引用本文： 鐘欣, 梁翠平, 龔姝. 腸外應用谷氨酰胺治療重癥急性胰腺炎的Meta分析. 華西醫學, 2014, 29(3): 483-487. doi: 10.7507/1002-0179.20140145 復制
急性胰腺炎（AP）是一種常見疾病，且給社會造成較大的經濟負擔[1]。即便是治療方法改進的今天，作為一種非腫瘤疾病，其病死率仍高達5.7%～10.0%，而在重癥急性胰腺炎（SAP）患者中，病死率甚至達10%～15%[2-4]。在一些系統評價中，抗生素與中藥等的作用不甚明確[5, 6]。而早期腸內營養被認為是預防繼發性感染的有效手段，其理論基礎是腸內營養能降低腸道細菌移位以降低AP后期病死率[7]。
谷氨酰胺是一種常用且有效的營養素，可通過腸內或靜脈應用。最近的研究顯示，谷氨酰胺在一些如嚴重燒傷、大型手術術后等危重疾病中的腸外應用能防止腸道細菌移位，降低感染率[8]。在一些動物實驗中已證實谷氨酰胺治療AP有效[9]，而一些臨床試驗也已開展[10-15]，但目前仍無系統評價對其有效性進行評估。因此我們希望通過Meta分析的方法來提供谷氨酰胺治療SAP效果的有效信息。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究設計
納入隨機對照試驗（RCT），語種為英文和中文。
1.1.2 研究對象
所有診斷患有SAP的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組予腸外谷氨酰胺+標準腸外營養治療，對照組予標準腸外營養治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為病死率，次要結局指標為住院時間、并發癥發生率。
1.2 排除標準
① 綜述、評論、單純病例報告、治療經驗總結等；② 重復發表的論文；③ 數據有矛盾的文獻。
1.3 檢索策略
以“acute pancreatitis”、“pancreatitis”、“SAP”、“severe acute pancreatitis”、“alanyl-glutamine dipeptide”、“glutamine”為檢索詞，檢索EMbase（1966年－2013年1月），PubMed（1966年－2013年1月），Cochrane圖書館（2012年第4期）；并以“急性胰腺炎”、“胰腺炎”、“重癥急性胰腺炎”、“谷氨酰胺”、“乙酰谷胺酰胺”為檢索詞檢索中國生物醫學文獻數據庫（光盤版）（1978年－2013年1月），中國知網（1979年－2013年1月）數據庫。
1.4 文獻篩選與資料提取
文獻篩選由2名評價員獨立操作，首先閱讀文章題目，排除明顯不符合納入標準的試驗后，如內容相關再閱讀文章摘要，若為RCT，則閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準，然后進行交叉核對，如意見不統一則通過討論或第三方裁定解決分歧。納入研究按照預先設計好的資料提取表，由2名評價者獨立提取和錄入資料，如有分歧則通過討論或由第三方判定解決。提取的主要資料內容包括：文章題目、作者、研究對象、研究方法、干預措施、結局測量與評價、是否采用分配隱藏、有無退出、結局推導等。
1.5 文獻質量評價
2名研究者按照Cochrane系統評價員手冊4.2.3版[16]中RCT的質量評價標準對納入研究進行方法學質量評價，包括隨機方法、分配隱藏、盲法及失訪/退出4條。若研究滿足以上4條，則存在偏倚的可能性很小，為A級；若1條或1條以上評價標準僅為部分滿足，則存在偏倚的可能性為中等，為B級；若1條或1條以上評價標準完全不滿足，則存在偏倚的可能性很大，為C級。
1.6 統計學方法
