甲狀腺癌是內分泌系統最常見的腫瘤，且各國甲狀腺癌發病率不斷上升。依據不同的組織學和臨床特征，濾泡細胞來源的甲狀腺癌分為高分化癌（包括乳頭狀癌、濾泡狀癌）和未分化癌。另有起源于濾泡旁降鈣素分泌細胞的甲狀腺髓樣癌。隨著分子生物學的發展，與甲狀腺癌有關的基因突變不斷被人們所認識。近年來，分子靶向治療成為研究熱點，多種治療甲狀腺癌的分子靶向藥物進入臨床試驗階段，為甲狀腺癌尤其是難治性甲狀腺癌的治療帶來希望。現就甲狀腺癌的分子生物學研究進展作一綜述。
引用本文： 彭茜, 安振梅. 甲狀腺癌分子生物學研究進展. 華西醫學, 2014, 29(2): 368-372. doi: 10.7507/1002-0179.20140113 復制
甲狀腺癌是內分泌系統最常見的腫瘤，占頭頸部惡性腫瘤的5.11%[1]，占所有惡性腫瘤的3.00%[2]，占癌癥死亡的0.20%[3]。甲狀腺癌的發生率在所有惡性腫瘤中增長最快，Kilfoy等[4]在全球進行的調查發現，1973年－2001年女性甲狀腺癌的發生率上升67.00%，男性上升48.00%。在美國和英國，兒童和青少年甲狀腺癌的發生率每年增長1.10%[5, 6]，歐洲則每年增長3%[7]。我國甲狀腺癌的發病率也有逐年上升的趨勢，在復旦大學腫瘤醫院頭頸外科進行的調查發現，甲狀腺癌的發病例數從1996年的148例增長至2006年的572例，增長了近3.9倍[8]。盡管甲狀腺癌的總死亡率保持平穩，但每年因甲狀腺癌死亡的絕對數卻在不斷上升，且大腫瘤的患者人數也在增長。因此，甲狀腺癌作為內科和外科越來越常見的疾病應該受到更高的關注。
1 分類
依據不同的組織學和臨床特征，濾泡細胞來源的甲狀腺癌分為高分化癌[包括乳頭狀癌（PTC）、濾泡狀癌（FTC）]和未分化癌（ATC）。PTC是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，占所有甲狀腺惡性腫瘤的50%～90%[9]，年輕時暴露于電離輻射被認為是罹患甲狀腺乳頭狀癌最大的風險因素[10]。FTC可發生于任何年齡，但40～60歲常見，女性約3倍于男性，比PTC惡性程度高，H?rthle細胞癌屬于FTC特殊類型，比較少見（約15%）[11]，但其死亡率較高。ATC是人類惡性腫瘤中惡性程度最高的一類，僅占甲狀腺癌的2%～5%[12]。另有起源于濾泡旁降鈣素分泌細胞的甲狀腺髓樣癌，占所有甲狀腺癌的5%～8%[13]。
2 與甲狀腺癌有關的基因突變及其應用
2.1 鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1（BRAF）基因突變
BRAF基因是孤兒受體酪氨酸激酶（RET）和RAS的下游信號分子，其編碼的B型有絲分裂原激活的蛋白依賴性激酶（BRAF）是RAS/RAF/MEK/MARK信號通路的關鍵成分，該信號通路調節細胞的生長、增殖和凋亡，當其發生改變時則可能導致腫瘤的形成。BRAF基因突變可發生于11和15外顯子，但其通常發生BRAF T1799A點突變（＞90%），是甲狀腺癌最常見的基因突變類型，可見于45%的散發型PTC患者中，并出現于77.8%的復發患者中[14]。1799位點的胸腺嘧啶被腺嘌呤替代，從而導致蛋白質產物中600位的賴氨酸被谷氨酸替代（V600E），V600E氨基酸改變，在599位的蘇氨酸活化性磷酸化位點附近插入了一個負性調節殘基。野生型BRAF蛋白去磷酸化，并在激活環和三磷酸腺苷位點之間進行疏水作用，維持一個無效構象的蛋白質。V600E代替并擾亂這些相互作用，進而形成新的相互作用，保持蛋白質的催化主管構象，經級聯式激活通過RAS/RAF/MEK/MARK信號傳導通路引起細胞的異常增殖和分化，最終導致腫瘤的形成。
