引用本文： 陳力博, 王顯丁, 胡蓉, 盧一平. 腎嫌色細胞癌和嗜酸細胞瘤的鑒別診斷. 華西醫學, 2014, 29(3): 504-507. doi: 10.7507/1002-0179.20140151 復制
腎嫌色細胞癌（CRCC）是一種腎臟惡性腫瘤，約占腎細胞癌的3%～7%，由Thoenes等[1]于1985年首次發現。1997年WHO將CRCC作為一種獨立的病理類型。組織學上CRCC常分為兩種變體，即典型和嗜酸性粒細胞變種。嗜酸細胞瘤是一種少見的腎良性上皮腫瘤，首先由Zippel于1942年報道。1976年Klein等[2]報道了13例腎嗜酸細胞瘤后，其才被廣泛接受，約占腎小管上皮腫瘤的5%。其中，CRCC嗜酸性粒細胞變種與嗜酸細胞瘤的形態學和免疫表型有一定重疊，臨床易誤診。通常，我們通過Hale膠樣鐵染色、電子顯微鏡檢查以及遺傳學的染色體變異能區分兩者，但技術上較困難，因而不適合作為常規檢測。而免疫組織化學標志物對于兩者的鑒別有著重要作用，包括細胞角蛋白（CK）7、Ksp-cadherin、vimentin、S100A1、C-kit（CD117）等對CRCC有專一性，可用于兩者鑒別。本研究目的為探討臨床影像學檢查結合免疫組織化學染色CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin來更好地區分兩者，并驗證其對于鑒別診斷CRCC和嗜酸細胞瘤的價值。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取四川大學華西醫院2010年1月－2013年5月確診的41例CRCC和22例腎嗜酸細胞瘤患者，回顧其臨床及病理資料。所有納入的患者（包括腎部分切除以及根治性腎切除標本）均進行病理學檢查，組織學分型參照WHO（2004）泌尿及男性生殖系統腫瘤分類標準。
1.2 研究方法
所有患者均已行B型超聲、CT檢查，均已經病理檢查證實，其中不能簡單通過單獨的組織學確診的患者，均結合多項免疫組織化學來確定病理類型。免疫組織化學的抗體表達定義為在膜細胞質內，表達結果彌漫性染色為陽性，區域染色及未染色為陰性。術后患者隨訪16～28個月，CT復查以判斷否有復發和轉移。
1.3 統計學方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計分析，運用χ2檢驗分析對所有數據進行統計分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 臨床特點
CRCC患者41例，男17例，女24例；年齡23～76歲，中位年齡55.3歲。臨床表現為無痛性血尿7例，腰痛22例，發熱2例，無臨床癥狀10例。嗜酸細胞瘤患者22例，男10例，女12例；年齡29～70歲，中位年齡58.4歲；18例無臨床癥狀，4例為腰痛。
B型超聲：41例CRCC，20%（8/41）的患者B型超聲顯示強回聲，31%（13/41）顯示等回聲，49%（20/41）顯示弱回聲，其中61%（25/41）顯示均質光團；17%（7/41）血流信號豐富；73%（30/41）邊界較清楚，具有完整包膜。22例嗜酸性細胞瘤，14%（3/22）的患者B型超聲顯示強回聲，23%（5/22）顯示等回聲，63%（14/22）顯示弱回聲，其中68%（15/22）顯示均質光團；27%（6/22）血流信號豐富；86%（19/22）邊界較清楚，具有完整包膜。
CT：41例CRCC，CT平掃顯示病灶呈軟組織密度，73%（30/41）密度均勻，27%（11/41）不均勻，76%（31/41）均勻強化，強化低于腎實質；22例嗜酸性細胞瘤，CT顯示可見腫瘤邊緣清晰，均勻的低密度腫塊，增強掃描呈中等度強化且密度低于腎實質。較特異的是掃描時出現中央星狀低密度瘢痕，此征象多出現于腫瘤較大時，為腫瘤生長緩慢，長期缺血所致瘢痕形成，瘢痕區早期無強化，延遲掃描可有強化，該征象為本病較特征性表現，可提示腎嗜酸細胞瘤的診斷，本研究22例中未發現該征象。
2.2 免疫組織化學染色
