引用本文： 金鑫, 李力, 馮利, 李福廣, 王寧. 影響早期胃癌患者淋巴結轉移的相關臨床病理因素分析. 華西醫學, 2014, 29(2): 252-255. doi: 10.7507/1002-0179.20140078 復制
近幾年，隨著內鏡技術的發展并應用于臨床腫瘤的治療，早期胃癌（EGC）的診斷以及治療也應用了內鏡微創技術。內鏡下黏膜切除術（EMR）以及內鏡黏膜下剝離術（ESD）等整片黏膜切除技術已成為EGC重要的治療手段，相對于國內仍堅持EGC的主要治療方式外科開腹手術而言，創傷性小、術后生活質量提高等是內鏡切除術的優勢。但是，內鏡下治療胃癌不可避免增加了術后復發的風險，主要原因是該術式無法對可能存在轉移的淋巴結進行有效的清掃。而術前有無淋巴結轉移與EGC術后復發關系密切，Lai等[1]曾指出，EGC總的淋巴結轉移率為7.8%～20.1%，同時伴隨著1.4%～2.7%術后復發率。有學者采用免疫組織化學的方法對術后常規病理檢查淋巴結判斷為陰性的EGC進行檢測，發現24.0%的患者存在腫瘤淋巴結微轉移，且這些患者術后均存在術后局部腫瘤復發，這也意味著EGC的淋巴結轉移率應該高于常規病理檢查獲得的數據[2]。本研究探討了EGC的淋巴結轉移與臨床病理特征的相關性，旨在揭示淋巴結轉移的相關危險因素，對選擇最佳EGC的治療方案提供參考。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集2006年1月－2012年12月期間安康市中心醫院收治并確診的EGC患者118例，對他們的臨床資料進行回顧性分析，所有患者經仔細的術后病理檢查均符合1962年日本內鏡學會對EGC的定義。其中男78例，女40例；年齡37～81歲，平均（59 ± 22）歲。以上患者主要行開腹手術并予D2區域淋巴結清掃，部分患者予D1淋巴清掃，其中D1手術20 例，D2手術98例，23例（19.5%）發現區域淋巴結轉移，95例未見區域淋巴結轉移。患者于術前均接受常規胃鏡檢查并取病理活檢，病理常規蘇木精-伊紅染色。
1.2 方法
根據患者的病歷資料記錄，研究指標包括性別、年齡、腫瘤部位、大體類型、是否存在潰瘍、病理組織學分類、腫瘤大小（cm）、浸潤深度及有無淋巴管浸潤。根據世界衛生組織提出的年齡分段將研究對象分為中青年組（ 年齡＜60歲）及老年組（年齡≥60歲）。腫瘤大小按照腫瘤表面最大直徑為準。大體類型參照日本胃癌規定（第12版）分為隆起型（Ⅰ型、Ⅱ型和以Ⅰ、Ⅱ型為主的混合型）、平坦型（ⅡB型及以ⅡB型為主的混合型）及凹陷型（ⅡC型、Ⅲ型和以ⅡC型、Ⅲ型為主的混合型）。病理學分類按世界衛生組織提出的標準分為分化型（乳頭狀腺癌、管狀腺癌、高中分化腺癌）及未分化型（低分化腺癌、未分化腺癌、黏液腺癌及印戒細胞癌）。
1.3 統計學方法
采用SPSS 13.0統計軟件進行統計學分析，對可能影響淋巴結轉移的因素先應用χ2檢驗篩選，對于P＜0.05的臨床病理因素進一步用多因素非條件logistic回歸檢驗，P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床病理特征
118例患者中胃下部腫瘤所占比例最大，達71 例（60.2%），胃中部腫瘤29例（24.6%），胃上部腫瘤則為18例（15.3%）。大體類型：隆起型、淺表型及凹陷型分別占總例數的14.4%（17/118）、65.3%（77/118）及20.3%（24/118）。潰瘍：無潰瘍者達79例（66.9%），有潰瘍者39例（33.1%）。病理學分類：分化型57例，包括乳頭狀腺癌2例；管狀腺癌3例；高中分化腺癌52例（44.1%）。未分化型61例，其中低分化腺癌30例（25.4%）；黏液腺癌4 例（3.4%）；印戒細胞癌共27例（22.9%） 。腫瘤直徑：＜1 cm 6例（5.1%）；1～2 cm 44例（37.3%）；2～3 cm 41例（34.7%）；≥3 cm 27例（22.9%）。腫瘤浸潤深度分別在黏膜內及侵犯至黏膜下所占比例為54.2%及45.8%。淋巴管浸潤：有無淋巴管浸潤所占比例分別為25.4%、74.6%。
