癲癇嚴重影響患者的生活質量，特別是對孕婦這一特殊群體。女性癲癇患者（WWE）妊娠后體內環境發生變化，常常導致癲癇惡化。癇性發作本身和抗癲癇藥物不僅可以對孕婦造成嚴重影響，而且可以引起胎兒發育異常。目前，關于育齡期和圍生期WWE患者避孕、抗癲癇藥物應用、葉酸補充、哺乳等方面的文獻比較分散。現對相關資料作一綜述，以提高臨床工作者對這一特殊領域的關注，并為臨床實踐提供參考。
引用本文： 龍燕玲, 周娟, 鄒曉毅. 癲癇和妊娠. 華西醫學, 2014, 29(1): 160-163. doi: 10.7507/1002-0179.20140049 復制
癲癇是大腦皮質神經元過度同步異常放電所致的腦功能失常，其發作不僅降低了患者生活質量，同時也增加了社會負擔[1]。國際抗癲癇藥物和妊娠注冊中心2011年統計發現，女性癲癇（WWE）患者的患病率已達0.7%[2]。在相對貧困的地區和一些發展中國家，該群體更加龐大。癲癇發作可能產生嚴重后果，全面強直-陣攣性發作持續狀態對育齡婦女及孕婦的危害更不容忽視。孕期癲癇發作可造成孕婦外傷、流產、早產、死產、胎盤早剝、抑郁、精神異常等，可引起胎兒心動過緩、胎兒窘迫、新生兒出血、低體質量兒、胎兒發育畸形、后天認知功能發育障礙等。
盡管Thomas等[3]在1 297例WWE患者的前瞻性隊列研究中，發現47.8%的患者在孕期未出現癲癇發作加劇。但認為如有發作對孕婦和胎兒都可能是致命的危險，所以必須提高控制癲癇的意識。然而，抗癲癇藥物（AED）的致畸性卻無法回避，這也是WWE患者最為關心的問題。
Kulaga等[4]對加拿大魁北克省妊娠登記中心的349例WWE患者分析后發現，孕期使用單藥治療癲癇的WWE患者胎兒先天畸形率（9.9%）明顯小于多藥聯合治療（19.0%）及不用藥（20%）組。盡管Borthen等[5]研究表明，服用AED的WWE患者出現先兆子癇、出血的危險性較不用AED在孕期及分娩時出現并發癥的危險性要高，但使用單一最低有效劑量的AED控制癲癇發作對孕婦和胎兒是有益的。
目前認為，癲癇惡化可能與AED引起患者代謝改變，激素降低癲癇發作的閾值有關。但是，癲癇影響胎兒發育的具體機制尚無肯定的結論。Naseer等[6]研究表明，這可能與細胞凋亡和r-氨基丁酸B1（GABAB1）受體表達水平減少有關。細胞凋亡的啟動階段涉及2條路徑：細胞凋亡的膜受體路徑，主要由Fas跨膜蛋白啟動；細胞色素C釋放和半胱氨酸蛋白酶（Caspases）激活的生物化學途經，它通過線粒體內釋放的細胞色素C激活Caspases-9，進而激活其他相關Caspases，實現細胞的程序性死亡。在Naseer等[6]的實驗中發現用戊四氮誘導雌性小鼠癇性發作，其孕育的胚胎小鼠海馬神經元中細胞色素C和Caspases-3明顯增多。同時發現GABAB1受體表達水平減少。這可能是癲癇孕婦胎兒發育異常和畸形的危險性較高的機制之一，但是關于基因方面的機制還不清楚。
為預防癲癇發作及AED對孕婦及胎兒的影響，WWE患者的管理顯得非常重要。管理主要涉及避孕、孕前準備、AED的選擇及血藥濃度監測、產前診斷、產后哺乳、發作時孕婦保護等，現分別敘述于后。
1 WWE患者的避孕