41例CRCC中僅有32例進行了CK7、CD10免疫組織化學染色，13例進行了PAX-2染色，15例進行了Ksp-cadherin染色，同樣的情況也出現在腎嗜酸性細胞瘤患者中，CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin抗體的免疫組織化學染色結果匯總見表 1。腎嫌色細胞癌在66%（21/32）CK7表現為彌漫染色，22%（7/32）CD10彌漫染色，23%（3/13）PAX-2彌漫染色，93%（14/15）Ksp-cadherin彌漫染色。而腎嗜酸細胞瘤中7%（1/15）CK7表現為彌漫染色，86%（13/15）PAX-2彌漫染色，7%（1/15）CD10彌漫染色，31%（4/13）Ksp-cadherin彌漫染色。
表1
CK7、Ksp-cadherin、PAX-2或CD10免疫組織化學染色在CRCC和腎嗜酸性細胞腺瘤中的陽性表達比例*
CRCC中有0%（0/13）的免疫組織化學結果呈現CK7（-）CD10（-）PAX-2（+）組合，7%（1/15）免疫組織化學結果呈現CK7（-） CD10（-） Ksp-cadherin（-）組合；而腎嗜酸性細胞瘤中則分別為80%（12/15）及54（7/13）。見表 2。
表2
不同的免疫組織化學抗體組合在CRCC和嗜酸性細胞瘤中的陽性表達比例
2.3 治療與隨訪
41例CRCC中，行根治性腎切除27例，部分腎切除14例，隨訪16～28個月，平均22個月。27例根治性切除中，失訪8例，死亡2例（非腫瘤復發轉移），其余均復查CT未見復發轉移。14例部分切除中，失訪5例，復發3例，其余均復查CT未見復發轉移。22例嗜酸性細胞瘤中，根治性切除15例，部分切除7例，隨訪22～28個月，平均25個月。15例根治性切除中，失訪7例，死亡1例（正常死亡），其余復查CT未見復發轉移。7例部分切除，2例失訪，余未見復發轉移。
3 討論
腎癌約占人類惡性腫瘤的2%，每年全世界新發病例數約為19萬。腎癌的危險因素很多，包括肥胖、吸煙等。通常，腎腫瘤均采取手術切除的治療方式，但是由于分類的不同，腎臟惡性腫瘤有可能在疾病的早期就可見血行性轉移[3]。所以術前鑒別診斷腎臟腫瘤的良惡性就顯得至關重要，從而采取正確的手術方式去給予患者最好的治療方案，不會因為良性腫瘤誤診為惡性腫瘤而行腎癌根治術，導致患者術后生活（獨腎）風險增高，生活質量下降；也不會因惡性腫瘤被誤診為良性腫瘤，導致疾病進展，耽誤患者病情。
根據2004年WHO泌尿腫瘤分類[3]，基于遺傳的證據，以及對組織學特征，惡性腫瘤分為腎透明細胞癌、多房囊性腎細胞癌、乳頭狀癌、CRCC、集合管癌等，其中透明細胞癌最常見，約占90%。良性腫瘤被細分成乳頭狀腺瘤、腎嗜酸細胞瘤和后腎腺瘤等。盡管腎細胞腫瘤通常都有自身獨特的特點，但是由于其中某些類型間存在重疊的形態學和病理特點，使我們很難對它們作出正確的鑒別。CRCC和嗜酸細胞瘤就是比較典型的代表。兩者均被認為來源于集合管的上皮細胞[4]，起源存在密切關系，所以在形態學及免疫表型上有一定相似性。
就病史特點而言，兩種疾病發病年齡相近，中位年齡均為50歲左右，CRCC可能會有腰部疼痛、血尿等不適[5]。大多數腎嗜酸性細胞瘤無臨床癥狀，多在體檢中發現。B型超聲及CT在兩者的結果無明顯差異性，僅依靠B型超聲和CT影像學檢查對于兩者的鑒別診斷價值不高。有文獻報道，MRI具有一定的鑒別診斷價值[6]，但尚需進一步證實。
而免疫組織化學方面，CK主要分布于上皮細胞，這種結構蛋白的主要功能是維持上皮組織的完整性及連續性。其具有極高的保守性和組織分化特異性，與上皮細胞的增殖分化密切相關[7]。目前已知的CK蛋白有20多種，CK7是其中一種，通常在上皮腫瘤內表達，近來研究發現腎臟乳頭癌及CRCC中可見表達，而在透明細胞癌通常不表達[8]。
CD10是一種鋅依賴性細胞膜金屬結合蛋白，參與細胞神經肽和激素肽的后分泌過程。它廣泛地分布于腎、肝、小腸、胎盤、脈絡膜叢、腦腺、腺皮質和白細胞，CD10是生發中心細胞及淋巴瘤的標志物。其在腎細胞癌和傳統的嗜酸性細胞瘤中的表達有差異[9]。