BRAF點突變與PTC復發、死亡有關的因素如包膜外浸潤、淋巴結轉移、TNM分期Ⅲ/Ⅳ期均有著緊密的關系。Elisei等[15]的前瞻性研究發現，BRAF突變的患者具有更高的疾病持續和死亡率。Kim等[16]的Meta分析結果也發現BRAF突變與侵襲性臨床病理特征密切相關，臨床隨訪復發率和疾病進展是攜帶野生型基因患者的2.14倍。Howell等[17]以年齡分組的研究同時也發現老年甲狀腺癌患者（≥65歲）伴BRAF突變的復發率顯著高于其他各組，隨訪18個月，復發率達22%。
BRAF突變還能導致多種碘處理基因不表達或者低表達[18]，包括鈉碘同向轉運體（NIS）、促甲狀腺激素受體（TSHR）、甲狀腺過氧化物酶、甲狀腺球蛋白（Tg）。BRAF突變使NIS不能正常轉運至細胞膜，造成NIS錯誤定位于細胞質，甲狀腺細胞攝碘能力下降，從而導致甲狀腺癌對放射碘（RAI）治療不敏感。
BRAF未出現在濾泡狀腺瘤或FTC中，因此它可作為PTC及其變異類型的特異度的分子標記物，細針穿刺（FNA）-BRAF陽性結節中有99.8%的病例結果為惡性[19]。多數BRAF分子檢測方法的靈敏度約為54.0%[20]。
2.2 Ret/PTC重組
Ret/PTC重組也是PTC中較為常見的基因改變類型占20%，盡管在不同觀察資料之間流行情況不同，這可能與檢測方法的靈敏度、種族差異有關[21]。Ret/PTC 重組是由Ret基因的3-末端（為酪氨酸激酶受體編碼）與其他非相關基因的5-末端融合。Ret/PTC腫瘤蛋白和SHC結合，并激活RAS/RAF/MAPK級聯反應。目前至少有11種Ret/PTC類型被報道，其中1型在Ret/PTC重排陽性病例中占60%～70%，3型占20%～30%，2型和其他類型少于5%～10%[22]。Ret/PTC1和Ret/PTC3是由Ret基因分別與H4（CCDC6）基因和NCOA4（ELE1）基因發生臂內倒位引起，Ret/PCT2和其他類型是染色體之間的易位。Ret/PTC1重組主要存在于經典的PTC中，而在其他類型的甲狀腺腫瘤中并不存在，Ret/PTC3重組則主要存在于彌漫性硬化型PTC中。
Ret/PTC重組的發生可能與放射暴露史相關（50%～80%），且主要發生在兒童及青年（40%～70%）[23]。甲狀腺細胞中過氧化氫也可以導致Ret/PTC發生基因重組[24]。在我國Ret/PTC重排發生率較低，并且與年齡相關，年齡越小，Ret/PTC發生率越高[25]。Ret/PTC1重組與淋巴結轉移有關[21]，因此檢測Ret/PTC1的存在可能為早期發現甲狀腺癌淋巴結轉移提供參考依據。
2.3 Ras點突變
人Ras基因有H-Ras、K-Ras和N-Ras 3種類型，編碼同源性G蛋白，Ras蛋白位于細胞膜內側面，主要作用是介導RTK和MAPK信號傳導通路。Ras基因突變主要發生在12、13、61密碼子（新發現突變位點位于第31 位密碼子GAA/CAA），可增強Ras蛋白與三磷酸鳥苷（GTP）的結合活性（12、13密碼子突變）或者使GTP水解酶失活（61密碼子突變），導致Ras蛋白持續活化，使絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）或磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號傳導通路持續激活，最終導致甲狀腺細胞的惡性轉化。Ras基因點突變可見于約10%的FTC，且幾乎僅與濾泡亞型FTC有關[26]。