很多AED都可降低避孕藥的避孕效果，從而導致意外懷孕。細胞色素P450酶系統是許多化合物代謝的途徑。WWE患者口服避孕藥效果降低與許多AED（如苯妥因、苯巴比妥、卡馬西平、乙琥胺等）對細胞色素P450酶系統（特別是3A4同工酶）的誘導作用有關。丙戊酸鈉、加巴噴丁、普瑞巴林等對細胞色素P450酶系統無誘導作用，對避孕效果影響不大[7]。Harden等[7]在對第2代和第3代AED的藥代動力學和藥效學進行研究時發現，僅醋酸艾斯利卡西平、非爾氨酯、奧卡西平、盧非酰胺、托吡酯可與口服避孕藥作用，而降低其效果[8]。新型抗癲癇藥左乙拉西坦不影響避孕藥（炔雌醇、左炔諾孕酮）血藥濃度及孕酮和促黃體素的水平，不降低避孕藥濃度[9]。在Sabers等[10]的研究中，還發現口服避孕藥不影響左乙拉西坦血藥濃度，這也從另一方面表明左乙拉西坦跟避孕藥之間無相互影響。復合避孕藥雖與細胞色素P450酶系統關系不大，但是一些AED可使性激素結合蛋白增加，游離性激素減少，導致避孕失敗。所以在服用具有酶誘導作用的AED時，患者可使用高劑量的復合避孕藥，其他如長效醋酸甲基孕酮、宮內避孕器、避孕套均是不錯的選擇。
2 孕前準備
首先，WWE患者孕前癲癇控制情況與孕期癲癇的惡化密切相關。Vajde等[11]的研究表明，孕前癲癇控制良好者較未控制者妊娠后惡化的危險性低50%～70%。2009年美國神經病學學會有關WWE患者的管理指南認為，孕前9個月內癲癇控制良好者，孕期一般不會復發。如果患者癲癇發作類型單一，神經系統和腦電圖檢查正常，應在孕前9個月逐漸停用AED。治療方案改變時應避免突然換藥或撤藥，注意緩慢減量。對于需要繼續服用AED的患者，應根據藥物的特點、不良反應、個體化調整藥物及劑量，確定單一用藥控制發作的最低劑量、參考血藥濃度，調整孕期藥物劑量。
其次，應注意補充葉酸。葉酸是RNA和DNA合成的輔助因子，參與神經系統發育[12]。葉酸缺乏可致精神發育遲滯、運動障礙、癲癇、自閉、神經管發育異常等。許多AED如苯妥因、卡馬西平、丙戊酸，可以干擾葉酸的吸收和代謝，從而影響胎兒的發育。2005年國際抗癲癇聯盟推薦在孕前及妊娠前3個月口服葉酸5 mg/d。Bauer等[13]也證實每日補充5 mg葉酸可以平衡AED所致的葉酸缺乏。Pittschieler等[14]發現補充葉酸可減少自然流產發生率，應作為WWE患者抗癲癇治療的補充，特別是對于使用丙戊酸者。
3 孕期AED的選擇
孕期WWE患者主要面對兩大難題：① 孕期女性生理、心理的巨大變化、藥物依從性降低所致的癲癇惡化；② AED對胎兒的致畸作用。2012年Hernández-Diaz等[15]對北美癲癇妊娠登記中心1997年－2011年登記數據分析發現，致畸性最高的抗癲癇藥物是丙戊酸（9.3%），其次是苯巴比妥（5.5%），隨后是托吡酯（4.2%）、卡馬西平（3.0%）、苯妥因（2.9%）、左乙拉西坦（2.4%）、拉莫三嗪（2.0%）。因此，正確選擇AED及調整劑量尤其必要。在Thomas等[3]研究中，孕前表現為部分癲癇發作的WWE患者在孕期有2個發作高峰（第2～3個月及第6個月），全面發作者有1個發作高峰（妊娠的前3個月），所以對于不同發作類型的WWE患者在妊娠的不同階段還需區別對待。
抗癲癇藥的發展已經歷了3代，第1代如苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸等；第2代如加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯、普瑞巴林等；第3代：醋酸艾司利卡西平、拉科酰胺。目前我國癲癇控制常用AED主要是第2代AED和第1代的丙戊酸等。