統計學處理采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析。對于二分類變量應用比值比（OR）來分析，連續性變量應用均數差（MD）來分析，兩類變量都計算其95%置信區間（95%CI）。各研究間的異質性檢驗采用χ2檢驗，P＞0.10，可認為多個同類研究具有同質性，采用固定效應模型分析結果；P＜0.10，認為多個研究結果有異質性，則尋找異質性原因，并采用亞組分析和敏感性分析進行處理；若未找到異質性原因，則采用隨機效應模型進行Meta分析。如研究間異質性太大，無法進行Meta分析時，則進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出的文獻78篇，其中英文65篇，中文13篇。閱讀文章題目和摘要后，因題目或摘要明顯不符合要求和非RCT而排除68篇。在閱讀全文后，按照納入標準，排除不符合納入標準的文章6篇。最終納入4個RCT[12-15]，其中3篇英文[13-15]，1篇中文[12]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻基本情況和質量評價
在納入的4個RCT中，試驗組均為腸外谷氨酰胺+標準腸外營養治療組，對照組為標準腸外營養治療組，共有190例患者參與試驗，均為單中心研究。納入文獻基本特征見表 1，文獻質量評價見表 2。
表1
納入文獻基本特征
表2
納入文獻質量評價
2.3 納入文獻結果分析
2.3.1 病死率
4個RCT[12-15]均比較了病死率，且將其作為最主要的觀察指標。異質性檢驗顯示4個研究不存在明顯的異質性（P=0.84，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明試驗組對比對照組能減少SAP的病死率[OR=0.26，95%CI（0.09，0.73），P=0.01]，見圖 2。
圖2
兩組SAP患者病死率比較的Meta分析森林圖
2.3.2 住院時間
有3個RCT[12-14]，共130例患者，比較了住院時間，異質性檢驗顯示2個研究不存在明顯的異質性（P=0.68，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明試驗組與對照組SAP患者住院時間差異有統計學意義[WMD=-4.85 d，95%CI（-6.67，-3.03）d，P＜0.000 01]，見圖 3。
圖3
兩組SAP患者住院時間比較的Meta分析森林圖
2.3.3 并發癥發生率的比較
4個RCT[12-15]，共包括190例患者，均比較了并發癥發生率。異質性檢驗顯示4個研究不存在明顯的異質性（P=0.37，I2=4%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明試驗組對比對照組能減少SAP的并發癥發生率[OR=0.41，95%CI（0.22，0.78），P=0.006]，見圖 4。
圖4
兩組SAP患者并發癥發生率比較的Meta分析森林圖
2.3.4 安全性及其他指標
所有研究均未報道有嚴重藥物不良反應。2個RCT[12, 14]比較了ICU住院時間和治療后白細胞計數，結果顯示兩組ICU住院時間差異有統計學意義[WMD=-2.21 d，95%CI（-4.26，-0.16] d，P=0.03]，治療1周后白細胞計數差異有統計學意義[WMD=-5.46×109/L，95%CI（-7.03，-3.89）×109/L，P＜0.000 01]。見圖 5、6。
圖5
兩組SAP患者ICU住院時間比較的Meta分析森林圖
圖6
兩組SAP患者治療1周后白細胞計數比較的Meta分析森林圖
2.4 敏感性分析
改用隨機效應模型對數據進行分析，均未見Meta分析結果逆轉。說明本研究結論具有一定的可靠性。
2.5 偏倚分析
由于本研究收錄的僅僅是發表的文獻，可能存在發表偏倚。因此，我們引用了失效安全數對有統計學意義的指標進行檢驗。兩者對于SAP的病死率的失效安全系數為9，高于納入的文獻數，因此本研究的結論具有一定的可靠性。
3 討論
3.1 療效及安全性分析
