引用本文： 孫春麗, 李方福, 賈衛國. 阿德福韋酯致低磷骨軟化癥一例. 華西醫學, 2014, 29(2): 205-206. doi: 10.7507/1002-0179.20140062 復制
1 病例介紹
患者?男，51歲。因“全身多處進行性疼痛6+個月，加重10+ d”于2012年7月27日入院。6個余月來，患者腰背部、雙下肢遠端進行性疼痛加重，疼痛為持續性針刺樣感，難以忍受，夜間無法入睡，行動困難。入院前服用雙氯芬酸鈉止痛，效果尚可。近10+ d，患者因受涼后咳嗽加重疼痛，偶伴雙上肢麻木至當地醫院就診，院外骨掃描顯像示：“全身多處骨質代謝異常，腫瘤骨轉移不除外”。為進一步明確診斷入我院。患者8余年前診斷為慢性乙型肝炎，服用拉米夫定2年后出現耐藥，后改用阿德福韋酯10 mg/d至今。否認高血壓、糖尿病、過敏史，家族史無特殊。入院查體：發育正常，營養較差，體溫36.5 ℃，呼吸20次/min，脈搏70次/min，血壓130/85 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大。脊柱無壓痛，有叩痛，骨盆壓痛明顯，膝腱反射、跟腱反射亢進。余全身體格檢查無特殊。入院后初步診斷：① 全身多處疼痛原因待查（腫瘤骨轉移，骨質疏松，風濕性骨關節炎，其他？）；② 慢性乙型病毒性肝炎。
入院后查血常規、免疫全套、腫瘤標志物、糖耐量試驗、甲狀腺功能、甲狀旁腺素無明顯異常。生化示：血磷（0.39 mmol/L）、血尿酸（107.0 μmol/L）降低，堿性磷酸酶（347 U/L）、血氯（114.3 mmol/L）升高；隨機尿示：pH值8.0、尿比重1.007、尿蛋白定性0.2（+/-）、尿葡萄糖1.7（+/-）、尿蛋白定量0.97 g/L，尿蛋白/肌酐（0.092 g/mmol）、尿肌酐（10.60 mmol/L）、尿素（162.55 mmol/L）、尿酸（2.3 mmol/L）增高；24 h尿液分析示：尿磷（12.00 mmol/24 h）降低；血氣分析示：pH值（7.390）正常，濃度（20 mmol/L）、全血堿剩余（-3.9 mmol/L）、細胞外液堿剩余（-5 mmol/L）降低。Ⅰ型膠原羧基末端肽（0.735 ng/mL）升高；25-羥基維生素D（56.54 nmol/L）和1，25-二羥基維生素D（153.50 pmol/L）、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（2.47 U/L）在正常參考值范圍內。腹部CT提示：“雙腎實質內稍低密度影，性質？”。胸部CT、MRI未提示腫瘤可能性。MRI腰椎普通掃描示腰椎退行性變。雙能X線骨密度提示骨質疏松。骨盆X線正側位攝影提示：“骨盆骨質疏松，左股骨頸、轉子間及上端見條狀低密度影，性質？”。我院全身骨顯像示：“全身多處骨質代謝異常，腫瘤骨轉移不排外”。甲狀腺及頸部淋巴結、肢體腋窩部彩色多普勒超聲未見明顯異常。綜上考慮診斷為阿德福韋酯引起的低磷血癥性骨軟化癥。同時患者乙型肝炎病毒（HBV）DNA實時熒光檢測7.87×105 copies/mL（參考值＜1.00×103 copies/mL），高精度HBV病毒載量8.51×107 U/mL，HBV病毒基因型C，耐藥基因突變結果示：拉米夫定、替比卡夫耐藥基因型陽性，阿德福韋酯、恩替卡韋耐藥基因型陰性。請感染科會診后改用恩替卡韋繼續抗病毒治療。入院后給予鎮痛、抗骨質疏松，繼續抗HBV及中性磷溶液對癥治療。服用中性磷后，患者血磷水平逐漸上升（0.51、0.60、0.69 mmol/L，每次間隔1周復查），患者一般情況可，訴疼痛較入院前明顯好轉，于2012年9月5日出院。目前隨訪3次，敦促患者復查腎功及血磷水平，患者鑒于目前癥狀已緩解，未予重視，至目前尚未復診。
2 討論