2.2 單因素分析結果
對淋巴結轉移組和未轉移組的各種因素采用χ2檢驗分析，有無潰瘍、腫瘤大小、浸潤深度及有無淋巴管浸潤4個因素淋巴結轉移率分別比較具有統計學意義。有潰瘍組的淋巴結轉移率（35.9%）明顯高于無潰瘍組（11.4%）；腫瘤直徑≥3 cm的淋巴結轉移率為44.4%，明顯高于其他兩個組的6.0%、19.5%；浸潤黏膜下層的淋巴結轉移率為31.5%，明顯高于浸潤黏膜層的9.4%；有淋巴管浸潤組的的淋巴結轉移率（33.3%）明顯高于無淋巴管浸潤組（14.8%），見表 1。
表1
118例EGC患者臨床資料淋巴結轉移組和未轉移組的相關因素分析[例（%）]
2.3 多因素分析結果
以是否發生淋巴結轉移作為應變量（轉移y=1，未轉移y=0），將單因素分析有意義的腫瘤大小、病理學分類、浸潤深度作為自變量進行多因素非條件logistic回歸分析。由表 2可知，影響淋巴結轉移的獨立危險因素包括有潰瘍、腫瘤直徑≥3 cm、浸潤深度至黏膜下層、有淋巴管浸潤。潰瘍方面，有潰瘍的存在發生淋巴結轉移是無潰瘍存在的2.872倍[95% CI（1.718，3.885）]；腫瘤大小方面，以腫瘤直徑2～3 cm為參照，當腫瘤直徑≥3 cm時，其發生淋巴結轉移的風險是參照的2.351倍[95% CI（1.491，3.425）]；浸潤深度上，當腫瘤浸潤黏膜下層發生淋巴結轉移的風險是浸潤至黏膜層的3.461倍[95% CI（1.375，5.518）]；淋巴管浸潤方面，有淋巴管浸潤時發生淋巴結轉移的風險是無淋巴管浸潤的1.784倍[95% CI（1.236，2.954）]。
表2
影響EGC患者淋巴結轉移的多因素logistic回歸分析
3 討論
EGC即浸潤的深度不超過黏膜下層，且不論其有無淋巴結轉移的胃癌。其預后較進展期胃癌有著明顯的優勢，通過D2根治術后的EGC患者5年生存率＞90%。相關報道提到的EGC總的淋巴結轉移率為7.8%～20.1%[3]，本組患者中的淋巴結轉移率為19.5%。淋巴結是否存在轉移是影響EGC預后的重要因素[3]。傳統治療方案即將診斷為EGC的患者均行開腹切除并淋巴結清掃手術，雖然該方案一定程度上可通過清掃淋巴結減少淋巴結轉移達到根治的療效，但存在著把部分通過微創手術即可得到良好療效的患者納入開腹手術中的可能，從而造成過度治療、加大了手術風險導致患者負擔加重、生活質量不能得到保證。但微創手術如EMR及ESD均不能進行淋巴結清掃。由此，在臨床上對于EGC治療方案的選擇是一個爭論焦點。
Lim等[4]在研究中發現，腫瘤大小、浸潤深度、淋巴管浸潤等與淋巴結轉移密切相關。同時，韓國學者Kim等[5]提出不能忽視潰瘍的存在，因其亦是一個獨立的危險因素。本研究通過logistic回歸分析發現有無潰瘍、腫瘤大小、浸潤深度及有無淋巴管浸潤均是EGC發生淋巴結轉移的獨立危險因素，該結果與Lim等[4]及Kim等[5]的研究類似。
在本研究中，潰瘍的存在是評判淋巴結轉移的一個危險因素，這一點與Kim等[5]的結果一致。但Kim等[5]亦指出，由于目前判斷潰瘍存在與否主要通過內鏡及病理學檢查，這就不可避免的由于觀察時間、觀察人員的不同而存在差異。此外，若患者之前做過活檢檢查，在鏡下鑒別該潰瘍是活檢造成或原發潰瘍將會非常困難。由此可見，是否存在潰瘍或許將是一個有用的指標，但在實際臨床中該指標的利用仍待克服相關難題。
