引用本文： 張麗云, 賈頤, 劉建軍, 代曉杰, 張維雄, 羅國剛. 急性腦梗死患者血漿同型半脘氨酸水平及其與改良急性卒中治療低分子肝素試驗病因分型的關系. 華西醫學, 2014, 29(2): 202-205. doi: 10.7507/1002-0179.20140061 復制
腦梗死是導致患者死亡和致殘的重要原因之一，其發病率逐年增長，嚴重危害了人民健康。腦梗死病因復雜，傳統的危險因素只能解釋大約2/3缺血性卒中的發病原因。積極尋找新的危險了因素，并對其進行干預是目前研究的熱點。近幾年國內外有關腦梗死危險因素的研究發現同型半胱氨酸（Hcy）是目前國內外公認的新的獨立危險因素之一[1]。本研究采用改良的急性卒中治療低分子肝素試驗（TOAST）病因分型對我院急性腦梗死患者進行分析，旨在探討血漿Hcy水平與急性腦梗死及其不同亞型的關系，以期為不同病因腦梗死的防治提供新的依據。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2012年4月－2013年4月在西安高新醫院神經內科住院的120例急性腦梗死患者，其中男77 例，女43例；年齡35～94歲，平均63.9歲。所有患者均符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準[2]，并有頭顱MRI作為確診依據。入選標準：① 臨床診斷為新發腦梗死，并經頭顱磁共振擴散加權成像序列證實；② 發病72 h內入院。排除標準：腦出血、短暫性腦缺血發作（TIA）、腦腫瘤、神經變性疾病、嚴重肝腎疾病以及嚴重影響代謝的其他內科疾病等，半年內服用過維生素B6、B12、葉酸者。所有入選患者均進行了頸部動脈B型超聲、經顱多普勒超聲、磁共振血管造影、CT血管造影或數字成影血管造影等多種血管檢查手段，并行常規心電圖、動態心電圖、心臟彩超等心臟方面檢查，血常規、凝血系列、風濕三項、紅細胞沉降率、自身抗體系列、腫瘤標志物等血液方面檢查。對照組共60例，為同期本院健康體檢者，其中男33例，女27例；年齡33～82歲，平均60.0歲。兩組患者性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 檢測方法
所有受檢者均空腹12 h以上，用干燥管采取清晨空腹靜脈血4～5 mL，離心5 min，轉速4 500 r/min，采用美國雅培公司Axsym全自動免疫分析儀及其原裝試劑，應用熒光偏振免疫分析法技術測定。血漿Hcy正常參考值范圍：≤15 μmol/L。由于儀器只可檢測到≤65 μmol/L的確切數據，＞65 μmol/L 的數據均按65 μmol/L統計。
1.2.2 分組
參考2007韓國改良的TOAST分型標準[3]將急性腦梗死患者分為5個亞型：① 動脈粥樣硬化血栓形成型（AT）：A.患者的臨床癥狀與影像上的梗死灶相對應的顱內外動脈有粥樣硬化病變。B.責任動脈管腔狹窄程度＜50%，但其他臨床信息證實為不穩定動脈粥樣硬化斑塊導致的動脈-動脈栓塞者，孤立梗死灶相對應血管有狹窄或阻塞，必須至少存在一個系統性動脈粥樣硬化的證據。責任動脈管腔狹窄程度＞50%，視為動脈粥樣硬化血栓形成的一個亞型。② 小動脈疾病型（SAD）：A.不考慮腔隙綜合征的臨床表現。B.孤立梗死灶位于顱底或腦干穿支動脈的支配區域，且其相對應的顱內外動脈無粥樣硬化證據。多數病灶直徑＜2.0 cm。③ 心源性栓塞型（CE）：臨床表現和影像學與大動脈粥樣硬化型相同，如果有不止一個血管支配區或多系統栓塞支持該分型，輔助檢查要求心電監測、心臟超聲或冠狀動脈造影等證實至少有一種心源性栓子。④ 其他已知原因的卒中型（SOD）：指除了以上3種明確病因的分型外其他少見的病因，如：血凝障礙性疾病、血液成分改變、各種原因血管炎、血管畸形、結締組織病、夾層動脈瘤、肌纖維營養不良。⑤ 原因未明的卒中型（SUE）：包括2個以上病因、雖完善檢查仍未找到病因和因未完善檢查找不到病因。孤立性病灶對應血管有狹窄或阻塞，但沒有系統性動脈粥樣硬化，歸類于病因不明。