3.1 拉莫三嗪
拉莫三嗪的抗癲癇作用與其抑制突觸前膜興奮性氨基酸的釋放有關，是一種廣譜AED，具有抗葉酸作用，可引起胎兒唇裂或腭裂。Vajda等[16]發現，拉莫三嗪、卡馬西平、丙戊酸的致畸率分別是4.9%、5.3%，15.2%，而未服用AED者致畸率為3.4%。Tomson等[17]隨訪1 280例使用不同劑量拉莫三嗪的WWE患者，發現與丙戊酸、苯妥因、卡馬西平比較，每日低于300 mg 的拉莫三嗪致畸率（2.0%）最小。同時，拉莫三嗪的致畸作用明顯小于丙戊酸，是育齡及懷孕WWE患者良好的選擇[17]。
但是，拉莫三嗪的抗癲癇作用相對較弱，且懷孕又可引起拉莫三嗪較大的藥代動力學變化，易出現癲癇發作增加。而在Sabers等[18]的研究中，認為嚴密監測拉莫三嗪的血漿藥物濃度并據此調整劑量時，服用拉莫三嗪單藥的WWE患者中，僅19%在孕期發作惡化（包括癲癇發作頻率的增加和癲癇復發），與其他AED并無明顯差異，嚴密、系統、規律地監測拉莫三嗪血藥濃度，調整藥物劑量，可減輕癲癇惡化。
合理調整拉莫三嗪劑量需要孕前或孕后盡可能早地確定最佳血藥濃度，孕期每4周應檢測拉莫三嗪的血藥濃度。當低于參考濃度時，拉莫三嗪的劑量需增加20%～25%。產后，血漿藥物濃度檢測應在產后第2或者第2周進行，若高于參考濃度時，拉莫三嗪的劑量需減少20%～25%。不斷重復此過程，直至最佳[19]。
3.2 左乙拉西坦
左乙拉西坦致畸作用小。Ozer等[20]在實驗中向受精的雞卵內注入0.045 μL左乙拉西坦，在對照組中注入等量生理鹽水，觀察雞胚胎發育實驗發現左乙拉西坦可引起神經管關閉延遲和小頭畸形。目前，對于人類左乙拉西坦致畸方面的研究尚不足。
左乙拉西坦在血液中主要以游離形式存在，66%以原型隨尿液排出[21]。懷孕期間腎血流量增加引起左乙拉西坦排出增多，促使孕婦癲癇病情惡化，如可能應在孕前及孕晚期進行藥物濃度監測。孕晚期需增加左乙拉西坦劑量以保證血藥濃度達到治療水平。同時，孕期使用左乙拉西坦的WWE患者應補充葉酸0.5～4.0 mg/d[22]。盡管母乳中含有左乙拉西坦，但母乳喂養的新生兒的左乙拉西坦血漿濃度低，這可能與新生兒排泄較強有關[23]。
3.3 奧卡西平
奧卡西平是卡馬西平的10-酮基的結構類似物，其結構雖然極其相似，但生物轉化卻完全不同。卡馬西平經轉化后變成卡馬西平-10-11-環氧化物，參與致畸作用；而奧卡西平則衍生為10-羥基（MHD）-奧卡西平，具有抗癲癇作用，其致畸作用較小。Montouris[24]對248例WWE患者使用奧卡西平單藥控制癲癇的結果，僅發現6例胎兒先天畸形，致畸率為2.4%與報道的一般人群的先天畸形發生率一致。這與2012年Uludag等[25]的研究結果一致。因此孕期使用奧卡西平安全性較高。
Petrenaite等[26]納入了13例WWE患者（2例退出），10例使用奧卡西平單藥治療，1例使用奧卡西平和托吡酯聯合治療，定期監測MHD，發現孕早、中、晚期血中MHD濃度分別減少26.2%、36.5%、38.2%，與此同時孕期50%患者癲癇發作頻率增加2倍，說明癲癇惡化與MHD血漿濃度變化有關。孕期調整奧卡西平劑量時，對WWE患者血中MHD的監測可根據MHD濃度與孕前進行比較。
3.4 托吡酯