Abe等[6]和Okabayashi等[7]研究中發現腫瘤直徑可被認為是影響淋巴結轉移的危險因素，指出當腫瘤直徑＞3 cm時發生淋巴結轉移的機會大大增多。本研究在單因素分析中，腫瘤直徑≥3 cm的淋巴結轉移率為44.4%，明顯高于其他兩個組的6.0%、19.5%（P＜0.01），而多因素分析中，以2～3 cm組為參照，發現當腫瘤直徑≥3 cm時，其發生淋巴結轉移的風險是參照的2.351倍，當腫瘤直徑＜2 cm時，其風險則比參照低。可見，本研究中當腫瘤直徑≥3 cm，其淋巴結轉移的風險是最高的，這點與Abe等[6]的研究結果一致。由此，若患者術前纖維內鏡時發現腫瘤直徑≥3 cm，應該考慮直接行D2手術，而放棄微創手術治療的方案。
本研究中浸潤黏膜下層的淋巴結轉移率為31.5%，明顯高于浸潤黏膜層的9.4%（P＜0.01），其發生淋巴結轉移的風險是浸潤至黏膜層的3.461倍。國內外的報道都曾指出[8-10]，腫瘤浸潤深度是EGC的獨立危險因素。追究其原因可能與胃壁黏膜下層中含有豐富的毛細淋巴管有關，腫瘤侵犯至黏膜下層時容易侵犯毛細淋巴管，從而發生淋巴結轉移。這在理論上揭示了腫瘤浸潤深度對淋巴結轉移的影響。同樣也可以解釋為什么本研究中有淋巴管浸潤組的的淋巴結轉移率（33.3%）明顯高于無淋巴管浸潤組（14.8%），風險性是無淋巴管浸潤組1.784倍。該結果與相關報道[5]一致，他們認為淋巴管浸潤與否可預測EGC甚至局限于黏膜層內EGC是否發生淋巴結轉移的可靠的獨立危險因素[5]。然而，在臨床中醫生們通常無法確定患者的病變是否已經發生了淋巴管浸潤，直到進行了開腹切除或者內鏡下切除后通過對切除物進行細致完整的病理檢查才能發現。因此，淋巴管浸潤這個評判指標不能確定EGC患者能否進行EMR及ESD。
綜上所述，本研究發現有無潰瘍、腫瘤大小、浸潤深度及有無淋巴管浸潤均可作為預測EGC發生淋巴結轉移的獨立危險因素；而病理學分型并未成為有效影響淋巴結轉移的因素，這跟部分研究有出入[11, 12]。基于本研究建議EGC患者應通過術前超聲胃鏡及病理篩選等完善診斷手段排除上述的危險因素（淋巴管浸潤除外）選擇合適的手術方式，對于存在淋巴結轉移高危因素的患者選擇內鏡切除術作為治療方案更應持謹慎的態度。
近幾年，隨著內鏡技術的發展并應用于臨床腫瘤的治療，早期胃癌（EGC）的診斷以及治療也應用了內鏡微創技術。內鏡下黏膜切除術（EMR）以及內鏡黏膜下剝離術（ESD）等整片黏膜切除技術已成為EGC重要的治療手段，相對于國內仍堅持EGC的主要治療方式外科開腹手術而言，創傷性小、術后生活質量提高等是內鏡切除術的優勢。但是，內鏡下治療胃癌不可避免增加了術后復發的風險，主要原因是該術式無法對可能存在轉移的淋巴結進行有效的清掃。而術前有無淋巴結轉移與EGC術后復發關系密切，Lai等[1]曾指出，EGC總的淋巴結轉移率為7.8%～20.1%，同時伴隨著1.4%～2.7%術后復發率。有學者采用免疫組織化學的方法對術后常規病理檢查淋巴結判斷為陰性的EGC進行檢測，發現24.0%的患者存在腫瘤淋巴結微轉移，且這些患者術后均存在術后局部腫瘤復發，這也意味著EGC的淋巴結轉移率應該高于常規病理檢查獲得的數據[2]。本研究探討了EGC的淋巴結轉移與臨床病理特征的相關性，旨在揭示淋巴結轉移的相關危險因素，對選擇最佳EGC的治療方案提供參考。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集2006年1月－2012年12月期間安康市中心醫院收治并確診的EGC患者118例，對他們的臨床資料進行回顧性分析，所有患者經仔細的術后病理檢查均符合1962年日本內鏡學會對EGC的定義。其中男78例，女40例；年齡37～81歲，平均（59 ± 22）歲。以上患者主要行開腹手術并予D2區域淋巴結清掃，部分患者予D1淋巴清掃，其中D1手術20 例，D2手術98例，23例（19.5%）發現區域淋巴結轉移，95例未見區域淋巴結轉移。患者于術前均接受常規胃鏡檢查并取病理活檢，病理常規蘇木精-伊紅染色。