1.3 統計學方法
應用SPSS 13.0統計軟件對數據進行統計學分析，計量資料近似正態分布數據用均數±標準差表示，偏態分布數據用中位數和上下四分位數表示。兩均數間的比較采用獨立樣本t檢驗，偏態分布資料間的比較采用秩和檢驗，以P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 急性腦梗死患者改良TOAST分型各亞型構成
120例急性腦梗死患者改良TOAST病因學分型：AT亞型48例，占40.0%；其次SAD亞型36例，占30.0%；CE亞型14例，占11.7%；SOD亞型2例，占1.6%；SUE亞型20例，占16.7%。
2.2 腦梗死患者與對照組的血漿Hcy比較
腦梗死組血漿Hcy中位水平為17.55 μmol/L，上下四分位數分別為25.90、17.55 μmol/L；對照組Hcy中位水平為11.00 μmol/L，上下四分位數分別為15.58、9.00 μmol/L。兩組患者血漿Hcy水平比較差異有統計學意義（Z=-6.601，P＜0.01），腦梗死組血漿Hcy水平顯著高于對照組。
2.3 腦梗死TOAST分型亞型間血漿Hcy水平比較
AT、SAD、CE、SUD亞型血漿Hcy與對照組比較差異均有統計學意義（P＜0.05），AT亞型Hcy水平最高（表 1）；AT亞型Hcy水平與SAD亞型相比差異無統計學意義（P＞0.05），AT亞型高于SUD亞型與CE亞型，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。
表1
急性腦梗死各亞型與對照組血清Hcy水平比較[M（Q1～Q3），μmol/L]
表2
腦梗死組各亞型間血漿Hcy水平的比較
3 討論
目前，高Hcy 血癥被廣泛認為是腦卒中的一個獨立危險因素[4]。本研究結果顯示，與對照組相比，腦梗死組血漿Hcy水平高于對照組，差異有統計學意義，與以往研究結果相同，提示高Hcy血癥與急性腦梗死的發生密切相關。腦梗死的病因復雜多樣，其中最常見的為動脈粥樣硬化。研究表明高Hcy血癥增加動脈粥樣硬化血栓而形成疾病，但通過何種機制目前尚在研究中。有研究認為高Hcy是通過以下機制加速動脈粥樣硬化：① 通過釋放自由基導致血管內皮損傷和功能障礙，觸發動脈粥樣硬化的進程[5]。② 同型半胱氨酸巰基內脂與低密度脂蛋白結合形成復合體，再由內膜吞噬形成泡沫細胞，加重血管壁炎癥反應和粥樣斑塊的形成[6]。③ 影響血小板黏附和聚集，干擾血管內皮細胞凝血酶調節蛋白，降低蛋白C、因子Ⅵ、因子Ⅶ抗血栓活性，增加因子Ⅴ、Ⅹa活性，促進血栓形成[7]。④ 使一氧化氮合成減少，加速細胞變性壞死[8]。⑤ 促進平滑肌細胞增殖，改變血管壁彈力層與膠原纖維的比例，造成血管壁順應性下降，阻力增高。血漿Hcy濃度的增高通過加重炎癥反應、氧化應激及細胞質內質網激活、免疫反應等多種機制損傷內皮細胞結構與功能，引起動脈粥樣硬化斑塊不穩定，并誘發易損斑塊破裂出血、表面潰瘍、血小板聚集、平滑肌細胞增殖、管腔狹窄或閉塞等，也是導致血流動力學不穩定性低灌注和動脈-動脈源性腦栓塞的重要發生機制。