Sadow等[27]對PTC和橋本甲狀腺炎進行研究發現，H-Ras、K-Ras和N-Ras突變，BRAF突變的缺失和Ret/PTC的重排的發生可鑒別PTC和橋本甲狀腺炎的增生結節。Fukahori等[28]研究發現FTC的NRas-Q61R突變與遠處轉移呈正相關，因此可作為早期發現遠處轉移的標記物。在FTC中，囊性腫瘤的Ras通常為陽性，而侵襲性腫瘤則為陰性，提示Ras與腫瘤惰性有關；而在PTC中，Ras通常在低分化、未分化、轉移性分化性癌中檢測到，提示Ras在這些腫瘤中與激進的臨床過程有關[29]。因此，Ras可以作為那些有潛在轉移或去分化能力但形態學上分化良好的腫瘤的標記物。
2.4 PAX8/PPARγ基因重組
PAX8/PPARγ基因重組是發生于第2條和第3條染色體之間的易位，t（2；3）（q13；p25），導致編碼甲狀腺特異性結合域轉錄因子的PAX8基因與過氧化物酶體增殖因子活化受體γ（PPARγ）基因融合，從而表達一種包括PAX8前9個外顯子及全長PPARγ在內的融合蛋白（PPFP）。PPFP致癌機制目前尚不清楚，有部分學者認為PPFP通過干預PPARγ的轉錄途徑導致上皮細胞過度增生而發生癌變[30, 31]。PAX8/PPARγ基因重組見于30%～50%的FTC患者，并且其檢測陽性的甲狀腺癌主要見于青年患者，腫瘤體積小，多表現為實性或局灶性生長，多發生血管浸潤轉移[32]。同時，有＜10%的濾泡性變異的PTC和濾泡狀腺瘤的患者有此種突變[33]。
單獨檢測到PAX8/PPARγ基因重組的存在不能作為腫瘤惡性的特征[34]，但在組織學和細胞學水平檢測到它的存在可以為更進一步的診斷分析提供信息。
3 分子靶向治療
在甲狀腺癌中，常見胞內信號轉導通路（如MAPK激酶通路、PI3K/AKT通路等）和酪氨酸激酶受體（PTK）的分子異常。目前，針對這些通路中的異常分子和基因突變設計了很多靶向治療的藥物并且已有多種進入了臨床試驗的階段。
3.1 莫特沙尼
莫特沙尼（AMG706）是一種口服的血管內皮生長因子、血小板衍生生長因子受體及干細胞生長因子受體（KIT）多靶點抑制劑。Schlumberger等[35]用莫特沙尼治療進展期轉移性甲狀腺髓樣癌的Ⅱ期臨床試驗結果發現，疾病穩定率為81%，中位無進展時間（PFS）達12個月。常見的不良反應為腹瀉（59%）、高血壓（56%）、乏力（46%）、消瘦（40%）、腹痛（30%）及惡心（28%）。
3.2 索拉非尼
索拉非尼是一種小分子多靶點的抑制劑，對多種腫瘤細胞有抑制作用。既能通過抑制RAF/MEK/ERK信號轉導通路，直接抑制腫瘤細胞的增殖，又能通過抑制VEGFR和PDGFR抑制新生血管，達到抑制腫瘤的目的。Kool等[36]的一項關于索拉非尼治療轉移性甲狀腺癌的Ⅱ期臨床研究結果顯示表明，索拉非尼在轉移性甲狀腺癌中有較好的應用前景，15%的患者部分緩解（6/41），中位緩解期達7.5個月，穩定56%（23/41），持續＞6個月，PFS達15個月。嚴重的不良反應主要有手足綜合征、肌肉酸痛和乏力。
3.3 舒尼替尼
舒尼替尼（商品名：舒坦）是RTKs活性的多靶點抑制劑，為一種小分子的吲哚酮化合物。舒尼替尼用于治療各型甲狀腺癌的臨床試驗已進入Ⅱ期階段。Ravaud等[37]對接受舒尼替尼治療的15例甲狀腺癌患者進行療效評價顯示，12例患者病情穩定，總有效率達87%。相關的不良反應有高血壓、乏力、黏膜炎和手足綜合征。另一項來自美國的Ⅱ期研究也顯示出舒尼替尼對甲狀腺癌患者有效[38]。
3.4 范德他尼
范德他尼（ZD6474）（商品名：Zactima）為口服的小分子VEGFR-2、表皮生長因子受體（EGFR）和Ret多靶點抑制劑，還可選擇性抑制其他酪氨酸激酶[如PDGFR、胰島素生長因子-1受體（IGF-1R）、人類表皮生長因子受體2（erbB2）等]以及絲氨酸蘇氨酸激酶[如周期素依賴性激酶2（CDK2）、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B（AKT）、磷脂酰肌醇-3激酶（PDK）活性]。2006年美國FDA以快速通道方式批準范德他尼作為治療甲狀腺癌的新藥。