盡管托吡酯廣泛用于抗癲癇治療，但很少用于WWE患者。目前關于托吡酯潛在致畸作用的研究主要是基于鼠、兔的致畸實驗，對人類的研究較少。懷孕WWE患者服用托吡酯后出現胎兒小頭畸形、先天性手指或足趾缺失、短指、趾畸形、宮內生長發育遲緩、多毛癥、唇裂畸形、尿道口畸形等案例均有報道。
2009年Ohman等[27]對妊娠與非妊娠WWE患者的TPM劑量/濃度比值的比較發現，妊娠后WWE患者血藥濃度有明顯變化，在妊娠中晚期更明顯。Westin等[28]也得出了相似結果。這是否與服用托吡酯控制發作的WWE患者懷孕后，出現癲癇復發或者發作頻率增加，仍需大樣本研究證實。
3.5 加巴噴丁
2008年Prakash等[29]研究了加巴噴丁對小鼠的致畸性，發現任何治療劑量的加巴噴丁都會使小鼠畸形。2009年Afshar等[30]給懷孕Balb/c小鼠注入加巴噴丁，發現在受精卵植入、神經胚形成、器官發生階段持續使用加巴噴丁可出現嚴重的先天畸形，進一步證實了加巴噴丁對于妊娠WWE患者的危險性。盡管加巴噴丁對人類致畸性的研究還有限，但仍應高度警惕加巴噴丁在孕早期的致畸作用。
3.6 丙戊酸
丙戊酸是全面性癲癇發作的首選藥，具有療效高和安全性好的特點，廣泛用于癲癇的控制。但其明顯的致畸作用限制了在懷孕婦女這一特殊群體的使用。孕早期服用丙戊酸可以造成胎兒脊柱裂、房間隔缺損、唇裂、尿道下裂、多指趾畸形、顱縫早閉癥、神經管缺損等，甚至導致嚴重的胎兒丙戊酸綜合征。Ozkan等[31]認為服用250 mg/d的丙戊酸后，胎兒出現單側多囊腎、導管后型主動脈縮窄、埃布斯坦畸形、面部缺損等，說明低劑量的丙戊酸仍有致畸作用。丙戊酸還可以導致WWE患者下一代認知功能降低。
4 產后及哺乳
產前后3 d應注意AED的藥物濃度監測，避免突然改變藥物使癲癇惡化，甚至危及孕婦生命。哺乳對嬰兒的影響取決于母乳內AED的濃度及嬰兒對藥物的吸收。在考慮AED可能對嬰兒造成的影響和母乳喂養的優點后，鼓勵母乳喂養[32]。Chen等[33]研究表明，服用AED的WWE患者母乳喂養小孩，其智商與非母乳喂養者基本相同。甚至母乳喂養能夠降低兒童發生癲癇的風險[34]。
5 產后新生兒出血的預防
目前尚無足夠的證據支持或者反對產前規律服用維生素K1可減少新生兒出血并發癥的觀點，也無足夠的證據表明AED增加新生兒出血[35]。盡管如此，就臨床實踐而言，服用具有酶誘導作用的AED的WWE患者在分娩時予以維生素K1 1 mg肌肉注射通常作為常規，新生兒亦如此。建議在妊娠最后1個月每天口服維生素K1 10 mg，1次/d，臨產前后給予產婦和新生兒常規肌肉注射維生素K1 1 mg，1次/d。
6 孕前指導及孕期檢查
所有準備懷孕的WWE患者都應接受專業的孕前指導。孕期癲癇惡化的原因之一就是患者缺乏對癲癇的正確認識而擅自停藥。孕前接受專業的癲癇輔導能明顯降低妊娠期間癲癇惡化的幾率[36]。孕前輔導包括告知患者及家屬癲癇發作的風險、AED的致畸風險及產前篩查的局限性。教育患者改善不良生活習慣，保證充分的休息，避免煙、酒、咖啡等癲癇誘發因素，同時增加孕期產前檢查次數。產前檢查時注意強調藥物治療的依從性，避免擅自停藥或減量。多數胎兒發育結構畸形在妊娠早中期能夠被發現，建議及時終止妊娠。
妊娠合并癲癇時病情復雜多變，應平衡癲癇發作以及抗癲癇藥物對母親和胎兒的影響，加強對這一特殊人群的管理。選擇合理的AED、定期監測血藥濃度是加強管理的核心環節，并應注意藥物選擇和濃度的個體化。補充葉酸和維生素K1、孕前指導、孕期檢查、產后母乳喂養等都是妊娠WWE管理的重要內容。