該患者以骨痛為主訴入院，根據患者年齡、臨床表現及骨掃描結果，易誤診為腫瘤骨轉移、骨質疏松或其他引起骨痛的疾病。入院復查結果提示全身骨質疏松，低磷血癥較明顯，患者有堿性尿、輕度血糖正常性尿糖和尿蛋白增加，提示腎小管重吸收功能缺陷，血氣分析排除了腎小管酸中毒。鑒于實驗室未查尿中氨基酸，結合病史及用藥史，考慮為阿德福韋酯引起的繼發性腎小管功能損害，給予中性磷對癥治療后，患者血磷明顯上升，且骨痛癥狀明顯好轉，最終確診為阿德福韋酯引起的低磷血癥性骨軟化癥。
阿德福韋為腺嘌呤核苷類似物，可與腺苷酸競爭性摻入病毒DNA鏈，作為DNA鏈的終止物抑制DNA聚合酶、終止DNA鏈合成、抑制病毒復制，是目前臨床上常用的抗HBV的治療藥物。阿德福韋酯引起腎臟損害的機制與腎小管陰離子轉運蛋白-1和多藥耐藥相關蛋白2/4有關，兩者可引起阿德福韋酯在近曲小管上皮細胞中蓄積，高濃度的阿德福韋酯可影響線粒體的代謝，使線粒體DNA數量明顯減少或耗竭，從而引起腎小管上皮細胞凋亡，導致腎小管功能障礙[1, 2]，繼而發生一系列重吸收功能障礙的病理變化，臨床主要表現為血尿酸、血磷降低，堿性磷酸酶、尿糖、尿蛋白、尿磷增高等。本例患者尿磷雖然降低，但其血磷水平極度低下，在這種情況下，患者現有的尿磷水平可視為增加或相對增加[3]。在低血磷的情況下，鈣磷乘積降低，可導致骨礦化不良，引起骨軟化癥，同時可伴有全身嚴重骨質疏松，進而發生明顯骨痛，嚴重影響患者生活質量[4]。
據報道服用阿德福韋酯10 mg/d劑量，5年出現腎功能損害的幾率約為3%～8%[5]，目前國內報道病例僅有10余例[6]，較為少見。阿德福韋酯對腎臟損害具有劑量及時間依賴性，同時隨停止藥物，或藥量減少具有可逆性。腎小管損害一般可于2～5個月后逐漸恢復，預后較好[2]。患者一般以多發性骨痛非特異性癥狀為主訴就診，易于其他疾病混淆，且該病知曉率低，誤診漏診率極大。我國為肝炎大國，可能發生上述案例數量遠遠不止報道的例數，被誤診或漏診的數量無法統計。對于出現骨痛的慢性乙型肝炎患者應高度警惕，以免漏診誤診。同時應加強對患者的院外管理，積極教育，增強患者復診意識，同時敦促患者定期復查肝腎功能及血磷水平。在今后的臨床工作中，初診時應仔細詢問患者病史，遇到診斷不清或較為棘手的疾病時，詳細回顧病史，綜合考慮病情，考慮某些癥狀可能為藥物的不良反應引起，同時應積極查閱文獻或請教專家，積累臨床經驗，提高診療水平，減少漏診誤診率。
1 病例介紹
患者?男，51歲。因“全身多處進行性疼痛6+個月，加重10+ d”于2012年7月27日入院。6個余月來，患者腰背部、雙下肢遠端進行性疼痛加重，疼痛為持續性針刺樣感，難以忍受，夜間無法入睡，行動困難。入院前服用雙氯芬酸鈉止痛，效果尚可。近10+ d，患者因受涼后咳嗽加重疼痛，偶伴雙上肢麻木至當地醫院就診，院外骨掃描顯像示：“全身多處骨質代謝異常，腫瘤骨轉移不除外”。為進一步明確診斷入我院。患者8余年前診斷為慢性乙型肝炎，服用拉米夫定2年后出現耐藥，后改用阿德福韋酯10 mg/d至今。否認高血壓、糖尿病、過敏史，家族史無特殊。入院查體：發育正常，營養較差，體溫36.5 ℃，呼吸20次/min，脈搏70次/min，血壓130/85 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大。脊柱無壓痛，有叩痛，骨盆壓痛明顯，膝腱反射、跟腱反射亢進。余全身體格檢查無特殊。入院后初步診斷：① 全身多處疼痛原因待查（腫瘤骨轉移，骨質疏松，風濕性骨關節炎，其他？）；② 慢性乙型病毒性肝炎。
入院后查血常規、免疫全套、腫瘤標志物、糖耐量試驗、甲狀腺功能、甲狀旁腺素無明顯異常。生化示：血磷（0.39 mmol/L）、血尿酸（107.0 μmol/L）降低，堿性磷酸酶（347 U/L）、血氯（114.3 mmol/L）升高；隨機尿示：pH值8.0、尿比重1.007、尿蛋白定性0.2（+/-）、尿葡萄糖1.7（+/-）、尿蛋白定量0.97 g/L，尿蛋白/肌酐（0.092 g/mmol）、尿肌酐（10.60 mmol/L）、尿素（162.55 mmol/L）、尿酸（2.3 mmol/L）增高；24 h尿液分析示：尿磷（12.00 mmol/24 h）降低；血氣分析示：pH值（7.390）正常，濃度（20 mmol/L）、全血堿剩余（-3.9 mmol/L）、細胞外液堿剩余（-5 mmol/L）降低。