在Wells等[39]的一項評價范德他尼用于晚期甲狀腺髓樣癌患者的療效及安全性的Ⅱ期臨床試驗中，按照實體瘤療效評價新標準（RECIST）評價療效，入組30例患者中有20%的患者（6/30）達到部分緩解，中位緩解期10.2個月，另有53%（16/60）的患者達到病情穩定，穩定時間持續24 周以上，總體的臨床獲益達73%。24 例的患者降鈣素水平降低了50%，并至少持續4 周以上，16 例患者表現為甲狀腺球蛋白水平下降。常見的不良反應包括腹瀉（70%）、皮疹（67%）、乏力（63%）和惡心（63%）。另有一項來自Wells等[40]研究者的Ⅱ期研究也顯示出范德他尼對轉移性甲狀腺髓樣癌有效，根據RECIST評價標準，17%的患者治療效果達到了部分緩解，另有53%患者疾病穩定持續至少24 周。
3.5 PLX4032
PLX4032為選擇性抑制BRAF（V600E）突變的口服小分子物質，對野生型BRAF或其他類型的RAF激酶不起作用。一項關于PLX4032的Ⅰ期臨床試驗結果顯示該藥可以使BRAF突變的甲狀腺乳頭狀癌患者達部分緩解和使疾病穩定，常見的副反應是皮疹、乏力、皮膚瘙癢、光敏感和惡心[41]。
3.6 XL281
XL281是一種口服的Raf激酶多靶點（包括野生型（c-Raf、BRAF）和激活的突變BRAF（V600E）抑制劑，目前正處于I期臨床試驗階段。該藥可以使帶有BRAF（V600E）突變并對碘131（131Ⅰ）抵抗的甲狀腺PTC患者病情穩定，時間達1年。常見的不良反應包括惡心、腹瀉、嘔吐[42]。
還有很多針對甲狀腺癌的分子靶向治療藥物也處于臨床試驗階段，如帕唑帕尼、吉非替尼、E7080等，雖然這些藥物尚未上市，但對那些晚期甲狀腺癌很難手術切除，且部分腫瘤對放射碘抵抗的患者，無疑不是一個福音。相信隨著臨床研究的不斷深入，這些分子靶向藥物有望成為甲狀腺癌標準治療的一部分，給更多的合適患者帶來希望。
5 小結
隨著甲狀腺癌發病率的不斷上升，人們對其越來越關注。分子生物學的發展使得對甲狀腺癌的認識更加深入。從基因層面研究甲狀腺癌的發生發展，并依據其研究出相應的分子靶向藥物，可以給甲狀腺的治療帶來更多的希望。相信隨著人們對甲狀腺癌認識的不斷加深，其不再是臨床醫生及患者面臨的一個難題。
甲狀腺癌是內分泌系統最常見的腫瘤，占頭頸部惡性腫瘤的5.11%[1]，占所有惡性腫瘤的3.00%[2]，占癌癥死亡的0.20%[3]。甲狀腺癌的發生率在所有惡性腫瘤中增長最快，Kilfoy等[4]在全球進行的調查發現，1973年－2001年女性甲狀腺癌的發生率上升67.00%，男性上升48.00%。在美國和英國，兒童和青少年甲狀腺癌的發生率每年增長1.10%[5, 6]，歐洲則每年增長3%[7]。我國甲狀腺癌的發病率也有逐年上升的趨勢，在復旦大學腫瘤醫院頭頸外科進行的調查發現，甲狀腺癌的發病例數從1996年的148例增長至2006年的572例，增長了近3.9倍[8]。盡管甲狀腺癌的總死亡率保持平穩，但每年因甲狀腺癌死亡的絕對數卻在不斷上升，且大腫瘤的患者人數也在增長。因此，甲狀腺癌作為內科和外科越來越常見的疾病應該受到更高的關注。
1 分類
依據不同的組織學和臨床特征，濾泡細胞來源的甲狀腺癌分為高分化癌[包括乳頭狀癌（PTC）、濾泡狀癌（FTC）]和未分化癌（ATC）。PTC是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，占所有甲狀腺惡性腫瘤的50%～90%[9]，年輕時暴露于電離輻射被認為是罹患甲狀腺乳頭狀癌最大的風險因素[10]。FTC可發生于任何年齡，但40～60歲常見，女性約3倍于男性，比PTC惡性程度高，H?rthle細胞癌屬于FTC特殊類型，比較少見（約15%）[11]，但其死亡率較高。ATC是人類惡性腫瘤中惡性程度最高的一類，僅占甲狀腺癌的2%～5%[12]。另有起源于濾泡旁降鈣素分泌細胞的甲狀腺髓樣癌，占所有甲狀腺癌的5%～8%[13]。
