引用本文： 李濤, 黃維. 依達拉奉聯合舒血寧治療腦梗死的系統評價. 華西醫學, 2014, 29(3): 478-482. doi: 10.7507/1002-0179.20140144 復制
腦梗死是常見病，其致殘率、病死率較高，嚴重影響身體健康。腦梗死發生后數小時內神經功能惡化并不少見，可導致病死率和致殘率增高[1]。腦梗死患者強調早期治療，保護神經功能，降低病死率和致殘率。依達拉奉是一種羥自由基清除劑，通過清除氧自由基，抑制脂質過氧化，從而抑制腦細胞的損傷，表現為腦保護作用，改善腦梗死患者的神經功能狀況和日常生活能力。舒血寧為銀杏葉提取物，能有效促進缺血性腦皮層恢復，減少梗死面積，減少神經損傷和并發癥發生。而兩藥聯合應用能起到協同作用，加強保護缺血性腦損傷，改善臨床神經功能等[2, 3]，但這些臨床試驗的樣本量普遍較小，且質量不高，其有效性和安全性需要進一步確認。本研究采用系統評價的方法評價依達拉奉聯合舒血寧治療腦梗死的療效和安全性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 試驗設計
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏均納入研究。
1.1.2 觀察對象
納入確診為腦梗死患者，診斷標準為全國第4次腦血管病學術會議關于腦梗死的診斷標準[4]。排除研究期間發生出血、昏迷、感染等嚴重情況者及研究期間再發腦梗死者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用依達拉奉+舒血寧+常規治療；對照組采用其他治療+常規治療。兩組在劑量、療程方面不限。常規治療有抗血小板聚集、營養腦神經、改善循環、控制危險因素及對癥支持治療等。
1.1.4 結局指標
包括總有效率、神經功能缺損評分、不良反應。其中神經功能缺損評分根據第4次腦血管病學術會議的神經功能缺損評分標準[4]進行評價。
1.2 文獻檢索
計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普數據庫，檢索時限均從建庫起截止2013年3月31日，語種限中、英文。英文檢索詞包括：“edaravone”、“shuxuening”、“randomized”、“controlled”等；中文檢索詞包括：“依達拉奉”、“舒血寧”、“隨機”、“對照”等。
1.3 數據提取與質量評價
由2位研究者獨立進行數據提取和質量評價，并交叉核對，必要時聯系原文獻作者確定試驗的實施過程，如遇分歧則通過討論或請第3位研究者裁決。文獻質量評價按Cochrane手冊對RCT的質量評價標準進行[5]：① 隨機方法是否正確和充分；② 是否做到分配隱藏；③ 是否采用盲法；④ 是否有失訪和退出；⑤ 如有失訪或退出，是否采用意向性分析（ITT）。
1.4 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗對納入研究結果進行異質性檢驗，若P＞0.1、I2＜50%認為各合并研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；否則采用隨機效應模型進行Meta分析。連續性變量結果采用均數差（MD）表示效應量，非連續性變量結果采用比值比（OR）或相對危險度（RR），兩者均采用95%置信區間（95% CI）。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出108篇文獻，通過閱讀文題、摘要及全文，排除重復文獻、非RCT、動物實驗等不符合納入標準的文獻，最終納入17個RCT [2, 3, 6-20]，共1 798例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1，納入研究基本特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究基本信息
2.2 方法學質量
