引用本文： 孟慧敏, 李利. 別嘌醇藥疹臨床特點分析. 華西醫學, 2014, 29(1): 96-97. doi: 10.7507/1002-0179.20140028 復制
別嘌醇是臨床治療高尿酸血癥及痛風的常用藥物之一，約3%～10%的患者在治療中會出現藥物反應，可引起各種不同類型的藥疹[1, 2]。現對2008年1月－2012年3月我科別嘌醇藥疹住院患者的臨床治療進行回顧分析，現報告如下。
1 資料與方法
痛風或高尿酸血癥口服別嘌醇致藥疹患者15例，其中男12例，女3例；年齡32～82歲，平均54.4歲。對其臨床表現、實驗室檢查、治療及預后進行回顧性分析。
2 結果
2.1 臨床特點
2.1.1 潛伏期
本組服用別嘌醇至發疹為5～25 d，平均潛伏期12.6 d。
2.1.2 伴隨疾病
15例患者除痛風或高尿酸血癥外還伴有其他疾病，其中高血壓6例，糖尿病4例，慢性腎功能不全2例，高血脂2例，胃潰瘍1例，脂肪肝1例，右側腦梗死1例，結核性胸膜炎1例。
2.1.3 皮疹類型
臨床表現多樣，其中多形紅斑型7例，重型藥疹8例包括：重癥多形紅斑型4例，紅皮病型2例，大皰表皮松解型1例，急性泛發性發疹型膿皰病1例。部分伴有水皰、大皰、膿皰、糜爛、滲出等。累及口腔黏膜5例，累及眼4例，累及外陰、肛周1例。
2.1.4 全身癥狀
患者發病時伴有發熱6例，占40%，體溫39.0～40.5℃，平均39.6℃，大多伴有關節痛、咳嗽、咳痰、乏力等癥狀。
2.2 實驗室檢查
2.2.1 血常規
白細胞總數升高7例，降低1例；嗜酸性粒細胞升高9例；紅細胞降低5例，血小板降低3例，血紅蛋白降低4例。
2.2.2 肝腎功能
肝功能損害12例，主要表現為谷丙轉氨酶升高，最高達713 U/L（正常為＜55 U/L），最低為56 U/L，白蛋白降低4例。腎功能損害8例，主要表現為肌酐升高6例和尿素升高7例。肝腎功能同時受損6例。
2.2.3 小便常規
異常7例，主要表現為隱血4例和蛋白尿3例。
2.2.4 凝血常規
異常8例，凝血酶原時間升高3例，凝血酶時間升高2例，活化部分凝血活酶時間升高1例，纖維蛋白原升高2例，降低2例。
2.3 治療
2.3.1 一般處理及治療
入院后停用別嘌醇及其相關藥物，輕者使用復方甘草酸苷注射液40 mg/d。
2.3.2 糖皮質激素
重者使用甲潑尼龍，60～320 mg/d，平均使用107.7 mg/d，見效后2～8 d開始減量，平均4.7 d開始減量。在給予糖皮質激素的同時給予保護胃黏膜、保肝、護腎、維持水電解質平衡等支持治療，酌情給予適當抗生素治療。
2.3.3 局部處理
對重癥多形紅斑型及大皰表皮松解型藥疹患者，局部處理尤為重要。其護理同燒傷相似，將患者暴露于燒傷床，保持溫暖和干燥；對于水皰直徑＜1 cm者，不需特殊處理；水皰直徑＞1 cm者用0.5%的聚維酮碘消毒后用無菌針筒低位抽干皰液；水皰直徑＞5 cm者，用無菌剪去水皰，覆蓋單層無菌紗布；糜爛處用生理鹽水清洗后，敷以0.05%聚維酮碘消毒紗布，2～3次/d。眼部每1～2 h用生理鹽水沖洗，然后使用抗生素眼藥水及眼藥膏滴眼，以防眼瞼球結膜粘連。
2.4 預后
本組患者病程14～47 d，平均住院28.6 d。1例死亡，為大皰表皮松解型藥疹，該患者肝腎功能受損，白細胞降低，因呼吸衰竭和休克而死亡。其余14例均治愈或好轉出院，其中1例治療中出現激素反跳現象，皮損增多，激素加量后病情控制。出院前復查血常規基本正常，肝功未完全恢復7例，腎功未完全恢復3例。
3 討論