2 與甲狀腺癌有關的基因突變及其應用
2.1 鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1（BRAF）基因突變
BRAF基因是孤兒受體酪氨酸激酶（RET）和RAS的下游信號分子，其編碼的B型有絲分裂原激活的蛋白依賴性激酶（BRAF）是RAS/RAF/MEK/MARK信號通路的關鍵成分，該信號通路調節細胞的生長、增殖和凋亡，當其發生改變時則可能導致腫瘤的形成。BRAF基因突變可發生于11和15外顯子，但其通常發生BRAF T1799A點突變（＞90%），是甲狀腺癌最常見的基因突變類型，可見于45%的散發型PTC患者中，并出現于77.8%的復發患者中[14]。1799位點的胸腺嘧啶被腺嘌呤替代，從而導致蛋白質產物中600位的賴氨酸被谷氨酸替代（V600E），V600E氨基酸改變，在599位的蘇氨酸活化性磷酸化位點附近插入了一個負性調節殘基。野生型BRAF蛋白去磷酸化，并在激活環和三磷酸腺苷位點之間進行疏水作用，維持一個無效構象的蛋白質。V600E代替并擾亂這些相互作用，進而形成新的相互作用，保持蛋白質的催化主管構象，經級聯式激活通過RAS/RAF/MEK/MARK信號傳導通路引起細胞的異常增殖和分化，最終導致腫瘤的形成。
BRAF點突變與PTC復發、死亡有關的因素如包膜外浸潤、淋巴結轉移、TNM分期Ⅲ/Ⅳ期均有著緊密的關系。Elisei等[15]的前瞻性研究發現，BRAF突變的患者具有更高的疾病持續和死亡率。Kim等[16]的Meta分析結果也發現BRAF突變與侵襲性臨床病理特征密切相關，臨床隨訪復發率和疾病進展是攜帶野生型基因患者的2.14倍。Howell等[17]以年齡分組的研究同時也發現老年甲狀腺癌患者（≥65歲）伴BRAF突變的復發率顯著高于其他各組，隨訪18個月，復發率達22%。
BRAF突變還能導致多種碘處理基因不表達或者低表達[18]，包括鈉碘同向轉運體（NIS）、促甲狀腺激素受體（TSHR）、甲狀腺過氧化物酶、甲狀腺球蛋白（Tg）。BRAF突變使NIS不能正常轉運至細胞膜，造成NIS錯誤定位于細胞質，甲狀腺細胞攝碘能力下降，從而導致甲狀腺癌對放射碘（RAI）治療不敏感。
BRAF未出現在濾泡狀腺瘤或FTC中，因此它可作為PTC及其變異類型的特異度的分子標記物，細針穿刺（FNA）-BRAF陽性結節中有99.8%的病例結果為惡性[19]。多數BRAF分子檢測方法的靈敏度約為54.0%[20]。
2.2 Ret/PTC重組
Ret/PTC重組也是PTC中較為常見的基因改變類型占20%，盡管在不同觀察資料之間流行情況不同，這可能與檢測方法的靈敏度、種族差異有關[21]。Ret/PTC 重組是由Ret基因的3-末端（為酪氨酸激酶受體編碼）與其他非相關基因的5-末端融合。Ret/PTC腫瘤蛋白和SHC結合，并激活RAS/RAF/MAPK級聯反應。目前至少有11種Ret/PTC類型被報道，其中1型在Ret/PTC重排陽性病例中占60%～70%，3型占20%～30%，2型和其他類型少于5%～10%[22]。Ret/PTC1和Ret/PTC3是由Ret基因分別與H4（CCDC6）基因和NCOA4（ELE1）基因發生臂內倒位引起，Ret/PCT2和其他類型是染色體之間的易位。Ret/PTC1重組主要存在于經典的PTC中，而在其他類型的甲狀腺腫瘤中并不存在，Ret/PTC3重組則主要存在于彌漫性硬化型PTC中。