納入的17個研究均未詳細描述隨機序列的產生過程、是否實施分配隱藏，均未采用盲法。各納入研究方法學質量評價見表 2。
表2
納入研究方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總有效率
17篇文獻[2, 3, 6-20]均報道了總有效率。根據對照組的不同進行亞組分析，共分為7個亞組。亞組內研究結果間不存在異質性，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：在總有效率方面，試驗組均優于對照組，且差異具有統計學意義[RR=1.27，95%CI（1.19，1.36），P＜0.000 01；RR=1.20，95%CI（1.01，1.44），P=0.04；RR=1.26，95%CI（1.00，1.59），P=0.05；RR=1.15，95%CI（1.02，1.30），P=0.02；RR=1.31，95%CI（1.01，1.70），P=0.04；RR=1.27，95%CI（1.12，1.43），P=0.000 2；RR=1.24，95%CI（1.06，1.45），P=0.006]。見圖 2。
圖2
總有效率的Meta分析森林圖
2.3.2 神經功能缺損程度
11篇文獻[2, 3, 7, 10-14, 16-18]報道了治療前后神經功能缺損評分變化，根據對照組的不同進行亞組分析，分為5個亞組。Meta分析結果顯示：在神經功能缺損評分變化方面，試驗組均優于對照組，且差異具有統計學意義[MD=3.80，95%CI（3.06，4.54），P＜0.000 01；MD=1.81，95%CI（0.15，3.47），P=0.03；MD=5.60，95%CI（2.18，9.02），P=0.001；MD=11.50，95%CI（8.53，14.47），P=0.000 01；MD=6.91，95%CI （4.40，9.42），P=0.000 01]。見圖 3。
圖3
神經功能缺損評分變化的Meta分析森林圖
2.3.3 安全性評價
有12個研究[2, 3, 6, 7, 10, 11, 13-18]報道了不良反應發生情況，其中10個研究[2, 3, 6, 7, 10, 11, 13-15, 18]報道在治療期間未發生藥品不良反應。趙雪霞[16]報道試驗組未發生藥品不良反應，對照組有2例出現谷丙轉氨酶輕度升高，停藥后自行恢復。張玲[17]報道試驗組在治療期間2例出現面色潮紅，血壓正常，對照組未發生藥品不良反應。
3 討論
腦梗死是由于腦動脈粥樣硬化后血栓形成、微血管血栓形成和其他機制所致，發生腦組織缺血、缺氧，導致急性壞死。腦血栓形成的最佳治療是及時溶栓及腦保護的應用，溶栓最佳時期是6 h內，超出6 h則溶栓療效差，且增加顱內出血率。如果腦血流再通超過此時間窗時限，腦損傷可繼續加劇，產生再灌注損傷，其機制主要包括自由基損傷、興奮性氨基酸的細胞毒性作用、神經細胞內鈣超載等，導致神經細胞損傷。
依達拉奉是一種新型強效的羥自由基清除劑及抗氧化藥物，其脂溶性高，易到達腦組織，可抑制脂質過氧化反應，減輕腦內花生四烯酸引起的腦水腫，也能防止由花生四烯酸的代謝中間體脂質過氧化物引起的氧化性細胞損害，還可抑制腦內白三烯的合成，故能阻斷氧自由基介導的腦損傷，抑制腦缺血-再灌注時的腦水腫，對腦組織損傷有保護作用，并能抑制遲發性神經細胞壞死，延長缺血神經細胞的生存能力，為血流再通、腦細胞恢復贏得時間[21, 22]。
舒血寧注射液為銀杏葉提取物，主要成分是銀杏黃酮苷和銀杏苦內酯。銀杏黃酮苷有較強的抗自由基、抗氧化作用，可降低血液黏度，改善微循環，促進腦功能的恢復。銀杏苦內酯可改善血液流動征，防止血栓形成，促進血栓溶解[23]。
本研究顯示，在總有效率、改善腦梗死患者的神經缺損程度方面，依達拉奉聯合舒血寧組均優于對照組。但由于納入研究質量較低，因此存在一定局限性：① 納入文獻均為中文，可能存在發表偏倚；② 所有試驗均僅提及隨機，但均未描述是否實施分配隱藏，可能存在選擇性偏倚；③ 所有研究均未提及是否實施盲法，可能存在實施偏倚。
