平和患者長期生存相關[2]。高表達MMP-26的患者獲得了更長的生存期，這可能與雌激素受體的降解有關，提示MMP-26可能在雌激素依賴性腫瘤發展后期可能起保護作用；而其在早期浸潤性病變中缺失表達可能是因為早期浸潤性病變時突破基膜的癌細胞數量較少，而MMP-26作為分泌型蛋白可能通過直接或者外泌體分泌至胞外發揮作用，免疫組織化學是檢測不到胞外蛋白或者本身量較少；而相對正常的間葉組織本身不表達MMP-26，所以出現早期浸潤性病變中缺失表達了MMP-26。MMP-26的表達降低可能可以作為原位癌向浸潤癌進展的標志。
4 MMP-26和其他腫瘤及疾病
除雌激素依賴性腫瘤外，MMP-26還在結腸癌、肺癌、腦癌、頭頸部癌、前列腺癌和黑素瘤組織中明顯升高，也在胃癌、直腸癌、甲狀腺癌、食道癌和胰腺癌中被檢測到[26]。在非小細胞肺癌中MMP-26顯著增高，其高表達明顯和臨床分期和淋巴結轉移相關，但和年齡、性別、腫瘤大小以及分化程度無關；多因素分析顯示MMP-26和分期是相互獨立的影響非小細胞肺癌預后的因素，高表達MMP-26的患者的無瘤生存期和總生存期較低表達者短[27]。在體外實驗中發現MMP-26能促進非小細胞肺癌細胞株A549細胞的侵襲和轉移[28]。在舌鱗癌中，MMP-26高表達，且在高分級鱗癌中表達更高[29]；但另有研究發現免疫組織化學檢測MMP-26不能有效預測舌鱗癌轉移潛能，不過這并不能排除MMP-26在舌鱗癌侵襲轉移中的作用，因為它在其侵襲轉移前高表達[30]。在神經膠質瘤細胞U251中，MMP-26能增強其原位侵襲能力；轉染MMP-26的細胞在動物模型形成的腫瘤組織中的微血管密度和脈管數量顯著增加[31]。在約50%的食管癌中，MMP-26較正常組織高表達，且與浸潤深度、淋巴結和遠處轉移、病理TNM分期及復發率顯著相關；MMP-26陽性患者的總生存期和無瘤生存期都較表達陰性患者短[32]。后期研究發現，MMP-26在食管癌浸潤開始時表達增高；而在兩株食管鱗癌細胞株KYSE-30和OE21中卻檢測不到[33]。在前列腺癌中MMP-26較正常前列腺組織明顯高表達[34]，繼續研究發現，MMP-26在高分化前列腺上皮內瘤中表達最高，而在同一標本的癌組織中表達相對降低，非癌組織表達最低，并且其特異性阻滯劑組織型基質蛋白酶阻滯劑-4（TIMP-4）伴隨其表達[35]。TIMP-4的表達可能與其非基質金屬蛋白酶結合端的功能有關[36]。以上研究提示，MMP-26在腫瘤的發展過程中，可能主要在侵襲轉移早期起作用，而且還可能促進新血管生成和預測患者預后。
另外，MMP-26還在骨內固體成釉細胞瘤和骨內腺瘤樣齒源性腫瘤[37]、并發痣樣基底細胞癌綜合征（SOKC）和無并發癥的牙源性角化囊腫[38]以及牙周疾病[39]等疾病中有所研究，發現MMP-26可能在這些疾病的發展進程中起作用，但尚無具體機制研究。
5 總結及展望
MMP-26作為最新發現的MMP[3]，被發現在一些上皮組織、多種上皮腫瘤和其他一些疾病中表達，并發揮一定的作用。MMP-26在子宮內膜中隨雌激素周期而波動，并可能在胚胎植入過程中促進基質降解和子宮內皮細胞以及血管內皮細胞等的遷移。在皮膚黏膜的損傷修復中，也可能是促進一些修復細胞遷移力增強，與2型上皮-間葉轉化有關。在多數腫瘤中，MMP-26在早期浸潤轉移表現出一定的作用，但是具體機制尚不明確，需要在體內、體外實驗中進一步研究。在子宮內膜癌、乳腺癌和前列腺癌的癌前病變或早期原位癌中的研究提示MMP-26可能與3型上皮-間葉轉化有關，從而促進腫瘤的發生和浸潤轉移；但由于其能夠降解雌激素受體-β，而在乳腺癌中表現出可能對浸潤性癌患者具有一定的保護作用。總之，現今對MMP-26的了解有限，對于其在生理及病理條件下的作用尚有很大的研究空間。MMP-26也有潛力成為一些疾病的診斷標志物或者治療靶點。