Ⅰ型膠原羧基末端肽（0.735 ng/mL）升高；25-羥基維生素D（56.54 nmol/L）和1，25-二羥基維生素D（153.50 pmol/L）、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（2.47 U/L）在正常參考值范圍內。腹部CT提示：“雙腎實質內稍低密度影，性質？”。胸部CT、MRI未提示腫瘤可能性。MRI腰椎普通掃描示腰椎退行性變。雙能X線骨密度提示骨質疏松。骨盆X線正側位攝影提示：“骨盆骨質疏松，左股骨頸、轉子間及上端見條狀低密度影，性質？”。我院全身骨顯像示：“全身多處骨質代謝異常，腫瘤骨轉移不排外”。甲狀腺及頸部淋巴結、肢體腋窩部彩色多普勒超聲未見明顯異常。綜上考慮診斷為阿德福韋酯引起的低磷血癥性骨軟化癥。同時患者乙型肝炎病毒（HBV）DNA實時熒光檢測7.87×105 copies/mL（參考值＜1.00×103 copies/mL），高精度HBV病毒載量8.51×107 U/mL，HBV病毒基因型C，耐藥基因突變結果示：拉米夫定、替比卡夫耐藥基因型陽性，阿德福韋酯、恩替卡韋耐藥基因型陰性。請感染科會診后改用恩替卡韋繼續抗病毒治療。入院后給予鎮痛、抗骨質疏松，繼續抗HBV及中性磷溶液對癥治療。服用中性磷后，患者血磷水平逐漸上升（0.51、0.60、0.69 mmol/L，每次間隔1周復查），患者一般情況可，訴疼痛較入院前明顯好轉，于2012年9月5日出院。目前隨訪3次，敦促患者復查腎功及血磷水平，患者鑒于目前癥狀已緩解，未予重視，至目前尚未復診。
2 討論
該患者以骨痛為主訴入院，根據患者年齡、臨床表現及骨掃描結果，易誤診為腫瘤骨轉移、骨質疏松或其他引起骨痛的疾病。入院復查結果提示全身骨質疏松，低磷血癥較明顯，患者有堿性尿、輕度血糖正常性尿糖和尿蛋白增加，提示腎小管重吸收功能缺陷，血氣分析排除了腎小管酸中毒。鑒于實驗室未查尿中氨基酸，結合病史及用藥史，考慮為阿德福韋酯引起的繼發性腎小管功能損害，給予中性磷對癥治療后，患者血磷明顯上升，且骨痛癥狀明顯好轉，最終確診為阿德福韋酯引起的低磷血癥性骨軟化癥。
阿德福韋為腺嘌呤核苷類似物，可與腺苷酸競爭性摻入病毒DNA鏈，作為DNA鏈的終止物抑制DNA聚合酶、終止DNA鏈合成、抑制病毒復制，是目前臨床上常用的抗HBV的治療藥物。阿德福韋酯引起腎臟損害的機制與腎小管陰離子轉運蛋白-1和多藥耐藥相關蛋白2/4有關，兩者可引起阿德福韋酯在近曲小管上皮細胞中蓄積，高濃度的阿德福韋酯可影響線粒體的代謝，使線粒體DNA數量明顯減少或耗竭，從而引起腎小管上皮細胞凋亡，導致腎小管功能障礙[1, 2]，繼而發生一系列重吸收功能障礙的病理變化，臨床主要表現為血尿酸、血磷降低，堿性磷酸酶、尿糖、尿蛋白、尿磷增高等。本例患者尿磷雖然降低，但其血磷水平極度低下，在這種情況下，患者現有的尿磷水平可視為增加或相對增加[3]。在低血磷的情況下，鈣磷乘積降低，可導致骨礦化不良，引起骨軟化癥，同時可伴有全身嚴重骨質疏松，進而發生明顯骨痛，嚴重影響患者生活質量[4]。
據報道服用阿德福韋酯10 mg/d劑量，5年出現腎功能損害的幾率約為3%～8%[5]，目前國內報道病例僅有10余例[6]，較為少見。阿德福韋酯對腎臟損害具有劑量及時間依賴性，同時隨停止藥物，或藥量減少具有可逆性。腎小管損害一般可于2～5個月后逐漸恢復，預后較好[2]。患者一般以多發性骨痛非特異性癥狀為主訴就診，易于其他疾病混淆，且該病知曉率低，誤診漏診率極大。我國為肝炎大國，可能發生上述案例數量遠遠不止報道的例數，被誤診或漏診的數量無法統計。對于出現骨痛的慢性乙型肝炎患者應高度警惕，以免漏診誤診。同時應加強對患者的院外管理，積極教育，增強患者復診意識，同時敦促患者定期復查肝腎功能及血磷水平。在今后的臨床工作中，初診時應仔細詢問患者病史，遇到診斷不清或較為棘手的疾病時，詳細回顧病史，綜合考慮病情，考慮某些癥狀可能為藥物的不良反應引起，同時應積極查閱文獻或請教專家，積累臨床經驗，提高診療水平，減少漏診誤診率。