引用本文： 于瑞蓮, 陳琳. 替吉奧聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的臨床觀察. 華西醫學, 2014, 29(2): 300-302. doi: 10.7507/1002-0179.20140091 復制
結直腸癌是胃腸道中常見的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯。我國新診斷的患者中，約40%已出現轉移性病變，手術治療效果有限[1]。且另有40%～70%的早期結直腸癌根治性手術切除后可出現復發或轉移[2]，因此化學療法（化療）成為其重要的治療手段之一。氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑是結直腸癌化療常用方案，但該方案化療毒副反應相對較大。我們對比研究了替吉奧膠囊與氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌患者的近期療效和不良反應，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性收集2010年8月－2012年12月我科初治晚期結直腸癌患者64例（因腫瘤較大估計無法手術切除、行術前新輔助化療或有遠處轉移的患者），全部患者均有病理學依據及可測量的病灶。其中男42例，女22例；年齡31～77歲，平均62歲。功能狀態評分≥70分，預計生存期超過3個月。血常規﹑肝功能、腎功能等無化療禁忌證。32例患者接受替吉奧聯合奧沙利鉑（L-OHP）方案化療（替吉奧組），另32例患者接受氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑（FOLFOX）方案化療（氟尿嘧啶組）。
1.2 化療方法
替吉奧組采用L-OHP方案：根據體表面積來確定初始劑量，體表面積＜1.25 m2者，予替吉奧膠囊40 mg/次，2次/d；體表面積1.25～1.50 m2者，予替吉奧膠囊50 mg/次，2次/d；體表面積＞1.50 m2者，予替吉奧膠囊60 mg/次，2次/d；早晚飯后分別口服1次，連續服用14 d，停藥7 d。奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注＞2 h，第1天使用。21 d為1個周期。氟尿嘧啶組采用FOLFOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注＞2 h，第1天使用；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天用藥；氟尿嘧啶300 mg/m2靜脈滴注，第1～5天用藥。21 d為1個周期。兩組均于化療2個周期后復查評價療效。
1.3 觀察指標
按實體瘤治療療效評價標準RECIST[3]，分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展，有效率以完全緩解+部分緩解計算。觀察兩組白細胞減少、血小板減少、惡心、嘔吐、腹瀉、靜脈炎、肝腎功能等情況。
1.4 統計學方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計分析，計數資料比較用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 近期療效比較
64例患者均順利完成治療，評價療效，替吉奧組完全緩解1例，部分緩解15例，穩定13例，進展3例，總有效率50.0%；氟尿嘧啶組完全緩解1例，部分緩解14例，穩定13例，進展4例，總有效率46.9%。組間療效差異無統計學意義（χ2=0.063，P=0.802）。
2.2 不良反應
64例患者均可評價不良反應，出現的主要不良反應為骨髓抑制，替吉奧組Ⅰ+Ⅱ度白細胞減少發生率為53.1%，氟尿嘧啶組為56.3%，差異無統計學意義（P＞0.05）；Ⅲ+Ⅳ度白細胞減少發生率都為6.3%，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組肝腎功能損害均為Ⅰ、Ⅱ度，發生率差異無統計學意義（P＞0.05），經對癥處理后均恢復正常。血小板減少、惡心、嘔吐、腹瀉等毒性反應相似。替吉奧組靜脈炎的發生率明顯低于氟尿嘧啶組，差異有統計學意義（P＜0.05）。替吉奧組比氟尿嘧啶組不良反應相對較輕，見表 1。
表1
兩組不良反應比較[n=32，例（%）]
3 討論