目前已有大量的相關研究，但仍然有很多問題沒有確切答案。如AED是否可以降低先兆子癇及子癇的發生率？口服硫酸鎂是否能減少WWE孕期癲癇的發作？定期對于每個WWE孕期AED血藥濃度監測應該如何實現？其經濟效益如何？各種AED的致畸機制如何？這都需要更多、更全面的循證醫學證據。
癲癇是大腦皮質神經元過度同步異常放電所致的腦功能失常，其發作不僅降低了患者生活質量，同時也增加了社會負擔[1]。國際抗癲癇藥物和妊娠注冊中心2011年統計發現，女性癲癇（WWE）患者的患病率已達0.7%[2]。在相對貧困的地區和一些發展中國家，該群體更加龐大。癲癇發作可能產生嚴重后果，全面強直-陣攣性發作持續狀態對育齡婦女及孕婦的危害更不容忽視。孕期癲癇發作可造成孕婦外傷、流產、早產、死產、胎盤早剝、抑郁、精神異常等，可引起胎兒心動過緩、胎兒窘迫、新生兒出血、低體質量兒、胎兒發育畸形、后天認知功能發育障礙等。
盡管Thomas等[3]在1 297例WWE患者的前瞻性隊列研究中，發現47.8%的患者在孕期未出現癲癇發作加劇。但認為如有發作對孕婦和胎兒都可能是致命的危險，所以必須提高控制癲癇的意識。然而，抗癲癇藥物（AED）的致畸性卻無法回避，這也是WWE患者最為關心的問題。
Kulaga等[4]對加拿大魁北克省妊娠登記中心的349例WWE患者分析后發現，孕期使用單藥治療癲癇的WWE患者胎兒先天畸形率（9.9%）明顯小于多藥聯合治療（19.0%）及不用藥（20%）組。盡管Borthen等[5]研究表明，服用AED的WWE患者出現先兆子癇、出血的危險性較不用AED在孕期及分娩時出現并發癥的危險性要高，但使用單一最低有效劑量的AED控制癲癇發作對孕婦和胎兒是有益的。
目前認為，癲癇惡化可能與AED引起患者代謝改變，激素降低癲癇發作的閾值有關。但是，癲癇影響胎兒發育的具體機制尚無肯定的結論。Naseer等[6]研究表明，這可能與細胞凋亡和r-氨基丁酸B1（GABAB1）受體表達水平減少有關。細胞凋亡的啟動階段涉及2條路徑：細胞凋亡的膜受體路徑，主要由Fas跨膜蛋白啟動；細胞色素C釋放和半胱氨酸蛋白酶（Caspases）激活的生物化學途經，它通過線粒體內釋放的細胞色素C激活Caspases-9，進而激活其他相關Caspases，實現細胞的程序性死亡。在Naseer等[6]的實驗中發現用戊四氮誘導雌性小鼠癇性發作，其孕育的胚胎小鼠海馬神經元中細胞色素C和Caspases-3明顯增多。同時發現GABAB1受體表達水平減少。這可能是癲癇孕婦胎兒發育異常和畸形的危險性較高的機制之一，但是關于基因方面的機制還不清楚。
為預防癲癇發作及AED對孕婦及胎兒的影響，WWE患者的管理顯得非常重要。管理主要涉及避孕、孕前準備、AED的選擇及血藥濃度監測、產前診斷、產后哺乳、發作時孕婦保護等，現分別敘述于后。
1 WWE患者的避孕
很多AED都可降低避孕藥的避孕效果，從而導致意外懷孕。細胞色素P450酶系統是許多化合物代謝的途徑。WWE患者口服避孕藥效果降低與許多AED（如苯妥因、苯巴比妥、卡馬西平、乙琥胺等）對細胞色素P450酶系統（特別是3A4同工酶）的誘導作用有關。丙戊酸鈉、加巴噴丁、普瑞巴林等對細胞色素P450酶系統無誘導作用，對避孕效果影響不大[7]。Harden等[7]在對第2代和第3代AED的藥代動力學和藥效學進行研究時發現，僅醋酸艾斯利卡西平、非爾氨酯、奧卡西平、盧非酰胺、托吡酯可與口服避孕藥作用，而降低其效果[8]。