PAX-2基因長約70 kb，定位于10q24-25，是包含高度保守的成對球型結構域的基因家族中的一員。通常情況下，PAX-2的過表達伴隨細胞的去分化，誘導多種惡性腫瘤的發生[10, 11]，有研究發現，PAX-2在腎嗜酸性細胞瘤中過表達，而在CRCC中表達不高[12]。
Ksp-cadherin（Kidney-specific cadherin）是鈣黏蛋白超家族的一員，其基因為鈣依賴性的編碼細胞膜糖蛋白的基因，定位在染色體16q22.1，與CDH1、CDH3、CDH5、CDH8和CDH11同屬一超家族。其在腎嗜酸性細胞瘤與CRCC中的表達也有明顯差異[13]。
通常，根據某一種免疫組織化學標志物來鑒別診斷CRCC與腎嗜酸性細胞瘤存在困難，本研究結合CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin 3種免疫組織化學抗體，來探討并證明CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin方案對于兩者之間的鑒別診斷具有一定意義。從而能進一步尋找一種更合適的免疫組織化學組合，對于兩者的鑒別提供更高的敏感性和特異性，避免籠統地去進行免疫組織化學染色，耗費過多不必要的醫療資源及加重患者經濟上的負擔。
若免疫組織化學分析因本身資料不足，可考慮納入其他中心病例資料，如文獻[12]中的患者均進行了各組免疫組織化學染色，進行進一步結果分析，但種族、區域差異等一系列因素也可能導致一定程度的偏倚，故可以將回顧性研究中的病理標本進行再次免疫組織化學染色。
CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin在CRCC和腎嗜酸性腺瘤中的差異性表達對于兩者的鑒別診斷具有一定的價值，結合影像學檢查，能夠進一步提高對疾病的鑒別診斷，值得深入研究。此外，本研究納入病例數偏小，可能存在地域性等偏倚，需要我們進一步去探究，找尋一種更具有循證醫學證據的方案。
CRCC根據腎癌的大小及TNM分期可采取腫瘤切除術或腎癌根治術，預后較好，5年生存率在78%～92%之間。腎嗜酸性細胞瘤盡量行保留腎單位手術[14]，術后復發率較少，由于本文病例數較少，可進一步研究。
腎嫌色細胞癌（CRCC）是一種腎臟惡性腫瘤，約占腎細胞癌的3%～7%，由Thoenes等[1]于1985年首次發現。1997年WHO將CRCC作為一種獨立的病理類型。組織學上CRCC常分為兩種變體，即典型和嗜酸性粒細胞變種。嗜酸細胞瘤是一種少見的腎良性上皮腫瘤，首先由Zippel于1942年報道。1976年Klein等[2]報道了13例腎嗜酸細胞瘤后，其才被廣泛接受，約占腎小管上皮腫瘤的5%。其中，CRCC嗜酸性粒細胞變種與嗜酸細胞瘤的形態學和免疫表型有一定重疊，臨床易誤診。通常，我們通過Hale膠樣鐵染色、電子顯微鏡檢查以及遺傳學的染色體變異能區分兩者，但技術上較困難，因而不適合作為常規檢測。而免疫組織化學標志物對于兩者的鑒別有著重要作用，包括細胞角蛋白（CK）7、Ksp-cadherin、vimentin、S100A1、C-kit（CD117）等對CRCC有專一性，可用于兩者鑒別。本研究目的為探討臨床影像學檢查結合免疫組織化學染色CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin來更好地區分兩者，并驗證其對于鑒別診斷CRCC和嗜酸細胞瘤的價值。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取四川大學華西醫院2010年1月－2013年5月確診的41例CRCC和22例腎嗜酸細胞瘤患者，回顧其臨床及病理資料。所有納入的患者（包括腎部分切除以及根治性腎切除標本）均進行病理學檢查，組織學分型參照WHO（2004）泌尿及男性生殖系統腫瘤分類標準。
1.2 研究方法
所有患者均已行B型超聲、CT檢查，均已經病理檢查證實，其中不能簡單通過單獨的組織學確診的患者，均結合多項免疫組織化學來確定病理類型。免疫組織化學的抗體表達定義為在膜細胞質內，表達結果彌漫性染色為陽性，區域染色及未染色為陰性。術后患者隨訪16～28個月，CT復查以判斷否有復發和轉移。