對于晚期結直腸癌患者，全身化療是重要治療手段。有研究表明持續靜脈滴注氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌，近期客觀有效率為52%～59%[4]。但氟尿嘧啶持續靜脈滴注發生靜脈炎的風險大大增加，且住院時間延長。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物，是可口服抗癌劑，它包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西。替加氟是氟尿嘧啶的前體藥物，具有優良的口服生物利用度，能在活體內轉化為氟尿嘧啶。吉美嘧啶能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從替加氟釋放出來的氟尿嘧啶的分解代謝產物，有助于長時間保持血中和腫瘤組織中氟尿嘧啶有效深度，從而取得與氟尿嘧啶持續靜脈輸注類似的療效。奧替拉西能夠阻斷氟尿嘧啶磷酸化，口服給藥之后，奧替拉西在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響氟尿嘧啶在胃腸道的分布，進而降低氟尿嘧啶毒性的作用[5-7]。因此替吉奧與氟尿嘧啶相比具有以下優勢：① 能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；② 明顯減少藥物毒性；③ 給藥方便。
Van den Brande等[8]在替吉奧治療晚期結直腸癌的試驗中，共納入37例患者，部分緩解率為24%，穩定率為46%，38%的患者出現Ⅲ、Ⅳ度的腹瀉。Zang等[9]報道在替吉奧聯合奧沙利鉑治療轉移性結直腸癌的Ⅱ期臨床試驗中，總有效率為54%[95% CI（40%，68%）]，中位無疾病生存期為8.5個月[95% CI（6.2，10.9）個月]，中位生存時間為27.2個月[95% CI（20.3，34.0）個月]。主要不良反應為Ⅲ/Ⅳ的血小板減少（13%）和中性粒細胞減少（10%）。Hong等[10]報道替吉奧聯合奧沙利鉑治療轉移性結直腸癌中位無疾病生存期可達8.5個月[95% CI（7.6，9.3）個月]。
本研究氟尿嘧啶組完全緩解1例，部分緩解14例，穩定13例，進展4例，總有效率40.6%；替吉奧組完全緩解1例，部分緩解15例，穩定13例，進展3例，總有效率50.0%（P＞0.05），與國內外研究結果相似。但由于本研究為回顧性分析，導致數據分析的偏倚，尚需進一步大樣本試驗來驗證。治療毒副作用方面，氟尿嘧啶組與替吉奧組均出現骨髓抑制，Ⅰ+Ⅱ度白細胞減少發生率分別為53.1%和56.3%（P＞0.05），但經粒細胞集落刺激因子皮下注射后，白細胞能很快恢復正常，不影響下周期治療。惡心、嘔吐多為Ⅰ、Ⅱ度，替吉奧組與氟尿嘧啶組都僅有1例出現Ⅲ度嘔吐，相比較無明顯差異（P＞0.05）。替吉奧組1例出現Ⅲ度腹瀉，經積極處理后很快恢復正常，不影響下周期治療。兩組肝腎功能損害均輕微，無明顯差異（P＞0.05）。替吉奧組無1例出現靜脈炎，氟尿嘧啶組3例出現靜脈炎，替吉奧組的發生率明顯低于氟尿嘧啶組（P＜0.05）。
綜上所述，替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌，近期療效與奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶相近，不良反應較輕，值得臨床推廣和進一步研究。
結直腸癌是胃腸道中常見的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯。我國新診斷的患者中，約40%已出現轉移性病變，手術治療效果有限[1]。且另有40%～70%的早期結直腸癌根治性手術切除后可出現復發或轉移[2]，因此化學療法（化療）成為其重要的治療手段之一。氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑是結直腸癌化療常用方案，但該方案化療毒副反應相對較大。我們對比研究了替吉奧膠囊與氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌患者的近期療效和不良反應，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性收集2010年8月－2012年12月我科初治晚期結直腸癌患者64例（因腫瘤較大估計無法手術切除、行術前新輔助化療或有遠處轉移的患者），全部患者均有病理學依據及可測量的病灶。其中男42例，女22例；年齡31～77歲，平均62歲。功能狀態評分≥70分，預計生存期超過3個月。血常規﹑肝功能、腎功能等無化療禁忌證。32例患者接受替吉奧聯合奧沙利鉑（L-OHP）方案化療（替吉奧組），另32例患者接受氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑（FOLFOX）方案化療（氟尿嘧啶組）。
1.2 化療方法
替吉奧組采用L-OHP方案：根據體表面積來確定初始劑量，體表面積＜1.25 m2者，予替吉奧膠囊40 mg/次，2次/d；體表面積1.25～1.50 m2者，予替吉奧膠囊50 mg/次，2次/d；體表面積＞1.50 m2者，予替吉奧膠囊60 mg/次，2次/d；早晚飯后分別口服1次，連續服用14 d，停藥7 d。奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注＞2 h，第1天使用。21 d為1個周期。氟尿嘧啶組采用FOLFOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注＞2 h，第1天使用；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天用藥；氟尿嘧啶300 mg/m2靜脈滴注，第1～5天用藥。21 d為1個周期。兩組均于化療2個周期后復查評價療效。