1.2 方法
根據患者的病歷資料記錄，研究指標包括性別、年齡、腫瘤部位、大體類型、是否存在潰瘍、病理組織學分類、腫瘤大小（cm）、浸潤深度及有無淋巴管浸潤。根據世界衛生組織提出的年齡分段將研究對象分為中青年組（ 年齡＜60歲）及老年組（年齡≥60歲）。腫瘤大小按照腫瘤表面最大直徑為準。大體類型參照日本胃癌規定（第12版）分為隆起型（Ⅰ型、Ⅱ型和以Ⅰ、Ⅱ型為主的混合型）、平坦型（ⅡB型及以ⅡB型為主的混合型）及凹陷型（ⅡC型、Ⅲ型和以ⅡC型、Ⅲ型為主的混合型）。病理學分類按世界衛生組織提出的標準分為分化型（乳頭狀腺癌、管狀腺癌、高中分化腺癌）及未分化型（低分化腺癌、未分化腺癌、黏液腺癌及印戒細胞癌）。
1.3 統計學方法
采用SPSS 13.0統計軟件進行統計學分析，對可能影響淋巴結轉移的因素先應用χ2檢驗篩選，對于P＜0.05的臨床病理因素進一步用多因素非條件logistic回歸檢驗，P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床病理特征
118例患者中胃下部腫瘤所占比例最大，達71 例（60.2%），胃中部腫瘤29例（24.6%），胃上部腫瘤則為18例（15.3%）。大體類型：隆起型、淺表型及凹陷型分別占總例數的14.4%（17/118）、65.3%（77/118）及20.3%（24/118）。潰瘍：無潰瘍者達79例（66.9%），有潰瘍者39例（33.1%）。病理學分類：分化型57例，包括乳頭狀腺癌2例；管狀腺癌3例；高中分化腺癌52例（44.1%）。未分化型61例，其中低分化腺癌30例（25.4%）；黏液腺癌4 例（3.4%）；印戒細胞癌共27例（22.9%） 。腫瘤直徑：＜1 cm 6例（5.1%）；1～2 cm 44例（37.3%）；2～3 cm 41例（34.7%）；≥3 cm 27例（22.9%）。腫瘤浸潤深度分別在黏膜內及侵犯至黏膜下所占比例為54.2%及45.8%。淋巴管浸潤：有無淋巴管浸潤所占比例分別為25.4%、74.6%。
2.2 單因素分析結果
對淋巴結轉移組和未轉移組的各種因素采用χ2檢驗分析，有無潰瘍、腫瘤大小、浸潤深度及有無淋巴管浸潤4個因素淋巴結轉移率分別比較具有統計學意義。有潰瘍組的淋巴結轉移率（35.9%）明顯高于無潰瘍組（11.4%）；腫瘤直徑≥3 cm的淋巴結轉移率為44.4%，明顯高于其他兩個組的6.0%、19.5%；浸潤黏膜下層的淋巴結轉移率為31.5%，明顯高于浸潤黏膜層的9.4%；有淋巴管浸潤組的的淋巴結轉移率（33.3%）明顯高于無淋巴管浸潤組（14.8%），見表 1。
表1
118例EGC患者臨床資料淋巴結轉移組和未轉移組的相關因素分析[例（%）]
2.3 多因素分析結果
以是否發生淋巴結轉移作為應變量（轉移y=1，未轉移y=0），將單因素分析有意義的腫瘤大小、病理學分類、浸潤深度作為自變量進行多因素非條件logistic回歸分析。由表 2可知，影響淋巴結轉移的獨立危險因素包括有潰瘍、腫瘤直徑≥3 cm、浸潤深度至黏膜下層、有淋巴管浸潤。潰瘍方面，有潰瘍的存在發生淋巴結轉移是無潰瘍存在的2.872倍[95% CI（1.718，3.885）]；腫瘤大小方面，以腫瘤直徑2～3 cm為參照，當腫瘤直徑≥3 cm時，其發生淋巴結轉移的風險是參照的2.351倍[95% CI（1.491，3.425）]；浸潤深度上，當腫瘤浸潤黏膜下層發生淋巴結轉移的風險是浸潤至黏膜層的3.461倍[95% CI（1.375，5.518）]；淋巴管浸潤方面，有淋巴管浸潤時發生淋巴結轉移的風險是無淋巴管浸潤的1.784倍[95% CI（1.236，2.954）]。
表2
影響EGC患者淋巴結轉移的多因素logistic回歸分析
3 討論