盡管急性腦梗死與高Hcy血癥有關，但高Hcy血癥與不同亞型腦梗死關系的研究結果目前仍不統一。一項對英國黑人腦卒中人群的研究發現高Hcy血癥與小動脈閉塞（SAO）型腦梗死相關，尤其與伴有腦白質缺血征象的SAO型腦梗死顯著相關，且Hcy水平隨腦白質缺血嚴重程度而增高[9] 。歐美研究亦認為SAO型腦梗死Hcy水平最高，Hcy通過對內皮細胞的直接毒性作用，引起內皮細胞功能障礙、微血管玻璃樣變，引起血管損傷[10]。亞洲一項配對研究＜50歲的青年腦卒中患者，結果發現大動脈粥樣硬化型組Hcy最高，認為Hcy是通過致動脈粥樣硬化作用引起腦梗死[11]。上述研究結果的不同可能與腦梗死的病因復雜，不同種族、國家TOAST亞型比例不一致、樣本量大小等因素有關。目前對腦梗死臨床較常用的病因分型方法是美國1993年公布的TOAST分型法[12]，本研究采用了2007年韓國Han等[3]提出的改良TOAST方法，在本研究中各型所占比例分別為：AT亞型40.0%、SAD亞型30.0%、CE亞型11.7%、SOD亞型1.67%、SUE亞型16.7%。本研究發現不同亞型腦梗死的血漿Hcy水平都出現了顯著提高，各組與對照組比較差異均有統計學意義；AT亞型及SAD亞型患者血漿Hcy值高于SUD、CE亞型，差異有統計學意義；而AT、SAD兩亞型間Hcy值差異無統計學意義。這提示高Hcy血癥與各亞型腦梗死的發生均相關，與AT、SAD亞型相關性更高；提示血漿Hcy引起腦梗死的原因與其致動脈粥樣硬化作用及引起血管內皮細胞功能障礙均密切相關。
本研究初步探討了高Hcy血癥與腦梗死改良TOAST分型的關系，考慮到高Hcy血癥和不同亞型腦梗死，尤其是AT、SAD亞型的相關性，Hcy可能會成為卒中和其他血管病二級預防的另一個潛在靶點。已經有一些關于卒中和冠心病的降Hcy治療的研究，一些研究的結果是陽性的[13]。將來，更多的實驗和臨床研究需要證明Hcy在不同血管病中的特殊作用并驗證Hcy相關治療的效果。
腦梗死是導致患者死亡和致殘的重要原因之一，其發病率逐年增長，嚴重危害了人民健康。腦梗死病因復雜，傳統的危險因素只能解釋大約2/3缺血性卒中的發病原因。積極尋找新的危險了因素，并對其進行干預是目前研究的熱點。近幾年國內外有關腦梗死危險因素的研究發現同型半胱氨酸（Hcy）是目前國內外公認的新的獨立危險因素之一[1]。本研究采用改良的急性卒中治療低分子肝素試驗（TOAST）病因分型對我院急性腦梗死患者進行分析，旨在探討血漿Hcy水平與急性腦梗死及其不同亞型的關系，以期為不同病因腦梗死的防治提供新的依據。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2012年4月－2013年4月在西安高新醫院神經內科住院的120例急性腦梗死患者，其中男77 例，女43例；年齡35～94歲，平均63.9歲。所有患者均符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準[2]，并有頭顱MRI作為確診依據。入選標準：① 臨床診斷為新發腦梗死，并經頭顱磁共振擴散加權成像序列證實；② 發病72 h內入院。排除標準：腦出血、短暫性腦缺血發作（TIA）、腦腫瘤、神經變性疾病、嚴重肝腎疾病以及嚴重影響代謝的其他內科疾病等，半年內服用過維生素B6、B12、葉酸者。所有入選患者均進行了頸部動脈B型超聲、經顱多普勒超聲、磁共振血管造影、CT血管造影或數字成影血管造影等多種血管檢查手段，并行常規心電圖、動態心電圖、心臟彩超等心臟方面檢查，血常規、凝血系列、風濕三項、紅細胞沉降率、自身抗體系列、腫瘤標志物等血液方面檢查。對照組共60例，為同期本院健康體檢者，其中男33例，女27例；年齡33～82歲，平均60.0歲。兩組患者性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 檢測方法
