引用本文： 鐘傳洪, 劉丹, 彭瑛, 周培志, 姜曙. 溴隱亭治療垂體泌乳素瘤對患者心臟瓣膜影響的研究. 華西醫學, 2014, 29(3): 467-469. doi: 10.7507/1002-0179.20140141 復制
多巴胺受體激動劑是治療垂體泌乳素瘤的首選方案，目前用于臨床的多巴胺受體激動劑主要有溴隱亭、卡麥角林以及麥角林等，它們能控制泌乳素的分泌，并使腫瘤纖維化，減小腫瘤體積[1]。多巴胺受體激動劑同樣用于治療帕金森病。研究表明，麥角衍生的多巴胺受體激動劑通過激動5-羥色胺受體可促進帕金森病患者心臟瓣膜纖維化，導致心臟瓣膜反流，使心臟瓣膜疾病發生的風險增高[2, 3]。以上研究引起了對使用多巴胺受體激動劑治療的泌乳素瘤患者的關注。國外目前主要使用卡麥角林作為泌乳素瘤的首選藥物，研究主要集中于卡麥角林對泌乳素瘤患者心臟瓣膜的影響，還無統一的結論，少量報道認為溴隱亭有增加心臟瓣膜反流的危險[4, 5]，長期隨訪檢測心臟瓣膜反流是有必要的[6]。國內目前仍然使用溴隱亭治療垂體泌乳素瘤或高泌乳素血癥，還未見有相關報道。我們對四川大學華西醫院神經外科26例使用溴隱亭治療垂體泌乳素瘤的患者進行了心臟彩色多普勒超聲檢查，并與對照組進行比較。現將結果報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
采取橫斷面研究設計。觀察組：于2012年1月－2013年2月隨訪垂體泌乳素瘤使用溴隱亭治療的患者，納入標準為服用溴隱亭至少6個月，排除標準為既往高血壓史、糖尿病史、心臟病史、泌乳素瘤合并生長激素腫瘤者。記錄患者用藥前后泌乳素水平、腫瘤體積、用藥時間及累計劑量。對照組：選取2013年3月－5月我院體檢中心與溴隱亭治療組性別、年齡相當的健康人群，排除標準為既往高血壓史、糖尿病史、心臟病史。共納入泌乳素瘤患者26例，其中男10例，女16例，年齡（35.4 ± 2.5）歲；大腺瘤15例（占57.7%）；服藥前血清泌乳素水平80.89～293 000.00 ng/mL，中位水平1 126.15 ng/mL；溴隱亭使用時間（27.5 ± 2.8）個月，使用量（10.6 ± 1.0）mg/d，使用總量（8 313.6 ±1 300.8） mg。對照組納入101例，其中男57例，女44例，年齡（39.8 ± 0.8）歲。兩組性別、年齡、所患疾病差異無統計學意義（P＞0.05）。
1.2 心臟超聲檢查
所有患者及對照組成員均行經胸心臟彩色多普勒超聲檢查。二維及M型超聲測量左室內徑（LV）、左房內徑（LA）、右室內徑（RV）、右房內徑（RA）、室間隔厚度（IVS）、左室后壁厚度（LVPW）、升主動脈內徑（AAO）、肺動脈內徑（MPA），并計算射血分數（EF）。心臟彩色多普勒超聲檢測血流速度及各瓣膜反流情況。所有患者及對照組成員均由同一位心臟彩色多普勒超聲醫師檢查并出具報告。瓣膜反流依據美國心臟協會的標準分為5級：無反流、微量、少量（輕度）、中量（中度）和大量（重度）。
1.3 統計學方法
使用SPSS 17.0軟件分析數據，服從正態分布的數據用均數 ± 標準差表示，不服從正態分布的用中位數表示，對方差齊的連續性變量均數比較使用兩獨立樣本的t檢驗，方差不齊使用秩和檢驗。對分類變量使用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組二維超聲值比較
觀察組較對照組IVS增加，差異有統計學意義（P=0.042）；LA觀察組較對照組小，差異有統計學意義（P=0.011）；余二維超聲值組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
觀察組與對照組二維超聲值（2.2 兩組心臟瓣膜反流比較