綜上所述，依達拉奉+舒血寧+常規對治療腦梗死的療效優于其他治療+常規治療，但納入研究質量較低，期待日后有大樣本、高質量研究對其加以驗證。
腦梗死是常見病，其致殘率、病死率較高，嚴重影響身體健康。腦梗死發生后數小時內神經功能惡化并不少見，可導致病死率和致殘率增高[1]。腦梗死患者強調早期治療，保護神經功能，降低病死率和致殘率。依達拉奉是一種羥自由基清除劑，通過清除氧自由基，抑制脂質過氧化，從而抑制腦細胞的損傷，表現為腦保護作用，改善腦梗死患者的神經功能狀況和日常生活能力。舒血寧為銀杏葉提取物，能有效促進缺血性腦皮層恢復，減少梗死面積，減少神經損傷和并發癥發生。而兩藥聯合應用能起到協同作用，加強保護缺血性腦損傷，改善臨床神經功能等[2, 3]，但這些臨床試驗的樣本量普遍較小，且質量不高，其有效性和安全性需要進一步確認。本研究采用系統評價的方法評價依達拉奉聯合舒血寧治療腦梗死的療效和安全性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 試驗設計
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏均納入研究。
1.1.2 觀察對象
納入確診為腦梗死患者，診斷標準為全國第4次腦血管病學術會議關于腦梗死的診斷標準[4]。排除研究期間發生出血、昏迷、感染等嚴重情況者及研究期間再發腦梗死者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用依達拉奉+舒血寧+常規治療；對照組采用其他治療+常規治療。兩組在劑量、療程方面不限。常規治療有抗血小板聚集、營養腦神經、改善循環、控制危險因素及對癥支持治療等。
1.1.4 結局指標
包括總有效率、神經功能缺損評分、不良反應。其中神經功能缺損評分根據第4次腦血管病學術會議的神經功能缺損評分標準[4]進行評價。
1.2 文獻檢索
計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普數據庫，檢索時限均從建庫起截止2013年3月31日，語種限中、英文。英文檢索詞包括：“edaravone”、“shuxuening”、“randomized”、“controlled”等；中文檢索詞包括：“依達拉奉”、“舒血寧”、“隨機”、“對照”等。
1.3 數據提取與質量評價
由2位研究者獨立進行數據提取和質量評價，并交叉核對，必要時聯系原文獻作者確定試驗的實施過程，如遇分歧則通過討論或請第3位研究者裁決。文獻質量評價按Cochrane手冊對RCT的質量評價標準進行[5]：① 隨機方法是否正確和充分；② 是否做到分配隱藏；③ 是否采用盲法；④ 是否有失訪和退出；⑤ 如有失訪或退出，是否采用意向性分析（ITT）。
1.4 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗對納入研究結果進行異質性檢驗，若P＞0.1、I2＜50%認為各合并研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；否則采用隨機效應模型進行Meta分析。連續性變量結果采用均數差（MD）表示效應量，非連續性變量結果采用比值比（OR）或相對危險度（RR），兩者均采用95%置信區間（95% CI）。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出108篇文獻，通過閱讀文題、摘要及全文，排除重復文獻、非RCT、動物實驗等不符合納入標準的文獻，最終納入17個RCT [2, 3, 6-20]，共1 798例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1，納入研究基本特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究基本信息
2.2 方法學質量
納入的17個研究均未詳細描述隨機序列的產生過程、是否實施分配隱藏，均未采用盲法。各納入研究方法學質量評價見表 2。
表2