本系統評價納入的研究質量較齊。所有研究按明確的納入和排除標準，均為隨機、對照研究方法。雖有些未提及具體的隨機方法，分組隱藏未有描述，有些文章未提及評價者是否應用盲法。但通過偏倚分析，安全系數高于納入的文獻數，因此本研究的結論具有一定可靠性。
在本研究中，我們收集了4篇發表在國內及國際期刊上的RCT研究，它們的研究對象為SAP。我們分別對兩種治療方法的患者病死率、并發癥發生率以及住院時間等進行對比，試圖通過Meta分析的方法來評價谷氨酰胺預防SAP器官衰竭及感染并發癥的療效及其免疫功能的療效。結果表明：試驗組對比對照組能減少SAP的病死率，并能減少并發癥發生率，縮短住院時間。從安全性來講，所有研究均未發現嚴重藥物不良反應。
3.2 作用機制
AP患者的主要死因為早期的多器官功能衰竭及后期的胰腺壞死組織感染[17]。根據AP的病理基礎，AP發生后，在病程的前2周，組織損傷、壞死等原因造成循環中腫瘤壞死因子、白細胞介素水平增高，造成全身炎癥反應綜合征，引起肺、肝等器官衰竭[18-20]。同時由于患者嘔吐、進食不佳等原因導致體液丟失，血容量下降。腸道的血液灌注減少，腸道因缺氧使腸黏膜屏障受到破壞，腸道屏障通透性增高，是細菌和內毒素大量易位的易感因素。同時腸麻痹的發生使腸道凈化作用減弱或消失，腸內有害菌過度繁殖，使細菌移位機會增加。而從疾病發生的第4天開始，胰腺壞死組織開始形成，腸內細菌移位到壞死組織引起感染并發癥。據以往研究發現，大約60%的AP患者死因為感染相關并發癥[20]。
谷氨酰胺是一種條件必需氨基酸，在組織中含量豐富，是小腸黏膜、淋巴細胞以及胰腺腺泡細胞的主要能源物質，為合成代謝提供底物。而在創傷及應急情況下，機體很容易發生谷氨酰胺缺乏，從而產生腸屏障功能減退及細菌移位。有研究報道AP的嚴重程度與血中谷氨酰胺水平呈負相關[21]。而另一個SAP的動物實驗顯示谷氨酰胺能保護腸屏障并改善免疫功能[9]。這些機制可能就是在腸外營養下，其能有效控制胰腺炎的原因。
目前的研究表明，谷氨酰胺對于SAP有效。但由于并沒有很多的大樣本量RCT來進行評估，且目前的試驗質量參差不齊，可能對本研究的結論有一定的影響。因此需要多中心、大樣本量、高質量的RCT來證實的谷氨酰胺治療SAP有效性。
急性胰腺炎（AP）是一種常見疾病，且給社會造成較大的經濟負擔[1]。即便是治療方法改進的今天，作為一種非腫瘤疾病，其病死率仍高達5.7%～10.0%，而在重癥急性胰腺炎（SAP）患者中，病死率甚至達10%～15%[2-4]。在一些系統評價中，抗生素與中藥等的作用不甚明確[5, 6]。而早期腸內營養被認為是預防繼發性感染的有效手段，其理論基礎是腸內營養能降低腸道細菌移位以降低AP后期病死率[7]。
谷氨酰胺是一種常用且有效的營養素，可通過腸內或靜脈應用。最近的研究顯示，谷氨酰胺在一些如嚴重燒傷、大型手術術后等危重疾病中的腸外應用能防止腸道細菌移位，降低感染率[8]。在一些動物實驗中已證實谷氨酰胺治療AP有效[9]，而一些臨床試驗也已開展[10-15]，但目前仍無系統評價對其有效性進行評估。因此我們希望通過Meta分析的方法來提供谷氨酰胺治療SAP效果的有效信息。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究設計
納入隨機對照試驗（RCT），語種為英文和中文。
1.1.2 研究對象
所有診斷患有SAP的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組予腸外谷氨酰胺+標準腸外營養治療，對照組予標準腸外營養治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為病死率，次要結局指標為住院時間、并發癥發生率。
1.2 排除標準
① 綜述、評論、單純病例報告、治療經驗總結等；② 重復發表的論文；③ 數據有矛盾的文獻。
1.3 檢索策略