觀察組二尖瓣反流2例（7.69%），對照組二尖瓣反流8例（7.92%），兩組均為微量反流，發生率差異無統計學意義（χ2=0.001，P=0.969）。觀察組三尖瓣反流10例（38.46%），對照組三尖瓣反流20例（19.80%），兩組均為微量反流，發生率差異有統計學意義（χ2=3.399，P=0.046）。觀察組1例（3.85%）患者觀察到輕度主動脈瓣反流，對照度無患者出現主動脈瓣反流。兩組患者均未發現肺動脈瓣反流。兩組均未觀察到有臨床癥狀的心臟瓣膜病。
3 討論
本研究表明，使用溴隱亭治療垂體泌乳素腺瘤的患者，平均使用時間27.5個月，累計劑量平均8 313.6 mg，發生三尖瓣微量反流的概率較對照組高（P=0.046），但未觀察到有臨床癥狀的心臟瓣膜疾病。觀察組有1例患者主動脈瓣輕度反流，該患者使用溴隱亭累計劑量高于本研究的平均水平，不能排除本藥物的影響。
垂體泌乳素腺瘤的患者需要長期甚至終身使用多巴胺受體激動劑卡麥角林或溴隱亭治療。多巴胺受體激動劑，特別是卡麥角林，可以通過激動心臟瓣膜上的5-羥色胺受體，促進成纖維細胞分裂增生，從而導致心臟瓣膜纖維化，增加心臟反流的風險。在使用卡麥角林治療的帕金森病患者中該風險已經得到證實[2]。因此，長期使用卡麥角林或溴隱亭治療垂體泌乳素瘤對心臟的影響引起了關注[5, 7]，目前還無統一結論。部分研究表明，在使用卡麥角林治療的泌乳素瘤或高泌乳素血癥患者中，心臟瓣膜反流的風險增加，主要表現為三尖瓣的微量或輕度反流的增加[5, 6, 8, 9]，Colao等[9]報道大劑量使用卡麥角林的患者三尖瓣中度反流風險較小劑量患者高。另一些研究則表明卡麥角林的使用與心臟瓣膜疾病的發生無明顯關系[10-13]。另外有研究發現在此類患者中心臟瓣膜有增厚或鈣化[4, 14]。所有研究均未觀察到此類患者中發生有臨床癥狀的心臟瓣膜疾病。
溴隱亭對心臟瓣膜的影響研究較少，Elenkova等[4]報道了55例使用溴隱亭治療1年以上的高泌乳素血癥患者，其中37例反流，包括4例輕度反流，與對照組差異有統計學意義（P=0.014），認為溴隱亭及卡麥角林與亞臨床心臟瓣膜反流增加的關系不能被排除。Boguszewski等[5]報道了19例使用溴隱亭治療垂體泌乳素腺瘤的患者，其中14例三尖瓣微量反流，與對照組差異有統計學意義（P=0.000 4），與本研究所得結論類似。我們隨訪了26例使用溴隱亭治療6個月以上的垂體泌乳素瘤患者，發現觀察組三尖瓣微量反流（38.46%）較對照組（19.80%）高（P=0.046），IVS較對照組增厚（P=0.042），LA較對照組減小（P=0.011），其余瓣膜及各超聲值、EF兩組間差異無統計學意義，也未發現瓣膜鈣化。三尖瓣微量反流并不引起臨床癥狀，一般認為是生理性反流。因此，本研究未觀察到溴隱亭治療垂體泌乳素腺瘤引起有臨床意義的心臟瓣膜病。本研究發現的IVS及LA的差異雖然有統計學意義，但無明顯臨床意義。
目前還沒有高泌乳素血癥促進心臟瓣膜纖維化，增加心臟瓣膜反流的報道，本研究也未設置垂體泌乳素瘤患者未使用溴隱亭治療前的對照。Colao等[9]納入了20例新診斷未使用溴隱亭治療的垂體泌乳素腺瘤患者，各瓣膜各程度的心臟瓣膜反流與健康對照組差異無統計學意義，認為溴隱亭治療高泌乳素血癥不會引起心臟瓣膜疾病。因此，本研究所得的觀察組與對照組三尖瓣微量反流的增加可以排除對溴隱亭治療的高泌乳素血癥患者的影響。
國外目前普遍使用卡麥角林作為垂體泌乳素腺瘤的首選治療方案，對溴隱亭的研究相對較少，而國內仍主要使用溴隱亭治療該病，還未見相關報道。本研納入患者數量26例，平均隨訪27.5個月（6～52個月），樣本量較小，隨訪時間相對較短。心臟瓣膜纖維化是一個長期發展的過程，需要進一步做增大樣本量，增加隨訪時間的研究。三尖瓣微量反流的增加，不能排除是瓣膜纖維化最開始的臨床表現，對此類患者長期行心臟彩色多普勒超聲隨訪觀察很有必要。