1.3 統計學方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計分析，運用χ2檢驗分析對所有數據進行統計分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 臨床特點
CRCC患者41例，男17例，女24例；年齡23～76歲，中位年齡55.3歲。臨床表現為無痛性血尿7例，腰痛22例，發熱2例，無臨床癥狀10例。嗜酸細胞瘤患者22例，男10例，女12例；年齡29～70歲，中位年齡58.4歲；18例無臨床癥狀，4例為腰痛。
B型超聲：41例CRCC，20%（8/41）的患者B型超聲顯示強回聲，31%（13/41）顯示等回聲，49%（20/41）顯示弱回聲，其中61%（25/41）顯示均質光團；17%（7/41）血流信號豐富；73%（30/41）邊界較清楚，具有完整包膜。22例嗜酸性細胞瘤，14%（3/22）的患者B型超聲顯示強回聲，23%（5/22）顯示等回聲，63%（14/22）顯示弱回聲，其中68%（15/22）顯示均質光團；27%（6/22）血流信號豐富；86%（19/22）邊界較清楚，具有完整包膜。
CT：41例CRCC，CT平掃顯示病灶呈軟組織密度，73%（30/41）密度均勻，27%（11/41）不均勻，76%（31/41）均勻強化，強化低于腎實質；22例嗜酸性細胞瘤，CT顯示可見腫瘤邊緣清晰，均勻的低密度腫塊，增強掃描呈中等度強化且密度低于腎實質。較特異的是掃描時出現中央星狀低密度瘢痕，此征象多出現于腫瘤較大時，為腫瘤生長緩慢，長期缺血所致瘢痕形成，瘢痕區早期無強化，延遲掃描可有強化，該征象為本病較特征性表現，可提示腎嗜酸細胞瘤的診斷，本研究22例中未發現該征象。
2.2 免疫組織化學染色
41例CRCC中僅有32例進行了CK7、CD10免疫組織化學染色，13例進行了PAX-2染色，15例進行了Ksp-cadherin染色，同樣的情況也出現在腎嗜酸性細胞瘤患者中，CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin抗體的免疫組織化學染色結果匯總見表 1。腎嫌色細胞癌在66%（21/32）CK7表現為彌漫染色，22%（7/32）CD10彌漫染色，23%（3/13）PAX-2彌漫染色，93%（14/15）Ksp-cadherin彌漫染色。而腎嗜酸細胞瘤中7%（1/15）CK7表現為彌漫染色，86%（13/15）PAX-2彌漫染色，7%（1/15）CD10彌漫染色，31%（4/13）Ksp-cadherin彌漫染色。
表1
CK7、Ksp-cadherin、PAX-2或CD10免疫組織化學染色在CRCC和腎嗜酸性細胞腺瘤中的陽性表達比例*
CRCC中有0%（0/13）的免疫組織化學結果呈現CK7（-）CD10（-）PAX-2（+）組合，7%（1/15）免疫組織化學結果呈現CK7（-） CD10（-） Ksp-cadherin（-）組合；而腎嗜酸性細胞瘤中則分別為80%（12/15）及54（7/13）。見表 2。
表2
不同的免疫組織化學抗體組合在CRCC和嗜酸性細胞瘤中的陽性表達比例
2.3 治療與隨訪
41例CRCC中，行根治性腎切除27例，部分腎切除14例，隨訪16～28個月，平均22個月。27例根治性切除中，失訪8例，死亡2例（非腫瘤復發轉移），其余均復查CT未見復發轉移。14例部分切除中，失訪5例，復發3例，其余均復查CT未見復發轉移。22例嗜酸性細胞瘤中，根治性切除15例，部分切除7例，隨訪22～28個月，平均25個月。15例根治性切除中，失訪7例，死亡1例（正常死亡），其余復查CT未見復發轉移。7例部分切除，2例失訪，余未見復發轉移。
3 討論
腎癌約占人類惡性腫瘤的2%，每年全世界新發病例數約為19萬。腎癌的危險因素很多，包括肥胖、吸煙等。通常，腎腫瘤均采取手術切除的治療方式，但是由于分類的不同，腎臟惡性腫瘤有可能在疾病的早期就可見血行性轉移[3]。所以術前鑒別診斷腎臟腫瘤的良惡性就顯得至關重要，從而采取正確的手術方式去給予患者最好的治療方案，不會因為良性腫瘤誤診為惡性腫瘤而行腎癌根治術，導致患者術后生活（獨腎）風險增高，生活質量下降；也不會因惡性腫瘤被誤診為良性腫瘤，導致疾病進展，耽誤患者病情。