別嘌呤醇系次黃嘌呤氧化酶抑制劑，能抑制次黃嘌呤氧化酶作用[3]，使尿酸合成減少，從而降低血中尿酸濃度，是治療痛風及高尿酸血癥的主要藥物。本組15例別嘌醇藥疹患者，具有有別于其他藥疹的特點：① 患者以中老年男性為多，40歲以上12例，占80.0%，平均54.4歲，這可能與痛風多發于中老年男性有關。② 該組患者潛伏期為5～25 d，平均12.7 d，比一般藥疹7～10 d的潛伏期長，這可能與別嘌醇以及代謝產物氧嘌呤醇的半衰期長有關，別嘌醇半衰期為1～3 h；別嘌醇在肝臟內代謝為有活性的氧嘌呤醇，氧嘌呤醇的半衰期為14～28 h，兩者均由腎臟排出。加之痛風患者多為中老年者，并伴有不同程度的腎臟損害，因此該藥在體內代謝時間延長，易造成蓄積，從而使潛伏期較一般藥疹長，這也可能是病程較長的原因。③ 皮疹類型多，本組中有5種不同皮疹類型，以多形紅斑型和重癥多形紅斑型為主（占73.3%）。④ 全身癥狀重，發熱多為高熱，多伴有咳嗽、咳痰、乏力等不適。⑤ 內臟損害重，肝臟損害12例，占80.0%。因別嘌醇患者多為中老年人，伴有不同程度腎臟損害，該藥疹又加重了腎臟受累程度，表現尿素及肌酐升高。肝腎同時損害6例占40.0%。部分患者出現紅細胞（5例）、血小板（3例）、血紅蛋白降低（4例），1例出現白細胞降低，可能與別嘌醇可致全血細胞減少有關[4]。9例患者伴有嗜酸性粒細胞升高，可能與顧有守[5]認為藥物超敏綜合征（DHS）有關，又稱藥疹伴嗜酸粒細胞增多和系統癥狀。目前認為DHS是由T淋巴細胞介導的一種遲發型超敏反應，是一種特別嚴重的藥物反應類型。可引起DHS的藥物有7種：別嘌醇、抗驚厥藥、磺胺藥、氨苯砜、米諾環素、金制劑和環孢素等。
別嘌醇藥疹病情重，病死率高，治療上仍以大劑量糖皮質激素為主，宜早期、足量給藥、維持較長時間，緩慢減量。由于該藥疹患者大都伴有腎臟損害及藥物性肝損害，故在治療時應給予保肝、護腎等治療。部分病情危重、全身情況差且對糖皮質激素治療不敏感的患者，丙種球蛋白靜脈滴注聯合甲潑尼龍治療為較好的選擇[6]。
別嘌醇是臨床治療高尿酸血癥及痛風的常用藥物之一，約3%～10%的患者在治療中會出現藥物反應，可引起各種不同類型的藥疹[1, 2]。現對2008年1月－2012年3月我科別嘌醇藥疹住院患者的臨床治療進行回顧分析，現報告如下。
1 資料與方法
痛風或高尿酸血癥口服別嘌醇致藥疹患者15例，其中男12例，女3例；年齡32～82歲，平均54.4歲。對其臨床表現、實驗室檢查、治療及預后進行回顧性分析。
2 結果
2.1 臨床特點
2.1.1 潛伏期
本組服用別嘌醇至發疹為5～25 d，平均潛伏期12.6 d。
2.1.2 伴隨疾病
15例患者除痛風或高尿酸血癥外還伴有其他疾病，其中高血壓6例，糖尿病4例，慢性腎功能不全2例，高血脂2例，胃潰瘍1例，脂肪肝1例，右側腦梗死1例，結核性胸膜炎1例。
2.1.3 皮疹類型
臨床表現多樣，其中多形紅斑型7例，重型藥疹8例包括：重癥多形紅斑型4例，紅皮病型2例，大皰表皮松解型1例，急性泛發性發疹型膿皰病1例。部分伴有水皰、大皰、膿皰、糜爛、滲出等。累及口腔黏膜5例，累及眼4例，累及外陰、肛周1例。
2.1.4 全身癥狀
患者發病時伴有發熱6例，占40%，體溫39.0～40.5℃，平均39.6℃，大多伴有關節痛、咳嗽、咳痰、乏力等癥狀。
2.2 實驗室檢查
2.2.1 血常規
白細胞總數升高7例，降低1例；嗜酸性粒細胞升高9例；紅細胞降低5例，血小板降低3例，血紅蛋白降低4例。
2.2.2 肝腎功能
肝功能損害12例，主要表現為谷丙轉氨酶升高，最高達713 U/L（正常為＜55 U/L），最低為56 U/L，白蛋白降低4例。腎功能損害8例，主要表現為肌酐升高6例和尿素升高7例。肝腎功能同時受損6例。