Ret/PTC重組的發生可能與放射暴露史相關（50%～80%），且主要發生在兒童及青年（40%～70%）[23]。甲狀腺細胞中過氧化氫也可以導致Ret/PTC發生基因重組[24]。在我國Ret/PTC重排發生率較低，并且與年齡相關，年齡越小，Ret/PTC發生率越高[25]。Ret/PTC1重組與淋巴結轉移有關[21]，因此檢測Ret/PTC1的存在可能為早期發現甲狀腺癌淋巴結轉移提供參考依據。
2.3 Ras點突變
人Ras基因有H-Ras、K-Ras和N-Ras 3種類型，編碼同源性G蛋白，Ras蛋白位于細胞膜內側面，主要作用是介導RTK和MAPK信號傳導通路。Ras基因突變主要發生在12、13、61密碼子（新發現突變位點位于第31 位密碼子GAA/CAA），可增強Ras蛋白與三磷酸鳥苷（GTP）的結合活性（12、13密碼子突變）或者使GTP水解酶失活（61密碼子突變），導致Ras蛋白持續活化，使絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）或磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號傳導通路持續激活，最終導致甲狀腺細胞的惡性轉化。Ras基因點突變可見于約10%的FTC，且幾乎僅與濾泡亞型FTC有關[26]。
Sadow等[27]對PTC和橋本甲狀腺炎進行研究發現，H-Ras、K-Ras和N-Ras突變，BRAF突變的缺失和Ret/PTC的重排的發生可鑒別PTC和橋本甲狀腺炎的增生結節。Fukahori等[28]研究發現FTC的NRas-Q61R突變與遠處轉移呈正相關，因此可作為早期發現遠處轉移的標記物。在FTC中，囊性腫瘤的Ras通常為陽性，而侵襲性腫瘤則為陰性，提示Ras與腫瘤惰性有關；而在PTC中，Ras通常在低分化、未分化、轉移性分化性癌中檢測到，提示Ras在這些腫瘤中與激進的臨床過程有關[29]。因此，Ras可以作為那些有潛在轉移或去分化能力但形態學上分化良好的腫瘤的標記物。
2.4 PAX8/PPARγ基因重組
PAX8/PPARγ基因重組是發生于第2條和第3條染色體之間的易位，t（2；3）（q13；p25），導致編碼甲狀腺特異性結合域轉錄因子的PAX8基因與過氧化物酶體增殖因子活化受體γ（PPARγ）基因融合，從而表達一種包括PAX8前9個外顯子及全長PPARγ在內的融合蛋白（PPFP）。PPFP致癌機制目前尚不清楚，有部分學者認為PPFP通過干預PPARγ的轉錄途徑導致上皮細胞過度增生而發生癌變[30, 31]。PAX8/PPARγ基因重組見于30%～50%的FTC患者，并且其檢測陽性的甲狀腺癌主要見于青年患者，腫瘤體積小，多表現為實性或局灶性生長，多發生血管浸潤轉移[32]。同時，有＜10%的濾泡性變異的PTC和濾泡狀腺瘤的患者有此種突變[33]。
單獨檢測到PAX8/PPARγ基因重組的存在不能作為腫瘤惡性的特征[34]，但在組織學和細胞學水平檢測到它的存在可以為更進一步的診斷分析提供信息。
3 分子靶向治療
在甲狀腺癌中，常見胞內信號轉導通路（如MAPK激酶通路、PI3K/AKT通路等）和酪氨酸激酶受體（PTK）的分子異常。目前，針對這些通路中的異常分子和基因突變設計了很多靶向治療的藥物并且已有多種進入了臨床試驗的階段。
3.1 莫特沙尼
莫特沙尼（AMG706）是一種口服的血管內皮生長因子、血小板衍生生長因子受體及干細胞生長因子受體（KIT）多靶點抑制劑。Schlumberger等[35]用莫特沙尼治療進展期轉移性甲狀腺髓樣癌的Ⅱ期臨床試驗結果發現，疾病穩定率為81%，中位無進展時間（PFS）達12個月。常見的不良反應為腹瀉（59%）、高血壓（56%）、乏力（46%）、消瘦（40%）、腹痛（30%）及惡心（28%）。
3.2 索拉非尼