基質金屬蛋白酶-26（MMP-26）是基質金屬蛋白酶家族中最小的成員，其分子量為28×103。它和該家族其他成員相比缺乏典型的半胱氨酸開關，且其C端不含有血管結合素樣結構（底物識別序列，并可介導和組織型金屬蛋白酶抑制劑的結合），而使其N端出現一個特有的組氨酸殘基[1]。MMP-26的啟動子區域包含一個雌激素反應原件，雌激素-雌激素受體復合物可以激活其轉錄活性；MMP-26能裂解ER-β而不能裂解ER-α，定位于ER-βN端編碼NH（2）α/β的區域（該區域的作用是配體非依賴性反式激活），最終裂解產生ER-β的-COOH端片段[2]；另外和其他基質金屬蛋白酶一樣，它的蛋白活性還能被鈣離子激活。MMP-26能直接降解一系列蛋白底物，如：纖連蛋白、纖維蛋白原、玻連蛋白、α-抗胰蛋白酶、巨球蛋白和變形膠原（Ⅰ～Ⅳ型，明膠）、胰島素樣生長因子結合蛋白-1等，還能裂解激活前-MMP-9；而不能直接降解黏蛋白C、膠原蛋白、彈力蛋白和層粘連蛋白Ⅴ等[3]。MMP-26被發現在一些正常上皮組織和多種上皮腫瘤中表達，這使它可能成為一個診斷標志物和治療標靶；但其具體的生理和病理功能尚不明確。
1 MMP-26和胚胎植入
在人受精卵植入過程中，子宮內膜需處于分泌期，且母體內有足夠數量的孕酮。在人子宮內膜中，MMP-26在整個月經周期均有表達[4]，且在分泌早、中期達到最大值，在分泌晚期和月經期表達低下[4-8]。且主要表達于腺上皮和腔上皮，幾乎不表達于基質細胞中[4, 5, 7, 8]。而多囊卵巢綜合征患者在胚胎植入窗口期MMP-26的表達較正常人降低[9, 10]。以上結果提示MMP-26可能在胚胎植入過程提高子宮內膜的容受性能力起作用。多項動物實驗研究發現：在鼠的子宮內膜中，MMP-26 mRNA在其發情前期和發情期高表達于腔上皮和腺上皮，在發情后期和發情間期則明顯降低；在胚胎植入前期，MMP-26主要高水平表達于腔上皮和腺上皮，而在圍植入期則轉換到基質表達，同時也表達于胚囊和植入部位[11]。在獼猴子宮內膜中，MMP-26在交配后第12天腺上皮中表達最高；第18天和第26天顯著降低，且在腺上皮和胎盤絨毛中幾乎檢測不到，主要表達在臨近植入位置的螺旋小動脈壁上[12]。另外，MMP-26在卵泡外膜和黃體細胞中高表達，且隨黃體化而逐漸升高[13]；也表達于正常滋養層細胞[12, 14]。因此，MMP-26可能在胚胎植入過程中的基質降解以及上皮細胞和血管內皮細胞的遷移中發揮重要作用。此外，MMP-26的表達可由雌激素-雌激素受體復合體來激活[2]，并且其高表達的分泌早、中期雌激素水平都處于較高水平，從而表明子宮內膜中的MMP-26的表達水平可能是隨雌激素而波動的。但是Almeida-Francia等[15]在恒河猴中的研究卻發現只用雌二醇的治療組MMP-26水平不受影響；用孕酮聯合或不聯合雌二醇治療，MMP-26的表達在分泌早、中期增高；在分泌晚期盡管繼續孕酮聯合雌二醇治療，MMP-26水平降到基線值，并且分泌晚期孕激素受體也出現表達缺失，表現出和MMP-26表達呈正相關性，說明子宮內膜MMP-26的表達可能依賴于早期的孕酮刺激，而雌激素水平可以直接啟動其表達。所以MMP-26可能作為子宮內膜分泌期的一個標志物，它的表達和雌、孕激素水平有密切的相關性。但是其作用方式，是否有其他蛋白酶參與以及具體的調節機制尚需進一步的研究。