以“acute pancreatitis”、“pancreatitis”、“SAP”、“severe acute pancreatitis”、“alanyl-glutamine dipeptide”、“glutamine”為檢索詞，檢索EMbase（1966年－2013年1月），PubMed（1966年－2013年1月），Cochrane圖書館（2012年第4期）；并以“急性胰腺炎”、“胰腺炎”、“重癥急性胰腺炎”、“谷氨酰胺”、“乙酰谷胺酰胺”為檢索詞檢索中國生物醫學文獻數據庫（光盤版）（1978年－2013年1月），中國知網（1979年－2013年1月）數據庫。
1.4 文獻篩選與資料提取
文獻篩選由2名評價員獨立操作，首先閱讀文章題目，排除明顯不符合納入標準的試驗后，如內容相關再閱讀文章摘要，若為RCT，則閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準，然后進行交叉核對，如意見不統一則通過討論或第三方裁定解決分歧。納入研究按照預先設計好的資料提取表，由2名評價者獨立提取和錄入資料，如有分歧則通過討論或由第三方判定解決。提取的主要資料內容包括：文章題目、作者、研究對象、研究方法、干預措施、結局測量與評價、是否采用分配隱藏、有無退出、結局推導等。
1.5 文獻質量評價
2名研究者按照Cochrane系統評價員手冊4.2.3版[16]中RCT的質量評價標準對納入研究進行方法學質量評價，包括隨機方法、分配隱藏、盲法及失訪/退出4條。若研究滿足以上4條，則存在偏倚的可能性很小，為A級；若1條或1條以上評價標準僅為部分滿足，則存在偏倚的可能性為中等，為B級；若1條或1條以上評價標準完全不滿足，則存在偏倚的可能性很大，為C級。
1.6 統計學方法
統計學處理采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析。對于二分類變量應用比值比（OR）來分析，連續性變量應用均數差（MD）來分析，兩類變量都計算其95%置信區間（95%CI）。各研究間的異質性檢驗采用χ2檢驗，P＞0.10，可認為多個同類研究具有同質性，采用固定效應模型分析結果；P＜0.10，認為多個研究結果有異質性，則尋找異質性原因，并采用亞組分析和敏感性分析進行處理；若未找到異質性原因，則采用隨機效應模型進行Meta分析。如研究間異質性太大，無法進行Meta分析時，則進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出的文獻78篇，其中英文65篇，中文13篇。閱讀文章題目和摘要后，因題目或摘要明顯不符合要求和非RCT而排除68篇。在閱讀全文后，按照納入標準，排除不符合納入標準的文章6篇。最終納入4個RCT[12-15]，其中3篇英文[13-15]，1篇中文[12]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻基本情況和質量評價
在納入的4個RCT中，試驗組均為腸外谷氨酰胺+標準腸外營養治療組，對照組為標準腸外營養治療組，共有190例患者參與試驗，均為單中心研究。納入文獻基本特征見表 1，文獻質量評價見表 2。
表1
納入文獻基本特征
表2
納入文獻質量評價
2.3 納入文獻結果分析
2.3.1 病死率
4個RCT[12-15]均比較了病死率，且將其作為最主要的觀察指標。異質性檢驗顯示4個研究不存在明顯的異質性（P=0.84，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明試驗組對比對照組能減少SAP的病死率[OR=0.26，95%CI（0.09，0.73），P=0.01]，見圖 2。
圖2
兩組SAP患者病死率比較的Meta分析森林圖
2.3.2 住院時間
有3個RCT[12-14]，共130例患者，比較了住院時間，異質性檢驗顯示2個研究不存在明顯的異質性（P=0.68，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明試驗組與對照組SAP患者住院時間差異有統計學意義[WMD=-4.85 d，95%CI（-6.67，-3.03）d，P＜0.000 01]，見圖 3。