多巴胺受體激動劑是治療垂體泌乳素瘤的首選方案，目前用于臨床的多巴胺受體激動劑主要有溴隱亭、卡麥角林以及麥角林等，它們能控制泌乳素的分泌，并使腫瘤纖維化，減小腫瘤體積[1]。多巴胺受體激動劑同樣用于治療帕金森病。研究表明，麥角衍生的多巴胺受體激動劑通過激動5-羥色胺受體可促進帕金森病患者心臟瓣膜纖維化，導致心臟瓣膜反流，使心臟瓣膜疾病發生的風險增高[2, 3]。以上研究引起了對使用多巴胺受體激動劑治療的泌乳素瘤患者的關注。國外目前主要使用卡麥角林作為泌乳素瘤的首選藥物，研究主要集中于卡麥角林對泌乳素瘤患者心臟瓣膜的影響，還無統一的結論，少量報道認為溴隱亭有增加心臟瓣膜反流的危險[4, 5]，長期隨訪檢測心臟瓣膜反流是有必要的[6]。國內目前仍然使用溴隱亭治療垂體泌乳素瘤或高泌乳素血癥，還未見有相關報道。我們對四川大學華西醫院神經外科26例使用溴隱亭治療垂體泌乳素瘤的患者進行了心臟彩色多普勒超聲檢查，并與對照組進行比較。現將結果報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
采取橫斷面研究設計。觀察組：于2012年1月－2013年2月隨訪垂體泌乳素瘤使用溴隱亭治療的患者，納入標準為服用溴隱亭至少6個月，排除標準為既往高血壓史、糖尿病史、心臟病史、泌乳素瘤合并生長激素腫瘤者。記錄患者用藥前后泌乳素水平、腫瘤體積、用藥時間及累計劑量。對照組：選取2013年3月－5月我院體檢中心與溴隱亭治療組性別、年齡相當的健康人群，排除標準為既往高血壓史、糖尿病史、心臟病史。共納入泌乳素瘤患者26例，其中男10例，女16例，年齡（35.4 ± 2.5）歲；大腺瘤15例（占57.7%）；服藥前血清泌乳素水平80.89～293 000.00 ng/mL，中位水平1 126.15 ng/mL；溴隱亭使用時間（27.5 ± 2.8）個月，使用量（10.6 ± 1.0）mg/d，使用總量（8 313.6 ±1 300.8） mg。對照組納入101例，其中男57例，女44例，年齡（39.8 ± 0.8）歲。兩組性別、年齡、所患疾病差異無統計學意義（P＞0.05）。
1.2 心臟超聲檢查
所有患者及對照組成員均行經胸心臟彩色多普勒超聲檢查。二維及M型超聲測量左室內徑（LV）、左房內徑（LA）、右室內徑（RV）、右房內徑（RA）、室間隔厚度（IVS）、左室后壁厚度（LVPW）、升主動脈內徑（AAO）、肺動脈內徑（MPA），并計算射血分數（EF）。心臟彩色多普勒超聲檢測血流速度及各瓣膜反流情況。所有患者及對照組成員均由同一位心臟彩色多普勒超聲醫師檢查并出具報告。瓣膜反流依據美國心臟協會的標準分為5級：無反流、微量、少量（輕度）、中量（中度）和大量（重度）。
1.3 統計學方法
使用SPSS 17.0軟件分析數據，服從正態分布的數據用均數 ± 標準差表示，不服從正態分布的用中位數表示，對方差齊的連續性變量均數比較使用兩獨立樣本的t檢驗，方差不齊使用秩和檢驗。對分類變量使用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組二維超聲值比較
觀察組較對照組IVS增加，差異有統計學意義（P=0.042）；LA觀察組較對照組小，差異有統計學意義（P=0.011）；余二維超聲值組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
觀察組與對照組二維超聲值（2.2 兩組心臟瓣膜反流比較