新型抗癲癇藥左乙拉西坦不影響避孕藥（炔雌醇、左炔諾孕酮）血藥濃度及孕酮和促黃體素的水平，不降低避孕藥濃度[9]。在Sabers等[10]的研究中，還發現口服避孕藥不影響左乙拉西坦血藥濃度，這也從另一方面表明左乙拉西坦跟避孕藥之間無相互影響。復合避孕藥雖與細胞色素P450酶系統關系不大，但是一些AED可使性激素結合蛋白增加，游離性激素減少，導致避孕失敗。所以在服用具有酶誘導作用的AED時，患者可使用高劑量的復合避孕藥，其他如長效醋酸甲基孕酮、宮內避孕器、避孕套均是不錯的選擇。
2 孕前準備
首先，WWE患者孕前癲癇控制情況與孕期癲癇的惡化密切相關。Vajde等[11]的研究表明，孕前癲癇控制良好者較未控制者妊娠后惡化的危險性低50%～70%。2009年美國神經病學學會有關WWE患者的管理指南認為，孕前9個月內癲癇控制良好者，孕期一般不會復發。如果患者癲癇發作類型單一，神經系統和腦電圖檢查正常，應在孕前9個月逐漸停用AED。治療方案改變時應避免突然換藥或撤藥，注意緩慢減量。對于需要繼續服用AED的患者，應根據藥物的特點、不良反應、個體化調整藥物及劑量，確定單一用藥控制發作的最低劑量、參考血藥濃度，調整孕期藥物劑量。
其次，應注意補充葉酸。葉酸是RNA和DNA合成的輔助因子，參與神經系統發育[12]。葉酸缺乏可致精神發育遲滯、運動障礙、癲癇、自閉、神經管發育異常等。許多AED如苯妥因、卡馬西平、丙戊酸，可以干擾葉酸的吸收和代謝，從而影響胎兒的發育。2005年國際抗癲癇聯盟推薦在孕前及妊娠前3個月口服葉酸5 mg/d。Bauer等[13]也證實每日補充5 mg葉酸可以平衡AED所致的葉酸缺乏。Pittschieler等[14]發現補充葉酸可減少自然流產發生率，應作為WWE患者抗癲癇治療的補充，特別是對于使用丙戊酸者。
3 孕期AED的選擇
孕期WWE患者主要面對兩大難題：① 孕期女性生理、心理的巨大變化、藥物依從性降低所致的癲癇惡化；② AED對胎兒的致畸作用。2012年Hernández-Diaz等[15]對北美癲癇妊娠登記中心1997年－2011年登記數據分析發現，致畸性最高的抗癲癇藥物是丙戊酸（9.3%），其次是苯巴比妥（5.5%），隨后是托吡酯（4.2%）、卡馬西平（3.0%）、苯妥因（2.9%）、左乙拉西坦（2.4%）、拉莫三嗪（2.0%）。因此，正確選擇AED及調整劑量尤其必要。在Thomas等[3]研究中，孕前表現為部分癲癇發作的WWE患者在孕期有2個發作高峰（第2～3個月及第6個月），全面發作者有1個發作高峰（妊娠的前3個月），所以對于不同發作類型的WWE患者在妊娠的不同階段還需區別對待。
抗癲癇藥的發展已經歷了3代，第1代如苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸等；第2代如加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯、普瑞巴林等；第3代：醋酸艾司利卡西平、拉科酰胺。目前我國癲癇控制常用AED主要是第2代AED和第1代的丙戊酸等。
3.1 拉莫三嗪