根據2004年WHO泌尿腫瘤分類[3]，基于遺傳的證據，以及對組織學特征，惡性腫瘤分為腎透明細胞癌、多房囊性腎細胞癌、乳頭狀癌、CRCC、集合管癌等，其中透明細胞癌最常見，約占90%。良性腫瘤被細分成乳頭狀腺瘤、腎嗜酸細胞瘤和后腎腺瘤等。盡管腎細胞腫瘤通常都有自身獨特的特點，但是由于其中某些類型間存在重疊的形態學和病理特點，使我們很難對它們作出正確的鑒別。CRCC和嗜酸細胞瘤就是比較典型的代表。兩者均被認為來源于集合管的上皮細胞[4]，起源存在密切關系，所以在形態學及免疫表型上有一定相似性。
就病史特點而言，兩種疾病發病年齡相近，中位年齡均為50歲左右，CRCC可能會有腰部疼痛、血尿等不適[5]。大多數腎嗜酸性細胞瘤無臨床癥狀，多在體檢中發現。B型超聲及CT在兩者的結果無明顯差異性，僅依靠B型超聲和CT影像學檢查對于兩者的鑒別診斷價值不高。有文獻報道，MRI具有一定的鑒別診斷價值[6]，但尚需進一步證實。
而免疫組織化學方面，CK主要分布于上皮細胞，這種結構蛋白的主要功能是維持上皮組織的完整性及連續性。其具有極高的保守性和組織分化特異性，與上皮細胞的增殖分化密切相關[7]。目前已知的CK蛋白有20多種，CK7是其中一種，通常在上皮腫瘤內表達，近來研究發現腎臟乳頭癌及CRCC中可見表達，而在透明細胞癌通常不表達[8]。
CD10是一種鋅依賴性細胞膜金屬結合蛋白，參與細胞神經肽和激素肽的后分泌過程。它廣泛地分布于腎、肝、小腸、胎盤、脈絡膜叢、腦腺、腺皮質和白細胞，CD10是生發中心細胞及淋巴瘤的標志物。其在腎細胞癌和傳統的嗜酸性細胞瘤中的表達有差異[9]。
PAX-2基因長約70 kb，定位于10q24-25，是包含高度保守的成對球型結構域的基因家族中的一員。通常情況下，PAX-2的過表達伴隨細胞的去分化，誘導多種惡性腫瘤的發生[10, 11]，有研究發現，PAX-2在腎嗜酸性細胞瘤中過表達，而在CRCC中表達不高[12]。
Ksp-cadherin（Kidney-specific cadherin）是鈣黏蛋白超家族的一員，其基因為鈣依賴性的編碼細胞膜糖蛋白的基因，定位在染色體16q22.1，與CDH1、CDH3、CDH5、CDH8和CDH11同屬一超家族。其在腎嗜酸性細胞瘤與CRCC中的表達也有明顯差異[13]。
通常，根據某一種免疫組織化學標志物來鑒別診斷CRCC與腎嗜酸性細胞瘤存在困難，本研究結合CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin 3種免疫組織化學抗體，來探討并證明CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin方案對于兩者之間的鑒別診斷具有一定意義。從而能進一步尋找一種更合適的免疫組織化學組合，對于兩者的鑒別提供更高的敏感性和特異性，避免籠統地去進行免疫組織化學染色，耗費過多不必要的醫療資源及加重患者經濟上的負擔。
若免疫組織化學分析因本身資料不足，可考慮納入其他中心病例資料，如文獻[12]中的患者均進行了各組免疫組織化學染色，進行進一步結果分析，但種族、區域差異等一系列因素也可能導致一定程度的偏倚，故可以將回顧性研究中的病理標本進行再次免疫組織化學染色。
CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin在CRCC和腎嗜酸性腺瘤中的差異性表達對于兩者的鑒別診斷具有一定的價值，結合影像學檢查，能夠進一步提高對疾病的鑒別診斷，值得深入研究。此外，本研究納入病例數偏小，可能存在地域性等偏倚，需要我們進一步去探究，找尋一種更具有循證醫學證據的方案。
CRCC根據腎癌的大小及TNM分期可采取腫瘤切除術或腎癌根治術，預后較好，5年生存率在78%～92%之間。腎嗜酸性細胞瘤盡量行保留腎單位手術[14]，術后復發率較少，由于本文病例數較少，可進一步研究。