2 MMP-26和皮膚損傷愈合
除了頭皮以外，MMP-26不在正常完整皮膚中表達[16]；可在大部分慢性損傷靠近基底膜區域附近的細胞外基質中表達；同時在1 d內的急性損傷中也能檢測到，但逐漸降低[17]；在損傷修復時的遷移區域的層粘連蛋白-5陽性的角蛋白細胞中也能檢測到MMP-26表達[16]；體外試驗中，可表達在遷移的黏膜角化細胞中，而阻滯MMP-26后可導致細胞不正常的遷移和增殖[17]。在壞疽性膿皮病患者的研究中發現只有少數傷口邊緣檢測到其表達[18]。因此，上述證據顯示在皮膚損傷中，MMP-26可能起始或者促進了角蛋白細胞、纖維母細胞等修復細胞的上皮-間葉轉化，使這些細胞游走性增強而促進皮膚黏膜修復；而壞疽性膿皮病患者中，MMP-26的缺乏而阻礙上皮的修復可能是出現慢性潰瘍的原因之一，因此MMP-26可能成為該疾病治療的新靶點。
3 MMP-26和雌激素依賴性腫瘤
MMP-26的啟動子中存在一個雌激素作用元件，所以它可能與雌激素依賴性腫瘤關系較密切，如乳腺癌、子宮內膜癌和卵巢癌等。有研究表明MMP-26的表達水平在子宮內膜癌分泌期和增生組織中低下，且隨失分化程度逐漸降低[5, 19]，MMP-26在內膜上皮細胞表達量最高，其次是血管內皮細胞、子宮平滑肌細胞、子宮內膜間質細胞，表達水平與肌層浸潤程度相關聯[7]。而Isaka等[8]研究發現MMP-26在子宮內膜癌細胞系中未檢測到，癌標本免疫組織化顯示染色僅限于內膜腺上皮細胞而在癌細胞中不表達。MMP-26在子宮內膜癌中的表達低下或缺失，但在增生上皮中表達量卻增高，這可能是因為增生時存在長期的高雌激素水平環境，從而使其表達增加。而MMP-26能夠裂解釋放一些細胞外基質中的成分或者產生一些新的生物活性片段，從而調節細胞的轉移、生長和血管形成，比如：降解α1-抗胰蛋白酶，抗胰蛋白酶水平降低導致絲氨酸蛋白活性的增高，從而可能促進基質降解和侵襲性增加，甚至向腫瘤發展[20]；另外，MMP-26也可能像MMP-7[21, 22]、MMP-9[23]等一樣通過裂解細胞間的黏附分子，使上皮細胞獲得間葉細胞的轉移能力，但尚無相關研究。MMP-26在腫瘤細胞中缺失表達則可能與雌激素受體的裂解或者蛋白酶本身的作用機制有關，尚需進一步研究。
在卵巢癌中，癌細胞和血管內皮細胞相對于癌旁組織表達較高的MMP-26，且其表達量隨腫瘤分期而增加[13]。MMP-26可以降解多種蛋白底物促進腫瘤轉移，MMP-26似乎和卵巢癌的遷徙轉移相關，但是需更多的研究來證實。
在乳腺癌患者中發現ER-α依賴的MMP-26表達和完整ER-β的水平呈負相關；MMP-26在正常乳腺組織不表達，其水平在原位導管癌顯著升高，早期浸潤性病變缺失表達MMP-26，浸潤癌細胞中表達陽性[24, 25]，而在癌癥Ⅰ～Ⅲ期進展過程中逐漸降低；并且MMP-26在原位導管癌的表達水平和患者長期生存相關[2]。高表達MMP-26的患者獲得了更長的生存期，這可能與雌激素受體的降解有關，提示MMP-26可能在雌激素依賴性腫瘤發展后期可能起保護作用；而其在早期浸潤性病變中缺失表達可能是因為早期浸潤性病變時突破基膜的癌細胞數量較少，而MMP-26作為分泌型蛋白可能通過直接或者外泌體分泌至胞外發揮作用，免疫組織化學是檢測不到胞外蛋白或者本身量較少；而相對正常的間葉組織本身不表達MMP-26，所以出現早期浸潤性病變中缺失表達了MMP-26。MMP-26的表達降低可能可以作為原位癌向浸潤癌進展的標志。