1.3 觀察指標
按實體瘤治療療效評價標準RECIST[3]，分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展，有效率以完全緩解+部分緩解計算。觀察兩組白細胞減少、血小板減少、惡心、嘔吐、腹瀉、靜脈炎、肝腎功能等情況。
1.4 統計學方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計分析，計數資料比較用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 近期療效比較
64例患者均順利完成治療，評價療效，替吉奧組完全緩解1例，部分緩解15例，穩定13例，進展3例，總有效率50.0%；氟尿嘧啶組完全緩解1例，部分緩解14例，穩定13例，進展4例，總有效率46.9%。組間療效差異無統計學意義（χ2=0.063，P=0.802）。
2.2 不良反應
64例患者均可評價不良反應，出現的主要不良反應為骨髓抑制，替吉奧組Ⅰ+Ⅱ度白細胞減少發生率為53.1%，氟尿嘧啶組為56.3%，差異無統計學意義（P＞0.05）；Ⅲ+Ⅳ度白細胞減少發生率都為6.3%，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組肝腎功能損害均為Ⅰ、Ⅱ度，發生率差異無統計學意義（P＞0.05），經對癥處理后均恢復正常。血小板減少、惡心、嘔吐、腹瀉等毒性反應相似。替吉奧組靜脈炎的發生率明顯低于氟尿嘧啶組，差異有統計學意義（P＜0.05）。替吉奧組比氟尿嘧啶組不良反應相對較輕，見表 1。
表1
兩組不良反應比較[n=32，例（%）]
3 討論
對于晚期結直腸癌患者，全身化療是重要治療手段。有研究表明持續靜脈滴注氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌，近期客觀有效率為52%～59%[4]。但氟尿嘧啶持續靜脈滴注發生靜脈炎的風險大大增加，且住院時間延長。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物，是可口服抗癌劑，它包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西。替加氟是氟尿嘧啶的前體藥物，具有優良的口服生物利用度，能在活體內轉化為氟尿嘧啶。吉美嘧啶能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從替加氟釋放出來的氟尿嘧啶的分解代謝產物，有助于長時間保持血中和腫瘤組織中氟尿嘧啶有效深度，從而取得與氟尿嘧啶持續靜脈輸注類似的療效。奧替拉西能夠阻斷氟尿嘧啶磷酸化，口服給藥之后，奧替拉西在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響氟尿嘧啶在胃腸道的分布，進而降低氟尿嘧啶毒性的作用[5-7]。因此替吉奧與氟尿嘧啶相比具有以下優勢：① 能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；② 明顯減少藥物毒性；③ 給藥方便。
Van den Brande等[8]在替吉奧治療晚期結直腸癌的試驗中，共納入37例患者，部分緩解率為24%，穩定率為46%，38%的患者出現Ⅲ、Ⅳ度的腹瀉。Zang等[9]報道在替吉奧聯合奧沙利鉑治療轉移性結直腸癌的Ⅱ期臨床試驗中，總有效率為54%[95% CI（40%，68%）]，中位無疾病生存期為8.5個月[95% CI（6.2，10.9）個月]，中位生存時間為27.2個月[95% CI（20.3，34.0）個月]。主要不良反應為Ⅲ/Ⅳ的血小板減少（13%）和中性粒細胞減少（10%）。Hong等[10]報道替吉奧聯合奧沙利鉑治療轉移性結直腸癌中位無疾病生存期可達8.5個月[95% CI（7.6，9.3）個月]。
本研究氟尿嘧啶組完全緩解1例，部分緩解14例，穩定13例，進展4例，總有效率40.6%；替吉奧組完全緩解1例，部分緩解15例，穩定13例，進展3例，總有效率50.0%（P＞0.05），與國內外研究結果相似。但由于本研究為回顧性分析，導致數據分析的偏倚，尚需進一步大樣本試驗來驗證。治療毒副作用方面，氟尿嘧啶組與替吉奧組均出現骨髓抑制，Ⅰ+Ⅱ度白細胞減少發生率分別為53.1%和56.3%（P＞0.05），但經粒細胞集落刺激因子皮下注射后，白細胞能很快恢復正常，不影響下周期治療。惡心、嘔吐多為Ⅰ、Ⅱ度，替吉奧組與氟尿嘧啶組都僅有1例出現Ⅲ度嘔吐，相比較無明顯差異（P＞0.05）。替吉奧組1例出現Ⅲ度腹瀉，經積極處理后很快恢復正常，不影響下周期治療。兩組肝腎功能損害均輕微，無明顯差異（P＞0.05）。替吉奧組無1例出現靜脈炎，氟尿嘧啶組3例出現靜脈炎，替吉奧組的發生率明顯低于氟尿嘧啶組（P＜0.05）。
綜上所述，替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌，近期療效與奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶相近，不良反應較輕，值得臨床推廣和進一步研究。