索拉非尼是一種小分子多靶點的抑制劑，對多種腫瘤細胞有抑制作用。既能通過抑制RAF/MEK/ERK信號轉導通路，直接抑制腫瘤細胞的增殖，又能通過抑制VEGFR和PDGFR抑制新生血管，達到抑制腫瘤的目的。Kool等[36]的一項關于索拉非尼治療轉移性甲狀腺癌的Ⅱ期臨床研究結果顯示表明，索拉非尼在轉移性甲狀腺癌中有較好的應用前景，15%的患者部分緩解（6/41），中位緩解期達7.5個月，穩定56%（23/41），持續＞6個月，PFS達15個月。嚴重的不良反應主要有手足綜合征、肌肉酸痛和乏力。
3.3 舒尼替尼
舒尼替尼（商品名：舒坦）是RTKs活性的多靶點抑制劑，為一種小分子的吲哚酮化合物。舒尼替尼用于治療各型甲狀腺癌的臨床試驗已進入Ⅱ期階段。Ravaud等[37]對接受舒尼替尼治療的15例甲狀腺癌患者進行療效評價顯示，12例患者病情穩定，總有效率達87%。相關的不良反應有高血壓、乏力、黏膜炎和手足綜合征。另一項來自美國的Ⅱ期研究也顯示出舒尼替尼對甲狀腺癌患者有效[38]。
3.4 范德他尼
范德他尼（ZD6474）（商品名：Zactima）為口服的小分子VEGFR-2、表皮生長因子受體（EGFR）和Ret多靶點抑制劑，還可選擇性抑制其他酪氨酸激酶[如PDGFR、胰島素生長因子-1受體（IGF-1R）、人類表皮生長因子受體2（erbB2）等]以及絲氨酸蘇氨酸激酶[如周期素依賴性激酶2（CDK2）、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B（AKT）、磷脂酰肌醇-3激酶（PDK）活性]。2006年美國FDA以快速通道方式批準范德他尼作為治療甲狀腺癌的新藥。在Wells等[39]的一項評價范德他尼用于晚期甲狀腺髓樣癌患者的療效及安全性的Ⅱ期臨床試驗中，按照實體瘤療效評價新標準（RECIST）評價療效，入組30例患者中有20%的患者（6/30）達到部分緩解，中位緩解期10.2個月，另有53%（16/60）的患者達到病情穩定，穩定時間持續24 周以上，總體的臨床獲益達73%。24 例的患者降鈣素水平降低了50%，并至少持續4 周以上，16 例患者表現為甲狀腺球蛋白水平下降。常見的不良反應包括腹瀉（70%）、皮疹（67%）、乏力（63%）和惡心（63%）。另有一項來自Wells等[40]研究者的Ⅱ期研究也顯示出范德他尼對轉移性甲狀腺髓樣癌有效，根據RECIST評價標準，17%的患者治療效果達到了部分緩解，另有53%患者疾病穩定持續至少24 周。
3.5 PLX4032
PLX4032為選擇性抑制BRAF（V600E）突變的口服小分子物質，對野生型BRAF或其他類型的RAF激酶不起作用。一項關于PLX4032的Ⅰ期臨床試驗結果顯示該藥可以使BRAF突變的甲狀腺乳頭狀癌患者達部分緩解和使疾病穩定，常見的副反應是皮疹、乏力、皮膚瘙癢、光敏感和惡心[41]。
3.6 XL281
XL281是一種口服的Raf激酶多靶點（包括野生型（c-Raf、BRAF）和激活的突變BRAF（V600E）抑制劑，目前正處于I期臨床試驗階段。該藥可以使帶有BRAF（V600E）突變并對碘131（131Ⅰ）抵抗的甲狀腺PTC患者病情穩定，時間達1年。常見的不良反應包括惡心、腹瀉、嘔吐[42]。
還有很多針對甲狀腺癌的分子靶向治療藥物也處于臨床試驗階段，如帕唑帕尼、吉非替尼、E7080等，雖然這些藥物尚未上市，但對那些晚期甲狀腺癌很難手術切除，且部分腫瘤對放射碘抵抗的患者，無疑不是一個福音。相信隨著臨床研究的不斷深入，這些分子靶向藥物有望成為甲狀腺癌標準治療的一部分，給更多的合適患者帶來希望。
5 小結
隨著甲狀腺癌發病率的不斷上升，人們對其越來越關注。分子生物學的發展使得對甲狀腺癌的認識更加深入。從基因層面研究甲狀腺癌的發生發展，并依據其研究出相應的分子靶向藥物，可以給甲狀腺的治療帶來更多的希望。相信隨著人們對甲狀腺癌認識的不斷加深，其不再是臨床醫生及患者面臨的一個難題。