EGC即浸潤的深度不超過黏膜下層，且不論其有無淋巴結轉移的胃癌。其預后較進展期胃癌有著明顯的優勢，通過D2根治術后的EGC患者5年生存率＞90%。相關報道提到的EGC總的淋巴結轉移率為7.8%～20.1%[3]，本組患者中的淋巴結轉移率為19.5%。淋巴結是否存在轉移是影響EGC預后的重要因素[3]。傳統治療方案即將診斷為EGC的患者均行開腹切除并淋巴結清掃手術，雖然該方案一定程度上可通過清掃淋巴結減少淋巴結轉移達到根治的療效，但存在著把部分通過微創手術即可得到良好療效的患者納入開腹手術中的可能，從而造成過度治療、加大了手術風險導致患者負擔加重、生活質量不能得到保證。但微創手術如EMR及ESD均不能進行淋巴結清掃。由此，在臨床上對于EGC治療方案的選擇是一個爭論焦點。
Lim等[4]在研究中發現，腫瘤大小、浸潤深度、淋巴管浸潤等與淋巴結轉移密切相關。同時，韓國學者Kim等[5]提出不能忽視潰瘍的存在，因其亦是一個獨立的危險因素。本研究通過logistic回歸分析發現有無潰瘍、腫瘤大小、浸潤深度及有無淋巴管浸潤均是EGC發生淋巴結轉移的獨立危險因素，該結果與Lim等[4]及Kim等[5]的研究類似。
在本研究中，潰瘍的存在是評判淋巴結轉移的一個危險因素，這一點與Kim等[5]的結果一致。但Kim等[5]亦指出，由于目前判斷潰瘍存在與否主要通過內鏡及病理學檢查，這就不可避免的由于觀察時間、觀察人員的不同而存在差異。此外，若患者之前做過活檢檢查，在鏡下鑒別該潰瘍是活檢造成或原發潰瘍將會非常困難。由此可見，是否存在潰瘍或許將是一個有用的指標，但在實際臨床中該指標的利用仍待克服相關難題。
Abe等[6]和Okabayashi等[7]研究中發現腫瘤直徑可被認為是影響淋巴結轉移的危險因素，指出當腫瘤直徑＞3 cm時發生淋巴結轉移的機會大大增多。本研究在單因素分析中，腫瘤直徑≥3 cm的淋巴結轉移率為44.4%，明顯高于其他兩個組的6.0%、19.5%（P＜0.01），而多因素分析中，以2～3 cm組為參照，發現當腫瘤直徑≥3 cm時，其發生淋巴結轉移的風險是參照的2.351倍，當腫瘤直徑＜2 cm時，其風險則比參照低。可見，本研究中當腫瘤直徑≥3 cm，其淋巴結轉移的風險是最高的，這點與Abe等[6]的研究結果一致。由此，若患者術前纖維內鏡時發現腫瘤直徑≥3 cm，應該考慮直接行D2手術，而放棄微創手術治療的方案。
本研究中浸潤黏膜下層的淋巴結轉移率為31.5%，明顯高于浸潤黏膜層的9.4%（P＜0.01），其發生淋巴結轉移的風險是浸潤至黏膜層的3.461倍。國內外的報道都曾指出[8-10]，腫瘤浸潤深度是EGC的獨立危險因素。追究其原因可能與胃壁黏膜下層中含有豐富的毛細淋巴管有關，腫瘤侵犯至黏膜下層時容易侵犯毛細淋巴管，從而發生淋巴結轉移。這在理論上揭示了腫瘤浸潤深度對淋巴結轉移的影響。同樣也可以解釋為什么本研究中有淋巴管浸潤組的的淋巴結轉移率（33.3%）明顯高于無淋巴管浸潤組（14.8%），風險性是無淋巴管浸潤組1.784倍。該結果與相關報道[5]一致，他們認為淋巴管浸潤與否可預測EGC甚至局限于黏膜層內EGC是否發生淋巴結轉移的可靠的獨立危險因素[5]。然而，在臨床中醫生們通常無法確定患者的病變是否已經發生了淋巴管浸潤，直到進行了開腹切除或者內鏡下切除后通過對切除物進行細致完整的病理檢查才能發現。因此，淋巴管浸潤這個評判指標不能確定EGC患者能否進行EMR及ESD。
綜上所述，本研究發現有無潰瘍、腫瘤大小、浸潤深度及有無淋巴管浸潤均可作為預測EGC發生淋巴結轉移的獨立危險因素；而病理學分型并未成為有效影響淋巴結轉移的因素，這跟部分研究有出入[11, 12]。基于本研究建議EGC患者應通過術前超聲胃鏡及病理篩選等完善診斷手段排除上述的危險因素（淋巴管浸潤除外）選擇合適的手術方式，對于存在淋巴結轉移高危因素的患者選擇內鏡切除術作為治療方案更應持謹慎的態度。