觀察組二尖瓣反流2例（7.69%），對照組二尖瓣反流8例（7.92%），兩組均為微量反流，發生率差異無統計學意義（χ2=0.001，P=0.969）。觀察組三尖瓣反流10例（38.46%），對照組三尖瓣反流20例（19.80%），兩組均為微量反流，發生率差異有統計學意義（χ2=3.399，P=0.046）。觀察組1例（3.85%）患者觀察到輕度主動脈瓣反流，對照度無患者出現主動脈瓣反流。兩組患者均未發現肺動脈瓣反流。兩組均未觀察到有臨床癥狀的心臟瓣膜病。
3 討論
本研究表明，使用溴隱亭治療垂體泌乳素腺瘤的患者，平均使用時間27.5個月，累計劑量平均8 313.6 mg，發生三尖瓣微量反流的概率較對照組高（P=0.046），但未觀察到有臨床癥狀的心臟瓣膜疾病。觀察組有1例患者主動脈瓣輕度反流，該患者使用溴隱亭累計劑量高于本研究的平均水平，不能排除本藥物的影響。
垂體泌乳素腺瘤的患者需要長期甚至終身使用多巴胺受體激動劑卡麥角林或溴隱亭治療。多巴胺受體激動劑，特別是卡麥角林，可以通過激動心臟瓣膜上的5-羥色胺受體，促進成纖維細胞分裂增生，從而導致心臟瓣膜纖維化，增加心臟反流的風險。在使用卡麥角林治療的帕金森病患者中該風險已經得到證實[2]。因此，長期使用卡麥角林或溴隱亭治療垂體泌乳素瘤對心臟的影響引起了關注[5, 7]，目前還無統一結論。部分研究表明，在使用卡麥角林治療的泌乳素瘤或高泌乳素血癥患者中，心臟瓣膜反流的風險增加，主要表現為三尖瓣的微量或輕度反流的增加[5, 6, 8, 9]，Colao等[9]報道大劑量使用卡麥角林的患者三尖瓣中度反流風險較小劑量患者高。另一些研究則表明卡麥角林的使用與心臟瓣膜疾病的發生無明顯關系[10-13]。另外有研究發現在此類患者中心臟瓣膜有增厚或鈣化[4, 14]。所有研究均未觀察到此類患者中發生有臨床癥狀的心臟瓣膜疾病。
溴隱亭對心臟瓣膜的影響研究較少，Elenkova等[4]報道了55例使用溴隱亭治療1年以上的高泌乳素血癥患者，其中37例反流，包括4例輕度反流，與對照組差異有統計學意義（P=0.014），認為溴隱亭及卡麥角林與亞臨床心臟瓣膜反流增加的關系不能被排除。Boguszewski等[5]報道了19例使用溴隱亭治療垂體泌乳素腺瘤的患者，其中14例三尖瓣微量反流，與對照組差異有統計學意義（P=0.000 4），與本研究所得結論類似。我們隨訪了26例使用溴隱亭治療6個月以上的垂體泌乳素瘤患者，發現觀察組三尖瓣微量反流（38.46%）較對照組（19.80%）高（P=0.046），IVS較對照組增厚（P=0.042），LA較對照組減小（P=0.011），其余瓣膜及各超聲值、EF兩組間差異無統計學意義，也未發現瓣膜鈣化。三尖瓣微量反流并不引起臨床癥狀，一般認為是生理性反流。因此，本研究未觀察到溴隱亭治療垂體泌乳素腺瘤引起有臨床意義的心臟瓣膜病。本研究發現的IVS及LA的差異雖然有統計學意義，但無明顯臨床意義。
目前還沒有高泌乳素血癥促進心臟瓣膜纖維化，增加心臟瓣膜反流的報道，本研究也未設置垂體泌乳素瘤患者未使用溴隱亭治療前的對照。Colao等[9]納入了20例新診斷未使用溴隱亭治療的垂體泌乳素腺瘤患者，各瓣膜各程度的心臟瓣膜反流與健康對照組差異無統計學意義，認為溴隱亭治療高泌乳素血癥不會引起心臟瓣膜疾病。因此，本研究所得的觀察組與對照組三尖瓣微量反流的增加可以排除對溴隱亭治療的高泌乳素血癥患者的影響。
國外目前普遍使用卡麥角林作為垂體泌乳素腺瘤的首選治療方案，對溴隱亭的研究相對較少，而國內仍主要使用溴隱亭治療該病，還未見相關報道。本研納入患者數量26例，平均隨訪27.5個月（6～52個月），樣本量較小，隨訪時間相對較短。心臟瓣膜纖維化是一個長期發展的過程，需要進一步做增大樣本量，增加隨訪時間的研究。三尖瓣微量反流的增加，不能排除是瓣膜纖維化最開始的臨床表現，對此類患者長期行心臟彩色多普勒超聲隨訪觀察很有必要。