2.2.3 小便常規
異常7例，主要表現為隱血4例和蛋白尿3例。
2.2.4 凝血常規
異常8例，凝血酶原時間升高3例，凝血酶時間升高2例，活化部分凝血活酶時間升高1例，纖維蛋白原升高2例，降低2例。
2.3 治療
2.3.1 一般處理及治療
入院后停用別嘌醇及其相關藥物，輕者使用復方甘草酸苷注射液40 mg/d。
2.3.2 糖皮質激素
重者使用甲潑尼龍，60～320 mg/d，平均使用107.7 mg/d，見效后2～8 d開始減量，平均4.7 d開始減量。在給予糖皮質激素的同時給予保護胃黏膜、保肝、護腎、維持水電解質平衡等支持治療，酌情給予適當抗生素治療。
2.3.3 局部處理
對重癥多形紅斑型及大皰表皮松解型藥疹患者，局部處理尤為重要。其護理同燒傷相似，將患者暴露于燒傷床，保持溫暖和干燥；對于水皰直徑＜1 cm者，不需特殊處理；水皰直徑＞1 cm者用0.5%的聚維酮碘消毒后用無菌針筒低位抽干皰液；水皰直徑＞5 cm者，用無菌剪去水皰，覆蓋單層無菌紗布；糜爛處用生理鹽水清洗后，敷以0.05%聚維酮碘消毒紗布，2～3次/d。眼部每1～2 h用生理鹽水沖洗，然后使用抗生素眼藥水及眼藥膏滴眼，以防眼瞼球結膜粘連。
2.4 預后
本組患者病程14～47 d，平均住院28.6 d。1例死亡，為大皰表皮松解型藥疹，該患者肝腎功能受損，白細胞降低，因呼吸衰竭和休克而死亡。其余14例均治愈或好轉出院，其中1例治療中出現激素反跳現象，皮損增多，激素加量后病情控制。出院前復查血常規基本正常，肝功未完全恢復7例，腎功未完全恢復3例。
3 討論
別嘌呤醇系次黃嘌呤氧化酶抑制劑，能抑制次黃嘌呤氧化酶作用[3]，使尿酸合成減少，從而降低血中尿酸濃度，是治療痛風及高尿酸血癥的主要藥物。本組15例別嘌醇藥疹患者，具有有別于其他藥疹的特點：① 患者以中老年男性為多，40歲以上12例，占80.0%，平均54.4歲，這可能與痛風多發于中老年男性有關。② 該組患者潛伏期為5～25 d，平均12.7 d，比一般藥疹7～10 d的潛伏期長，這可能與別嘌醇以及代謝產物氧嘌呤醇的半衰期長有關，別嘌醇半衰期為1～3 h；別嘌醇在肝臟內代謝為有活性的氧嘌呤醇，氧嘌呤醇的半衰期為14～28 h，兩者均由腎臟排出。加之痛風患者多為中老年者，并伴有不同程度的腎臟損害，因此該藥在體內代謝時間延長，易造成蓄積，從而使潛伏期較一般藥疹長，這也可能是病程較長的原因。③ 皮疹類型多，本組中有5種不同皮疹類型，以多形紅斑型和重癥多形紅斑型為主（占73.3%）。④ 全身癥狀重，發熱多為高熱，多伴有咳嗽、咳痰、乏力等不適。⑤ 內臟損害重，肝臟損害12例，占80.0%。因別嘌醇患者多為中老年人，伴有不同程度腎臟損害，該藥疹又加重了腎臟受累程度，表現尿素及肌酐升高。肝腎同時損害6例占40.0%。部分患者出現紅細胞（5例）、血小板（3例）、血紅蛋白降低（4例），1例出現白細胞降低，可能與別嘌醇可致全血細胞減少有關[4]。9例患者伴有嗜酸性粒細胞升高，可能與顧有守[5]認為藥物超敏綜合征（DHS）有關，又稱藥疹伴嗜酸粒細胞增多和系統癥狀。目前認為DHS是由T淋巴細胞介導的一種遲發型超敏反應，是一種特別嚴重的藥物反應類型。可引起DHS的藥物有7種：別嘌醇、抗驚厥藥、磺胺藥、氨苯砜、米諾環素、金制劑和環孢素等。
別嘌醇藥疹病情重，病死率高，治療上仍以大劑量糖皮質激素為主，宜早期、足量給藥、維持較長時間，緩慢減量。由于該藥疹患者大都伴有腎臟損害及藥物性肝損害，故在治療時應給予保肝、護腎等治療。部分病情危重、全身情況差且對糖皮質激素治療不敏感的患者，丙種球蛋白靜脈滴注聯合甲潑尼龍治療為較好的選擇[6]。