納入研究方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總有效率
17篇文獻[2, 3, 6-20]均報道了總有效率。根據對照組的不同進行亞組分析，共分為7個亞組。亞組內研究結果間不存在異質性，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：在總有效率方面，試驗組均優于對照組，且差異具有統計學意義[RR=1.27，95%CI（1.19，1.36），P＜0.000 01；RR=1.20，95%CI（1.01，1.44），P=0.04；RR=1.26，95%CI（1.00，1.59），P=0.05；RR=1.15，95%CI（1.02，1.30），P=0.02；RR=1.31，95%CI（1.01，1.70），P=0.04；RR=1.27，95%CI（1.12，1.43），P=0.000 2；RR=1.24，95%CI（1.06，1.45），P=0.006]。見圖 2。
圖2
總有效率的Meta分析森林圖
2.3.2 神經功能缺損程度
11篇文獻[2, 3, 7, 10-14, 16-18]報道了治療前后神經功能缺損評分變化，根據對照組的不同進行亞組分析，分為5個亞組。Meta分析結果顯示：在神經功能缺損評分變化方面，試驗組均優于對照組，且差異具有統計學意義[MD=3.80，95%CI（3.06，4.54），P＜0.000 01；MD=1.81，95%CI（0.15，3.47），P=0.03；MD=5.60，95%CI（2.18，9.02），P=0.001；MD=11.50，95%CI（8.53，14.47），P=0.000 01；MD=6.91，95%CI （4.40，9.42），P=0.000 01]。見圖 3。
圖3
神經功能缺損評分變化的Meta分析森林圖
2.3.3 安全性評價
有12個研究[2, 3, 6, 7, 10, 11, 13-18]報道了不良反應發生情況，其中10個研究[2, 3, 6, 7, 10, 11, 13-15, 18]報道在治療期間未發生藥品不良反應。趙雪霞[16]報道試驗組未發生藥品不良反應，對照組有2例出現谷丙轉氨酶輕度升高，停藥后自行恢復。張玲[17]報道試驗組在治療期間2例出現面色潮紅，血壓正常，對照組未發生藥品不良反應。
3 討論
腦梗死是由于腦動脈粥樣硬化后血栓形成、微血管血栓形成和其他機制所致，發生腦組織缺血、缺氧，導致急性壞死。腦血栓形成的最佳治療是及時溶栓及腦保護的應用，溶栓最佳時期是6 h內，超出6 h則溶栓療效差，且增加顱內出血率。如果腦血流再通超過此時間窗時限，腦損傷可繼續加劇，產生再灌注損傷，其機制主要包括自由基損傷、興奮性氨基酸的細胞毒性作用、神經細胞內鈣超載等，導致神經細胞損傷。
依達拉奉是一種新型強效的羥自由基清除劑及抗氧化藥物，其脂溶性高，易到達腦組織，可抑制脂質過氧化反應，減輕腦內花生四烯酸引起的腦水腫，也能防止由花生四烯酸的代謝中間體脂質過氧化物引起的氧化性細胞損害，還可抑制腦內白三烯的合成，故能阻斷氧自由基介導的腦損傷，抑制腦缺血-再灌注時的腦水腫，對腦組織損傷有保護作用，并能抑制遲發性神經細胞壞死，延長缺血神經細胞的生存能力，為血流再通、腦細胞恢復贏得時間[21, 22]。
舒血寧注射液為銀杏葉提取物，主要成分是銀杏黃酮苷和銀杏苦內酯。銀杏黃酮苷有較強的抗自由基、抗氧化作用，可降低血液黏度，改善微循環，促進腦功能的恢復。銀杏苦內酯可改善血液流動征，防止血栓形成，促進血栓溶解[23]。
本研究顯示，在總有效率、改善腦梗死患者的神經缺損程度方面，依達拉奉聯合舒血寧組均優于對照組。但由于納入研究質量較低，因此存在一定局限性：① 納入文獻均為中文，可能存在發表偏倚；② 所有試驗均僅提及隨機，但均未描述是否實施分配隱藏，可能存在選擇性偏倚；③ 所有研究均未提及是否實施盲法，可能存在實施偏倚。
綜上所述，依達拉奉+舒血寧+常規對治療腦梗死的療效優于其他治療+常規治療，但納入研究質量較低，期待日后有大樣本、高質量研究對其加以驗證。