拉莫三嗪的抗癲癇作用與其抑制突觸前膜興奮性氨基酸的釋放有關，是一種廣譜AED，具有抗葉酸作用，可引起胎兒唇裂或腭裂。Vajda等[16]發現，拉莫三嗪、卡馬西平、丙戊酸的致畸率分別是4.9%、5.3%，15.2%，而未服用AED者致畸率為3.4%。Tomson等[17]隨訪1 280例使用不同劑量拉莫三嗪的WWE患者，發現與丙戊酸、苯妥因、卡馬西平比較，每日低于300 mg 的拉莫三嗪致畸率（2.0%）最小。同時，拉莫三嗪的致畸作用明顯小于丙戊酸，是育齡及懷孕WWE患者良好的選擇[17]。
但是，拉莫三嗪的抗癲癇作用相對較弱，且懷孕又可引起拉莫三嗪較大的藥代動力學變化，易出現癲癇發作增加。而在Sabers等[18]的研究中，認為嚴密監測拉莫三嗪的血漿藥物濃度并據此調整劑量時，服用拉莫三嗪單藥的WWE患者中，僅19%在孕期發作惡化（包括癲癇發作頻率的增加和癲癇復發），與其他AED并無明顯差異，嚴密、系統、規律地監測拉莫三嗪血藥濃度，調整藥物劑量，可減輕癲癇惡化。
合理調整拉莫三嗪劑量需要孕前或孕后盡可能早地確定最佳血藥濃度，孕期每4周應檢測拉莫三嗪的血藥濃度。當低于參考濃度時，拉莫三嗪的劑量需增加20%～25%。產后，血漿藥物濃度檢測應在產后第2或者第2周進行，若高于參考濃度時，拉莫三嗪的劑量需減少20%～25%。不斷重復此過程，直至最佳[19]。
3.2 左乙拉西坦
左乙拉西坦致畸作用小。Ozer等[20]在實驗中向受精的雞卵內注入0.045 μL左乙拉西坦，在對照組中注入等量生理鹽水，觀察雞胚胎發育實驗發現左乙拉西坦可引起神經管關閉延遲和小頭畸形。目前，對于人類左乙拉西坦致畸方面的研究尚不足。
左乙拉西坦在血液中主要以游離形式存在，66%以原型隨尿液排出[21]。懷孕期間腎血流量增加引起左乙拉西坦排出增多，促使孕婦癲癇病情惡化，如可能應在孕前及孕晚期進行藥物濃度監測。孕晚期需增加左乙拉西坦劑量以保證血藥濃度達到治療水平。同時，孕期使用左乙拉西坦的WWE患者應補充葉酸0.5～4.0 mg/d[22]。盡管母乳中含有左乙拉西坦，但母乳喂養的新生兒的左乙拉西坦血漿濃度低，這可能與新生兒排泄較強有關[23]。
3.3 奧卡西平
奧卡西平是卡馬西平的10-酮基的結構類似物，其結構雖然極其相似，但生物轉化卻完全不同。卡馬西平經轉化后變成卡馬西平-10-11-環氧化物，參與致畸作用；而奧卡西平則衍生為10-羥基（MHD）-奧卡西平，具有抗癲癇作用，其致畸作用較小。Montouris[24]對248例WWE患者使用奧卡西平單藥控制癲癇的結果，僅發現6例胎兒先天畸形，致畸率為2.4%與報道的一般人群的先天畸形發生率一致。這與2012年Uludag等[25]的研究結果一致。因此孕期使用奧卡西平安全性較高。
Petrenaite等[26]納入了13例WWE患者（2例退出），10例使用奧卡西平單藥治療，1例使用奧卡西平和托吡酯聯合治療，定期監測MHD，發現孕早、中、晚期血中MHD濃度分別減少26.2%、36.5%、38.2%，與此同時孕期50%患者癲癇發作頻率增加2倍，說明癲癇惡化與MHD血漿濃度變化有關。孕期調整奧卡西平劑量時，對WWE患者血中MHD的監測可根據MHD濃度與孕前進行比較。
3.4 托吡酯
盡管托吡酯廣泛用于抗癲癇治療，但很少用于WWE患者。目前關于托吡酯潛在致畸作用的研究主要是基于鼠、兔的致畸實驗，對人類的研究較少。懷孕WWE患者服用托吡酯后出現胎兒小頭畸形、先天性手指或足趾缺失、短指、趾畸形、宮內生長發育遲緩、多毛癥、唇裂畸形、尿道口畸形等案例均有報道。