4 MMP-26和其他腫瘤及疾病
除雌激素依賴性腫瘤外，MMP-26還在結腸癌、肺癌、腦癌、頭頸部癌、前列腺癌和黑素瘤組織中明顯升高，也在胃癌、直腸癌、甲狀腺癌、食道癌和胰腺癌中被檢測到[26]。在非小細胞肺癌中MMP-26顯著增高，其高表達明顯和臨床分期和淋巴結轉移相關，但和年齡、性別、腫瘤大小以及分化程度無關；多因素分析顯示MMP-26和分期是相互獨立的影響非小細胞肺癌預后的因素，高表達MMP-26的患者的無瘤生存期和總生存期較低表達者短[27]。在體外實驗中發現MMP-26能促進非小細胞肺癌細胞株A549細胞的侵襲和轉移[28]。在舌鱗癌中，MMP-26高表達，且在高分級鱗癌中表達更高[29]；但另有研究發現免疫組織化學檢測MMP-26不能有效預測舌鱗癌轉移潛能，不過這并不能排除MMP-26在舌鱗癌侵襲轉移中的作用，因為它在其侵襲轉移前高表達[30]。在神經膠質瘤細胞U251中，MMP-26能增強其原位侵襲能力；轉染MMP-26的細胞在動物模型形成的腫瘤組織中的微血管密度和脈管數量顯著增加[31]。在約50%的食管癌中，MMP-26較正常組織高表達，且與浸潤深度、淋巴結和遠處轉移、病理TNM分期及復發率顯著相關；MMP-26陽性患者的總生存期和無瘤生存期都較表達陰性患者短[32]。后期研究發現，MMP-26在食管癌浸潤開始時表達增高；而在兩株食管鱗癌細胞株KYSE-30和OE21中卻檢測不到[33]。在前列腺癌中MMP-26較正常前列腺組織明顯高表達[34]，繼續研究發現，MMP-26在高分化前列腺上皮內瘤中表達最高，而在同一標本的癌組織中表達相對降低，非癌組織表達最低，并且其特異性阻滯劑組織型基質蛋白酶阻滯劑-4（TIMP-4）伴隨其表達[35]。TIMP-4的表達可能與其非基質金屬蛋白酶結合端的功能有關[36]。以上研究提示，MMP-26在腫瘤的發展過程中，可能主要在侵襲轉移早期起作用，而且還可能促進新血管生成和預測患者預后。
另外，MMP-26還在骨內固體成釉細胞瘤和骨內腺瘤樣齒源性腫瘤[37]、并發痣樣基底細胞癌綜合征（SOKC）和無并發癥的牙源性角化囊腫[38]以及牙周疾病[39]等疾病中有所研究，發現MMP-26可能在這些疾病的發展進程中起作用，但尚無具體機制研究。
5 總結及展望
MMP-26作為最新發現的MMP[3]，被發現在一些上皮組織、多種上皮腫瘤和其他一些疾病中表達，并發揮一定的作用。MMP-26在子宮內膜中隨雌激素周期而波動，并可能在胚胎植入過程中促進基質降解和子宮內皮細胞以及血管內皮細胞等的遷移。在皮膚黏膜的損傷修復中，也可能是促進一些修復細胞遷移力增強，與2型上皮-間葉轉化有關。在多數腫瘤中，MMP-26在早期浸潤轉移表現出一定的作用，但是具體機制尚不明確，需要在體內、體外實驗中進一步研究。在子宮內膜癌、乳腺癌和前列腺癌的癌前病變或早期原位癌中的研究提示MMP-26可能與3型上皮-間葉轉化有關，從而促進腫瘤的發生和浸潤轉移；但由于其能夠降解雌激素受體-β，而在乳腺癌中表現出可能對浸潤性癌患者具有一定的保護作用。總之，現今對MMP-26的了解有限，對于其在生理及病理條件下的作用尚有很大的研究空間。MMP-26也有潛力成為一些疾病的診斷標志物或者治療靶點。