所有受檢者均空腹12 h以上，用干燥管采取清晨空腹靜脈血4～5 mL，離心5 min，轉速4 500 r/min，采用美國雅培公司Axsym全自動免疫分析儀及其原裝試劑，應用熒光偏振免疫分析法技術測定。血漿Hcy正常參考值范圍：≤15 μmol/L。由于儀器只可檢測到≤65 μmol/L的確切數據，＞65 μmol/L 的數據均按65 μmol/L統計。
1.2.2 分組
參考2007韓國改良的TOAST分型標準[3]將急性腦梗死患者分為5個亞型：① 動脈粥樣硬化血栓形成型（AT）：A.患者的臨床癥狀與影像上的梗死灶相對應的顱內外動脈有粥樣硬化病變。B.責任動脈管腔狹窄程度＜50%，但其他臨床信息證實為不穩定動脈粥樣硬化斑塊導致的動脈-動脈栓塞者，孤立梗死灶相對應血管有狹窄或阻塞，必須至少存在一個系統性動脈粥樣硬化的證據。責任動脈管腔狹窄程度＞50%，視為動脈粥樣硬化血栓形成的一個亞型。② 小動脈疾病型（SAD）：A.不考慮腔隙綜合征的臨床表現。B.孤立梗死灶位于顱底或腦干穿支動脈的支配區域，且其相對應的顱內外動脈無粥樣硬化證據。多數病灶直徑＜2.0 cm。③ 心源性栓塞型（CE）：臨床表現和影像學與大動脈粥樣硬化型相同，如果有不止一個血管支配區或多系統栓塞支持該分型，輔助檢查要求心電監測、心臟超聲或冠狀動脈造影等證實至少有一種心源性栓子。④ 其他已知原因的卒中型（SOD）：指除了以上3種明確病因的分型外其他少見的病因，如：血凝障礙性疾病、血液成分改變、各種原因血管炎、血管畸形、結締組織病、夾層動脈瘤、肌纖維營養不良。⑤ 原因未明的卒中型（SUE）：包括2個以上病因、雖完善檢查仍未找到病因和因未完善檢查找不到病因。孤立性病灶對應血管有狹窄或阻塞，但沒有系統性動脈粥樣硬化，歸類于病因不明。
1.3 統計學方法
應用SPSS 13.0統計軟件對數據進行統計學分析，計量資料近似正態分布數據用均數±標準差表示，偏態分布數據用中位數和上下四分位數表示。兩均數間的比較采用獨立樣本t檢驗，偏態分布資料間的比較采用秩和檢驗，以P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 急性腦梗死患者改良TOAST分型各亞型構成
120例急性腦梗死患者改良TOAST病因學分型：AT亞型48例，占40.0%；其次SAD亞型36例，占30.0%；CE亞型14例，占11.7%；SOD亞型2例，占1.6%；SUE亞型20例，占16.7%。
2.2 腦梗死患者與對照組的血漿Hcy比較
腦梗死組血漿Hcy中位水平為17.55 μmol/L，上下四分位數分別為25.90、17.55 μmol/L；對照組Hcy中位水平為11.00 μmol/L，上下四分位數分別為15.58、9.00 μmol/L。兩組患者血漿Hcy水平比較差異有統計學意義（Z=-6.601，P＜0.01），腦梗死組血漿Hcy水平顯著高于對照組。
2.3 腦梗死TOAST分型亞型間血漿Hcy水平比較
AT、SAD、CE、SUD亞型血漿Hcy與對照組比較差異均有統計學意義（P＜0.05），AT亞型Hcy水平最高（表 1）；AT亞型Hcy水平與SAD亞型相比差異無統計學意義（P＞0.05），AT亞型高于SUD亞型與CE亞型，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。