2009年Ohman等[27]對妊娠與非妊娠WWE患者的TPM劑量/濃度比值的比較發現，妊娠后WWE患者血藥濃度有明顯變化，在妊娠中晚期更明顯。Westin等[28]也得出了相似結果。這是否與服用托吡酯控制發作的WWE患者懷孕后，出現癲癇復發或者發作頻率增加，仍需大樣本研究證實。
3.5 加巴噴丁
2008年Prakash等[29]研究了加巴噴丁對小鼠的致畸性，發現任何治療劑量的加巴噴丁都會使小鼠畸形。2009年Afshar等[30]給懷孕Balb/c小鼠注入加巴噴丁，發現在受精卵植入、神經胚形成、器官發生階段持續使用加巴噴丁可出現嚴重的先天畸形，進一步證實了加巴噴丁對于妊娠WWE患者的危險性。盡管加巴噴丁對人類致畸性的研究還有限，但仍應高度警惕加巴噴丁在孕早期的致畸作用。
3.6 丙戊酸
丙戊酸是全面性癲癇發作的首選藥，具有療效高和安全性好的特點，廣泛用于癲癇的控制。但其明顯的致畸作用限制了在懷孕婦女這一特殊群體的使用。孕早期服用丙戊酸可以造成胎兒脊柱裂、房間隔缺損、唇裂、尿道下裂、多指趾畸形、顱縫早閉癥、神經管缺損等，甚至導致嚴重的胎兒丙戊酸綜合征。Ozkan等[31]認為服用250 mg/d的丙戊酸后，胎兒出現單側多囊腎、導管后型主動脈縮窄、埃布斯坦畸形、面部缺損等，說明低劑量的丙戊酸仍有致畸作用。丙戊酸還可以導致WWE患者下一代認知功能降低。
4 產后及哺乳
產前后3 d應注意AED的藥物濃度監測，避免突然改變藥物使癲癇惡化，甚至危及孕婦生命。哺乳對嬰兒的影響取決于母乳內AED的濃度及嬰兒對藥物的吸收。在考慮AED可能對嬰兒造成的影響和母乳喂養的優點后，鼓勵母乳喂養[32]。Chen等[33]研究表明，服用AED的WWE患者母乳喂養小孩，其智商與非母乳喂養者基本相同。甚至母乳喂養能夠降低兒童發生癲癇的風險[34]。
5 產后新生兒出血的預防
目前尚無足夠的證據支持或者反對產前規律服用維生素K1可減少新生兒出血并發癥的觀點，也無足夠的證據表明AED增加新生兒出血[35]。盡管如此，就臨床實踐而言，服用具有酶誘導作用的AED的WWE患者在分娩時予以維生素K1 1 mg肌肉注射通常作為常規，新生兒亦如此。建議在妊娠最后1個月每天口服維生素K1 10 mg，1次/d，臨產前后給予產婦和新生兒常規肌肉注射維生素K1 1 mg，1次/d。
6 孕前指導及孕期檢查
所有準備懷孕的WWE患者都應接受專業的孕前指導。孕期癲癇惡化的原因之一就是患者缺乏對癲癇的正確認識而擅自停藥。孕前接受專業的癲癇輔導能明顯降低妊娠期間癲癇惡化的幾率[36]。孕前輔導包括告知患者及家屬癲癇發作的風險、AED的致畸風險及產前篩查的局限性。教育患者改善不良生活習慣，保證充分的休息，避免煙、酒、咖啡等癲癇誘發因素，同時增加孕期產前檢查次數。產前檢查時注意強調藥物治療的依從性，避免擅自停藥或減量。多數胎兒發育結構畸形在妊娠早中期能夠被發現，建議及時終止妊娠。
妊娠合并癲癇時病情復雜多變，應平衡癲癇發作以及抗癲癇藥物對母親和胎兒的影響，加強對這一特殊人群的管理。選擇合理的AED、定期監測血藥濃度是加強管理的核心環節，并應注意藥物選擇和濃度的個體化。補充葉酸和維生素K1、孕前指導、孕期檢查、產后母乳喂養等都是妊娠WWE管理的重要內容。
目前已有大量的相關研究，但仍然有很多問題沒有確切答案。如AED是否可以降低先兆子癇及子癇的發生率？口服硫酸鎂是否能減少WWE孕期癲癇的發作？定期對于每個WWE孕期AED血藥濃度監測應該如何實現？其經濟效益如何？各種AED的致畸機制如何？這都需要更多、更全面的循證醫學證據。