圖3
兩組SAP患者住院時間比較的Meta分析森林圖
2.3.3 并發癥發生率的比較
4個RCT[12-15]，共包括190例患者，均比較了并發癥發生率。異質性檢驗顯示4個研究不存在明顯的異質性（P=0.37，I2=4%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明試驗組對比對照組能減少SAP的并發癥發生率[OR=0.41，95%CI（0.22，0.78），P=0.006]，見圖 4。
圖4
兩組SAP患者并發癥發生率比較的Meta分析森林圖
2.3.4 安全性及其他指標
所有研究均未報道有嚴重藥物不良反應。2個RCT[12, 14]比較了ICU住院時間和治療后白細胞計數，結果顯示兩組ICU住院時間差異有統計學意義[WMD=-2.21 d，95%CI（-4.26，-0.16] d，P=0.03]，治療1周后白細胞計數差異有統計學意義[WMD=-5.46×109/L，95%CI（-7.03，-3.89）×109/L，P＜0.000 01]。見圖 5、6。
圖5
兩組SAP患者ICU住院時間比較的Meta分析森林圖
圖6
兩組SAP患者治療1周后白細胞計數比較的Meta分析森林圖
2.4 敏感性分析
改用隨機效應模型對數據進行分析，均未見Meta分析結果逆轉。說明本研究結論具有一定的可靠性。
2.5 偏倚分析
由于本研究收錄的僅僅是發表的文獻，可能存在發表偏倚。因此，我們引用了失效安全數對有統計學意義的指標進行檢驗。兩者對于SAP的病死率的失效安全系數為9，高于納入的文獻數，因此本研究的結論具有一定的可靠性。
3 討論
3.1 療效及安全性分析
本系統評價納入的研究質量較齊。所有研究按明確的納入和排除標準，均為隨機、對照研究方法。雖有些未提及具體的隨機方法，分組隱藏未有描述，有些文章未提及評價者是否應用盲法。但通過偏倚分析，安全系數高于納入的文獻數，因此本研究的結論具有一定可靠性。
在本研究中，我們收集了4篇發表在國內及國際期刊上的RCT研究，它們的研究對象為SAP。我們分別對兩種治療方法的患者病死率、并發癥發生率以及住院時間等進行對比，試圖通過Meta分析的方法來評價谷氨酰胺預防SAP器官衰竭及感染并發癥的療效及其免疫功能的療效。結果表明：試驗組對比對照組能減少SAP的病死率，并能減少并發癥發生率，縮短住院時間。從安全性來講，所有研究均未發現嚴重藥物不良反應。
3.2 作用機制
AP患者的主要死因為早期的多器官功能衰竭及后期的胰腺壞死組織感染[17]。根據AP的病理基礎，AP發生后，在病程的前2周，組織損傷、壞死等原因造成循環中腫瘤壞死因子、白細胞介素水平增高，造成全身炎癥反應綜合征，引起肺、肝等器官衰竭[18-20]。同時由于患者嘔吐、進食不佳等原因導致體液丟失，血容量下降。腸道的血液灌注減少，腸道因缺氧使腸黏膜屏障受到破壞，腸道屏障通透性增高，是細菌和內毒素大量易位的易感因素。同時腸麻痹的發生使腸道凈化作用減弱或消失，腸內有害菌過度繁殖，使細菌移位機會增加。而從疾病發生的第4天開始，胰腺壞死組織開始形成，腸內細菌移位到壞死組織引起感染并發癥。據以往研究發現，大約60%的AP患者死因為感染相關并發癥[20]。
谷氨酰胺是一種條件必需氨基酸，在組織中含量豐富，是小腸黏膜、淋巴細胞以及胰腺腺泡細胞的主要能源物質，為合成代謝提供底物。而在創傷及應急情況下，機體很容易發生谷氨酰胺缺乏，從而產生腸屏障功能減退及細菌移位。有研究報道AP的嚴重程度與血中谷氨酰胺水平呈負相關[21]。而另一個SAP的動物實驗顯示谷氨酰胺能保護腸屏障并改善免疫功能[9]。這些機制可能就是在腸外營養下，其能有效控制胰腺炎的原因。
目前的研究表明，谷氨酰胺對于SAP有效。但由于并沒有很多的大樣本量RCT來進行評估，且目前的試驗質量參差不齊，可能對本研究的結論有一定的影響。因此需要多中心、大樣本量、高質量的RCT來證實的谷氨酰胺治療SAP有效性。