表1
急性腦梗死各亞型與對照組血清Hcy水平比較[M（Q1～Q3），μmol/L]
表2
腦梗死組各亞型間血漿Hcy水平的比較
3 討論
目前，高Hcy 血癥被廣泛認為是腦卒中的一個獨立危險因素[4]。本研究結果顯示，與對照組相比，腦梗死組血漿Hcy水平高于對照組，差異有統計學意義，與以往研究結果相同，提示高Hcy血癥與急性腦梗死的發生密切相關。腦梗死的病因復雜多樣，其中最常見的為動脈粥樣硬化。研究表明高Hcy血癥增加動脈粥樣硬化血栓而形成疾病，但通過何種機制目前尚在研究中。有研究認為高Hcy是通過以下機制加速動脈粥樣硬化：① 通過釋放自由基導致血管內皮損傷和功能障礙，觸發動脈粥樣硬化的進程[5]。② 同型半胱氨酸巰基內脂與低密度脂蛋白結合形成復合體，再由內膜吞噬形成泡沫細胞，加重血管壁炎癥反應和粥樣斑塊的形成[6]。③ 影響血小板黏附和聚集，干擾血管內皮細胞凝血酶調節蛋白，降低蛋白C、因子Ⅵ、因子Ⅶ抗血栓活性，增加因子Ⅴ、Ⅹa活性，促進血栓形成[7]。④ 使一氧化氮合成減少，加速細胞變性壞死[8]。⑤ 促進平滑肌細胞增殖，改變血管壁彈力層與膠原纖維的比例，造成血管壁順應性下降，阻力增高。血漿Hcy濃度的增高通過加重炎癥反應、氧化應激及細胞質內質網激活、免疫反應等多種機制損傷內皮細胞結構與功能，引起動脈粥樣硬化斑塊不穩定，并誘發易損斑塊破裂出血、表面潰瘍、血小板聚集、平滑肌細胞增殖、管腔狹窄或閉塞等，也是導致血流動力學不穩定性低灌注和動脈-動脈源性腦栓塞的重要發生機制。
盡管急性腦梗死與高Hcy血癥有關，但高Hcy血癥與不同亞型腦梗死關系的研究結果目前仍不統一。一項對英國黑人腦卒中人群的研究發現高Hcy血癥與小動脈閉塞（SAO）型腦梗死相關，尤其與伴有腦白質缺血征象的SAO型腦梗死顯著相關，且Hcy水平隨腦白質缺血嚴重程度而增高[9] 。歐美研究亦認為SAO型腦梗死Hcy水平最高，Hcy通過對內皮細胞的直接毒性作用，引起內皮細胞功能障礙、微血管玻璃樣變，引起血管損傷[10]。亞洲一項配對研究＜50歲的青年腦卒中患者，結果發現大動脈粥樣硬化型組Hcy最高，認為Hcy是通過致動脈粥樣硬化作用引起腦梗死[11]。上述研究結果的不同可能與腦梗死的病因復雜，不同種族、國家TOAST亞型比例不一致、樣本量大小等因素有關。目前對腦梗死臨床較常用的病因分型方法是美國1993年公布的TOAST分型法[12]，本研究采用了2007年韓國Han等[3]提出的改良TOAST方法，在本研究中各型所占比例分別為：AT亞型40.0%、SAD亞型30.0%、CE亞型11.7%、SOD亞型1.67%、SUE亞型16.7%。本研究發現不同亞型腦梗死的血漿Hcy水平都出現了顯著提高，各組與對照組比較差異均有統計學意義；AT亞型及SAD亞型患者血漿Hcy值高于SUD、CE亞型，差異有統計學意義；而AT、SAD兩亞型間Hcy值差異無統計學意義。這提示高Hcy血癥與各亞型腦梗死的發生均相關，與AT、SAD亞型相關性更高；提示血漿Hcy引起腦梗死的原因與其致動脈粥樣硬化作用及引起血管內皮細胞功能障礙均密切相關。
本研究初步探討了高Hcy血癥與腦梗死改良TOAST分型的關系，考慮到高Hcy血癥和不同亞型腦梗死，尤其是AT、SAD亞型的相關性，Hcy可能會成為卒中和其他血管病二級預防的另一個潛在靶點。已經有一些關于卒中和冠心病的降Hcy治療的研究，一些研究的結果是陽性的[13]。將來，更多的實驗和臨床研究需要證明Hcy在不同血管病中的特殊作用并驗證Hcy相關治療的效果。
